隨機對照試驗的新進展第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二隨機對照試驗（RCT）結局資料分析ITT、pp等研究對象總體人群納入標準知情同意實驗組對照組隨訪隨訪隨機化設盲平行對照的試驗是RCT中最常見的一種。第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二RCT變異類型實用性試驗1Zelen設計2階梯設計3適應性隨機化4第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié).實用性試驗(Pragmatic/PracticalTrials,PCT)第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二思考思考：浙一醫(yī)院已開展某RCT試驗（隨機、對照、盲法）證明了A藥（對照：安慰劑）在杭州市18-60歲男性人群中有效，那么我們能不能開始廣泛應用A藥呢？第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二一.定義解釋性試驗（Explanatorytrials）目的是確證干預措施的生物學效應，但很少研究衛(wèi)生服務等干預措施的效果。它指的是在理想條件下，某種精確定義的干預措施在經(jīng)過嚴格篩選的人群中實施的效果。實用性試驗（Pragmatic/Praticaltrials,PCT）目的：指導現(xiàn)實中的臨床和衛(wèi)生服務決策。特點：納入多樣化的研究對象；在多個醫(yī)院同時開展；比較臨床上可行的兩種或多種處理措施；評價多種健康相關結局。第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二二.實施方法確定研究的問題和目的環(huán)境的選擇納入研究對象隨機化樣本量干預與對照盲法的使用結局指標的選擇隨訪分析與報告第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二確定研究的問題和目的通常指干預措施在常規(guī)環(huán)境下實施的效果，它不是某項干預措施的特異性貢獻，而是該措施的實施所能引起的總效果。例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關系

病人的主觀期望……解釋性試驗研究（特異性貢獻）控制例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關系

病人的主觀期望……研究（總效果）實用性試驗第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)境的選擇選擇多個可能實行該措施的不同機構同時開展，有助于提高外推性。盡可能選擇可能實施該措施的醫(yī)療機構及醫(yī)護人員的總體。不能只選擇那些規(guī)模較大、條件較好、對研究者比較友善等有利于試驗進行的醫(yī)院。第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二納入研究對象為了使結果有較好的外推性，研究對象應具有異質(zhì)性，對象納入標準應比較寬松。應該按照臨床表現(xiàn)而不是確診實驗來納入病人。第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二隨機化為了防止沾染，多為以群組為單位進行隨機化。第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二樣本量需要更大的樣本量，因為：研究對象異質(zhì)性大；為了減少沾染，常以群組為單位隨機化，群內(nèi)相關性的存在要求樣本量應增大；隨訪時間相對較長，且一般不對依從性進行密切監(jiān)督，可能導致脫落較多，需增大樣本量彌補脫落。第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二干預與對照對照組一般接受標準/常規(guī)處理，而不是安慰劑。因此，PCT常用來比較針對同一問題的兩種措施。干預組接受的應是常規(guī)環(huán)境中可行的措施。干預實施者也應為常規(guī)環(huán)境中可能使用該措施的人。干預措施可以不完全一樣，可根據(jù)實際情況進行調(diào)整。措施較復雜時，可指定詳細操作手冊。第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二盲法的使用對醫(yī)生和病人實施盲法，不利于模擬真實情況；且有時，實施盲法不可能。應盡量對評估結果的人設盲。第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二結局指標的評價結局指標應為能夠反映病人真正關心的結局，包括整體健康的改變、與實際生活密切相關的指標，如能否恢復正常工作、生活質(zhì)量、死亡率、發(fā)病率等。非中間變量（如血壓、心電圖等）或特定的癥狀/體征（如關節(jié)活動度）。依從性經(jīng)常作為結局指標。經(jīng)濟學評價也作為結局指標。第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二隨訪PCT的隨訪時間一般較長，因為：這樣可以更好地反應疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸；PCT適用的慢性病防治和替代醫(yī)學等領域，干預措施的效果往往要經(jīng)過較長的時間才能顯現(xiàn)。第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二分析與報告PCT一般不對病人設盲，因此不依從、退出、失訪等情況可能相對嚴重。為保持隨機分組獲得的組間可比性，必須進行ITT分析。報告采用臨床試驗報告統(tǒng)一標準（CONSORT）。第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二三.優(yōu)點與局限性優(yōu)點能夠評價干預措施在常規(guī)環(huán)境下的實施效果，為衛(wèi)生服務決策者提供直接依據(jù)；很適合評價復雜干預；可對干預措施進行經(jīng)濟學評價；參與者受到的約束少，增加外部效度。第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二優(yōu)點與局限性局限性由于PCT一般不對研究對象和干預實施者設盲，其內(nèi)部效度會受到一定影響。PCT外部效度會受到環(huán)境因素的限制，包括研究中心的資源、條件和工作方式以及這些中心所處的宏觀環(huán)境。解釋性試驗診治和監(jiān)測較細致，平均每個研究對象的花費高。但PCT常多中心開展、樣本量大、隨訪時間長，反而需要更多的資源。第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二四.小結實用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項目實用性試驗解釋性試驗問題哪一種治療方法最好？評價效果治療有效么？為什么？評價效力目的提供最佳治療解釋治療的科學機制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療，允許以上適當調(diào)整治療方案標準治療，嚴格執(zhí)行方案納入/排除標準實際人群，范圍寬，排除少理想人群，范圍窄，限制多受試人群性質(zhì)異質(zhì)性同質(zhì)性干預常規(guī)治療，復雜干預標準治療，簡單干預隨機化分組多為群組隨機化個人隨機化樣本適量增大樣本量以獲得高把握度標準統(tǒng)計學估算，較小樣本量盲法難以雙盲，結局評估者盲法雙盲對照不用安慰劑，與公認的陽性治療比較安慰劑對照評價臨床實際總效應比較理想條件特異性療效結局指標多重指標，重點療效指標，反映患者真正關心的結局中間指標或替代指標，生物醫(yī)學指標分析意向性分析意向性分析、遵循研究方案分析、接受干預措施分析效度強調(diào)外部真實性，獲取內(nèi)部真實性與外部真實性最大平衡強調(diào)內(nèi)部真實性，外部真實性較低對臨床的影響高相關影響低相關影響目前應用情況較少使用較多使用潛在缺陷為了獲得外部真實性，可能得出無效和不可靠的結論為了獲得方法學的純化，可能得出無臨床意義的結果第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二小結納入標準

寬松知情同意總體人群研究對象異質(zhì)性群組隨機化不設盲實驗組復雜干預隨訪時間長對照組標準/常規(guī)處理隨訪時間長結局：真正關心的結局；依從性；經(jīng)濟學評價；資料分析

ITT第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二五.案例DolorRJ,MagidDJ,HellkampAS,etal.Comparisonofcefuroximewithorwithoutintranasalfluticasoneforthetreatmentofrhinosinusitis.TheCAFFSTrail:arandonmizedcontrolledtrail.JAMA,2001,286:3097-3105.GlasgowRE,WhitlockRP,EakinEG,etal.Abriefsmokingcessationinterventionforwomeninlow-incomeplannedparenthoodclinics.AMJPublicHealth,2000,90:786-789.SimonGE,VonkorffM,HeiligensteinJH,etal.Initialantidepressantchoiceinprimarycare.Effectivenessandcostoffluoxetinevstricyclicantidepressants.JAMA,1996,275:1897-1902.第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié).Zelen設計(RandomizedConsentDesign/PrerandomizationDesign)第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二一.傳統(tǒng)RCT中知情同意帶來的問題影響醫(yī)生和潛在研究對象的參與積極性；影響征募受試者的行為；影響受試者的特征、心理、行為：霍桑效應、失望偏倚。第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二二.Zelen設計原理為解決臨床試驗中由知情同意和隨機化帶來的問題。

單組同意設計Zelen設計完全雙組同意設計

雙組同意設計

不完全雙組同意設計第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二單組同意設計合格的受試者隨機分組對照組實驗組征求知情同意不同意同意實驗性處理標準/常規(guī)處理標準/常規(guī)處理分析比較不知情倫理問題第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二完全雙組同意設計對照組實驗組分析比較征求知情同意不同意同意實驗性處理標準/常規(guī)處理隨機分組合格的受試者征求知情同意（兩方案）不同意同意實驗性處理標準/常規(guī)處理第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二不完全雙組同意設計對照組實驗組分析比較征求知情同意不同意同意實驗性處理標準/常規(guī)處理隨機分組合格的受試者征求知情同意（一方案）不同意同意實驗性處理標準/常規(guī)處理第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二三.Zelen設計的應用評價人群干預措施的實際效果——以癌癥篩查項目為例

受試者對某一組的處理措施有明顯的偏好；受試者的病情危重，且尚無成熟的療法；避免霍桑效應。傳統(tǒng)RCT，干預組依從性好，93.6%進行了篩檢；zelen設計，干預組僅63.7%進行了篩檢。第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二四.優(yōu)勢與局限性優(yōu)勢所有合格的受試者都能被納入研究，且納入過程不會受到醫(yī)生的傾向、受試者特征等因素的影響，樣本更具代表性；由于隨機分組在知情同意之前，醫(yī)生無需再解釋隨機化的機制，且更接近常態(tài)；有利于實驗組的受試者權衡利弊，做出自己的選擇；對于對照組受試者，也不失公平。第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二局限性換組率與稀釋效應稀釋效應樣本增量因子=稀釋效應及樣本增量因子的大小與兩組拒絕率（換組率）之和成正比。拒絕率之和越大，稀釋效應越嚴重，樣本增量因子越大。組別措施措施實際有效率實際差值換組率措施有效率分析（ITT分析）所得差值稀釋效應對照組A50%20%20%（1-20%）×50%+20%×70%=54%12%（20%-12%）/20%=40%實驗組B70%20%（1-20%）×70%+20%×50%=66%Zelen設計所需樣本量傳統(tǒng)RCT設計所需樣本量第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二換組率與稀釋效應換組率為2%-40%時為了達到與傳統(tǒng)設計相同的功效Zelen設計所需的樣本量及相應的樣本增量因子、稀釋效應

換組的人占總樣本量的百分比2%5%10%15%20%25%30%40%傳統(tǒng)設計所需的樣本量2502713093915106941000156362505005436177811020138920003215125001000108512351563204127784000625025000樣本增量因子1.091.231.562.042.754.006.2525稀釋效應4%10%20%30%40%50%60%80%第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二局限性倫理學爭議單組同意設計雙組同意設計面臨的倫理壓力相對較小。不贊同：對照組甚至不知道自己已經(jīng)成為研究對象，這與知情同意原則相違背。贊同：1、實驗組事先知道自己在處理組，可以更好的權衡；2、對照組不會因為納入研究而受到任何不良影響，反而隨訪觀察等醫(yī)療服務更好；3.即使不開展臨床試驗，很多監(jiān)測數(shù)據(jù)也被應用于研究。第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二五.小結Zelen設計是為解決臨床試驗中由知情同意和隨機化帶來的問題而提出的，先隨機化后知情同意。Zelen設計分為單組同意設計和雙組同意設計（完全雙組同意設計和不完全雙組同意設計）。在人群篩檢項目、受試者對處理措施有明顯偏好等情況下，Zelen設計應用優(yōu)勢明顯。Zelen設計局限性表現(xiàn)為稀釋效應、樣本增量因子和倫理學爭議。第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二六.案例KoningHJDE，AuvinenA,SanchezAB,etal.Large-scalerandomizedprostratecancerscreeningtrials:programperformancesintheEuropeanrandomizedscreeningforprostatecancertrialandtheprostate,lung,colorectalandovarycancertrail.IntJCancer,2002,97:237-244.SchellingsR,KesselsAGH,RietGT,etal.TheZelendesignmaybethebestchoiceforaHeroin-provisionexperiment.JClinEpidemiol,1999,52:503-507;UKcollaborativeECMOTrialGroup.UKcollaborativerandomizedtrialofneonatalextracorporealmembraneoxygenation.Lancet,1996,348:75-82.TorgersonDJ,ThomasRF,CampbellMK,etal.Randomizedtrailofosteoporosisscreening:HRTuptakeandqualityofliferesults.ArchInternMed,1997,157:2121-2125.

第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二第三節(jié).階梯設計(Stepped-wedgeDesign)第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二一.思考當所要研究的干預措施屬于一般為認為是利大于弊的措施時，只在部分研究對象中實施干預（平行設計），或是從正在接受干預的研究對象中撤出干預（交叉設計），容易引發(fā)倫理學問題，這時應怎么辦？當需要接受干預的研究對象較多而人力、物力或財力等資源有限時，可能無法在這么多研究對象中同時給予干預措施，這時應怎么辦？第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二二.實施原因想在一定人群中全面實施“利大于弊”的干預；想通過RCT評價其效果；因為資源限制，無法同時給予干預。階梯設計：多用于整群隨機試驗，評價“利大于弊”的干預措施，如免疫接種、篩檢、健康教育、醫(yī)護人員培訓等。第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二三.原理以一個分為5次進行干預的階梯設計為例研究對象分組12345時間段一二三四五查閱隨機排列表或抽簽等方式，獲得數(shù)字1-5的一個隨機排列順序（干預順序），如5-4-3-2-1。隨訪結局資料分析第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二原理RCT對照？兩種對照第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二原理動態(tài)隊列時間趨勢人員進出第41頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二四.特點通常不設專門的對照組，隨著試驗的進行，各個組（每組可有一個或多個群）都將接受干預，最終達到全面覆蓋。各個組干預不在同一時間，而是按照隨機的順序相繼接受干預。第42頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二五.優(yōu)點與局限性優(yōu)點沒有設立專門的對照組；允許分多步干預；保持傳統(tǒng)RCT“隨機（同期）對照”的優(yōu)勢；適合資源有限時使用；發(fā)現(xiàn)及控制時間趨勢對效果評價的影響。第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二局限性統(tǒng)計學問題階梯設計效應：樣本大小相同時，階梯設計的統(tǒng)計學效能只能達到傳統(tǒng)設計的70%左右。如要使兩者接近，階梯設計需納入更多的樣本。干預的步數(shù)：在群組一定情況下，干預的步數(shù)越少，即每步同時干預的群數(shù)越多，統(tǒng)計效能越低。其主要由測量次數(shù)變少所致，而不是隨機化的步數(shù)。第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二局限性治療效應延遲某一時間段實施的干預，其效果要在一個或多個時間段以后才能完全顯現(xiàn)出來；治療效應延遲的越多，統(tǒng)計效能的損失越大；在干預階段結束后延長隨訪時間可以恢復部分效能，但不能完全恢復。第45頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二局限性組織實施方面試驗周期：比平行設計的RCT長得多；關于盲法：從“無干預”到“干預”是個很明顯的過程，所以幾乎不可能對研究對象和干預實施者設盲，應對評估者設盲。關于沾染：應注意防止“等待干預”的組與正在接受干預的組之間發(fā)生沾染。第46頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二六.小結階梯設計多為整群隨機試驗，評價“利大于弊”的干預措施；在想全面實施“有益”措施，資源的限制，且想通過RCT評價等情況下可考慮使用。階梯設計特點在于不設置專門的對照組，及干預不在同一時間。階梯設計能控制時間趨勢對效果評價的影響。階梯設計的局限性表現(xiàn)為統(tǒng)計學問題（如階梯設計效應、干預步數(shù)的多少、治療效應延遲等）和組織實施問題（如試驗周期、盲法使用等）。第47頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二七.案例GambiaHepatitisStudyGroup.TheGambiaHepatitisInterventionStudy.CancerResearch,1987,47;5782-5787.GrantAD,CharalambousS,FieldingKL,etal.EffectofroutineIsoniazidpreventiativetherapyonTubervulosisincidenceamongHIV-infectedmeninSouthAfrica.JAMA,2005,22;2719-2725;第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié).適應性設計(AdaptiveDesign)第49頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二一.定義適應性設計：指在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗內(nèi)部和（或）外部積累的信息，動態(tài)地修改試驗設計的某些方面，而不破外試驗的有效性、科學性和完整性的一種設計。目的：盡可能將受試者分配到療效較好組；盡早停止試驗，減少受試者總數(shù)。第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二二.原則隨機化原則：使新加入的病例更多的隨機分配到療效較好的劑量組。提前中止原則：試驗過程中，當能夠明確判斷被試藥物有效或無效時便停止試驗。舍棄失敗組原則：通過在試驗進程中舍棄低效劑量組的方法來提高試驗設計的效率。調(diào)整樣本量原則：根據(jù)中期分析的結果來確定下一階段各劑量組的樣本量。第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二三.基本過程按試驗方案進行試驗收集數(shù)據(jù)將所得所有數(shù)據(jù)與已設定好的數(shù)學模型擬合結果符合終止原則結果不符合終止原則終止實驗第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二四.分類

適應性劑量探索研究無縫Ⅱ/Ⅲ期設計樣本量的重新估計適應性隨機化其他方面第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二適應性劑量探索研究Ⅰ期臨床實驗主要研究新藥的臨床藥理、代謝和毒性，最重要的是找到最大耐受劑量（MTD）。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象，一般受試例數(shù)為20-30例。第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二適應性劑量探索研究傳統(tǒng)的標準3+3設計…………假定隨著劑量的增高毒性發(fā)生率遞增劑量1劑量2劑量3劑量k3例病人接受該劑量治療0個出現(xiàn)毒性反應，劑量增至劑量42個出現(xiàn)毒性反應，劑量減至劑量21個出現(xiàn)毒性反應，繼續(xù)追加3個病人6例中有1個出現(xiàn)毒性反應，劑量增至劑量46例中有2個或更多出現(xiàn)毒性反應，劑量減至劑量2重復試驗重復試驗適應性設計（貝葉斯適應模型）第55頁，共62頁，2023年，2月20日，星期二無縫Ⅱ/Ⅲ期設計臨床試驗Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。提前期：大約半年~一年，數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計/臨床報告，并提交下一期方案。階段一臨床試驗Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。階段二傳統(tǒng)設計無縫Ⅱ/Ⅲ期設計樣本量較小；