醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)

第十五章細(xì)胞分化生物教研室

1內(nèi)容第一節(jié)細(xì)胞分化的基本概念第二節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)第三節(jié)細(xì)胞分化的影響因素第四節(jié)細(xì)胞分化的醫(yī)學(xué)意義2第一節(jié)細(xì)胞分化的基本概念一、個(gè)體發(fā)育過(guò)程與細(xì)胞分化潛能二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化三、細(xì)胞分化的可塑性四、細(xì)胞分化的時(shí)-空性五、細(xì)胞分化與細(xì)胞的分裂狀態(tài)和速度相適應(yīng)3細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化(celldifferentiation)：個(gè)體發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過(guò)程。4一、細(xì)胞分化貫穿于多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育的全過(guò)程多細(xì)胞生物的個(gè)體發(fā)育：胚胎發(fā)育和胚后發(fā)育細(xì)胞分化的明顯改變開(kāi)始于原腸胚形成之后。5動(dòng)物胚胎的三胚層細(xì)胞分化

脊椎動(dòng)物細(xì)胞分化示意圖6細(xì)胞分化的潛能隨個(gè)體發(fā)育進(jìn)程逐漸“縮窄”

全能性細(xì)胞：在一定條件下，能夠分化發(fā)育成為完整個(gè)體的細(xì)胞，如哺乳動(dòng)物的八細(xì)胞期桑葚胚之前的細(xì)胞。

多能性細(xì)胞：在胚胎發(fā)育的三胚層形成后，細(xì)胞的分化潛能受到限制，僅能向本胚層組織和器官方向分化發(fā)育的細(xì)胞。經(jīng)過(guò)器官發(fā)生，各種組織細(xì)胞的命運(yùn)最終確定，呈單能化。細(xì)胞分化的一般規(guī)律：全能多能單能7胚胎干細(xì)胞-全能性細(xì)胞胚胎干細(xì)胞克隆形態(tài)胚胎干細(xì)胞的來(lái)源及應(yīng)用囊胚形態(tài)8成體干細(xì)胞-多能性細(xì)胞9全能性細(xì)胞核（totipotentnucleus），證據(jù)---核移植實(shí)驗(yàn)。

終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性爪蟾核移植實(shí)驗(yàn)10終末分化細(xì)胞的細(xì)胞核具有全能性哺乳動(dòng)物核移植實(shí)驗(yàn)——“多莉”（Dolly）羊的誕生11細(xì)胞決定先于細(xì)胞分化并制約著分化的方向細(xì)胞決定(celldetermination)：在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞在發(fā)生可識(shí)別的分化特征之前就已經(jīng)確定了未來(lái)的發(fā)育命運(yùn)，只能向特定方向分化的狀態(tài)。原腸期的三胚層形成時(shí)，形成各器官的預(yù)定區(qū)已經(jīng)確定，只能按一定的規(guī)律發(fā)育分化成特定的組織、器官和系統(tǒng)。胚胎移植實(shí)驗(yàn)二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化12細(xì)胞決定具有遺傳穩(wěn)定性

細(xì)胞決定表現(xiàn)出遺傳穩(wěn)定性，典型的例子是果蠅成蟲(chóng)盤(pán)細(xì)胞的連續(xù)多次移植實(shí)驗(yàn)。特例：轉(zhuǎn)決定（transdetermination）13三、細(xì)胞分化的可塑性1.細(xì)胞分化具有高度的穩(wěn)定性在正常生理?xiàng)l件下，已經(jīng)分化為某種特異的、穩(wěn)定類(lèi)型的細(xì)胞一般不可能逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)或者成為其他類(lèi)型的分化細(xì)胞。已分化的終末細(xì)胞在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能上保持穩(wěn)定是個(gè)體生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。

2.細(xì)胞分化的可塑性已分化的細(xì)胞在特殊條件下重新進(jìn)入未分化狀態(tài)或轉(zhuǎn)分化為另一種類(lèi)型細(xì)胞的現(xiàn)象（研究熱點(diǎn)）。14誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)---去分化（重編程）去分化(dedifferentiation)：一般情況下，細(xì)胞分化過(guò)程是不可逆的。然而在某些條件下，分化了的細(xì)胞也不穩(wěn)定，其基因活動(dòng)模式也可發(fā)生可逆性的變化，又回到未分化狀態(tài)，這一變化過(guò)程稱(chēng)為去分化。15

轉(zhuǎn)分化（transdifferentiation）:

在高度分化的動(dòng)物細(xì)胞中還可見(jiàn)到另一種現(xiàn)象，即從一種分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)，這種情況稱(chēng)為轉(zhuǎn)分化。

必須指出的是，無(wú)論是動(dòng)物還是植物，細(xì)胞分化的穩(wěn)定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即發(fā)生細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化或去分化是有條件的。16四、細(xì)胞分化的時(shí)-空性在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，多細(xì)胞生物細(xì)胞既有時(shí)間上的分化，也有空間上的分化。一個(gè)細(xì)胞在不同的發(fā)育階段可以有不同的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能，即時(shí)間上的分化；同一種細(xì)胞的后代，由于每種細(xì)胞所處的空間位置不同，其環(huán)境也不一樣，可以有不同的形態(tài)和功能，即空間上的分化。17五、細(xì)胞分裂與細(xì)胞分化細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化是多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中的兩個(gè)重要事件，兩者之間有密切的聯(lián)系。通常細(xì)胞在增殖（細(xì)胞分裂）的基礎(chǔ)上進(jìn)行分化細(xì)胞分化發(fā)生于細(xì)胞分裂的G1期，當(dāng)G1期很短或幾乎沒(méi)有G1期時(shí)，細(xì)胞分化減慢。細(xì)胞分裂旺盛時(shí)分化變緩，分化較高時(shí)分裂速度減慢——個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的一般規(guī)律。18小結(jié)：細(xì)胞分化的基本概念一、個(gè)體發(fā)育過(guò)程與細(xì)胞分化潛能二、細(xì)胞決定與細(xì)胞分化三、細(xì)胞分化的可塑性四、細(xì)胞分化的時(shí)-空性五、細(xì)胞分化與細(xì)胞的分裂狀態(tài)和速度相適應(yīng)19第二節(jié)細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因組中不同基因的選擇性表達(dá)二、細(xì)胞分化的基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平三、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用20一、細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因組中不同基因的選擇性表達(dá)1.基因的選擇性表達(dá)是細(xì)胞分化的普遍規(guī)律細(xì)胞分化過(guò)程中一般并不伴有基因組的改變。多細(xì)胞生物個(gè)體發(fā)育與細(xì)胞分化過(guò)程中，其基因組DNA并不全部表達(dá)，而呈現(xiàn)選擇性表達(dá)，它們按照一定的時(shí)-空順序，在不同細(xì)胞和同一細(xì)胞的不同發(fā)育階段發(fā)生差異表達(dá)（differentialexpression）。細(xì)胞分化的本質(zhì)：基因的選擇性表達(dá)（一些基因處于活化狀態(tài)，同時(shí)另一些基因被抑制而不活化）。21

奢侈基因（luxurygene）：編碼組織細(xì)胞特異性蛋白。奢侈蛋白：由奢侈基因編碼，僅存在于特定的分化細(xì)胞中，賦予分化細(xì)胞不同特征的特異性蛋白。如紅細(xì)胞中的血紅蛋白、皮膚表皮細(xì)胞中的角蛋白、肌細(xì)胞中的肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白。

管家基因(housekeepinggene)：編碼管家蛋白(housekeepingprotein)，存在于所有分化類(lèi)型細(xì)胞中，維持細(xì)胞生存所必需的基本蛋白，如細(xì)胞骨架蛋白、膜蛋白、染色質(zhì)的組蛋白、核糖體蛋白。222.基因組改變是細(xì)胞分化的特例基因組擴(kuò)增：見(jiàn)于果蠅的腺細(xì)胞和卵巢濾泡細(xì)胞，染色體多次復(fù)制，形成多倍體（polyploid）和多線體（polyteny）?；蚪M丟失：在馬蛔蟲(chóng)發(fā)育過(guò)程中，只有生殖細(xì)胞得到了完整染色體，而體細(xì)胞中的染色體只是部分染色體片段。哺乳動(dòng)物（除駱駝外）的紅細(xì)胞以及皮膚、羽毛和毛發(fā)的角化細(xì)胞則丟失了完整的核?；蛑嘏牛涸贐淋巴細(xì)胞分化過(guò)程中，DNA通過(guò)體細(xì)胞重組（somaticrecombination）,使DNA序列中不同部位的部分基因片段連接在一起，組成產(chǎn)生抗體mRNA的DNA序列。23二、細(xì)胞分化的基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在

轉(zhuǎn)錄水平1.基因表達(dá)的時(shí)序性和空間特異性時(shí)序性：基因表達(dá)嚴(yán)格按照一定的時(shí)間順序發(fā)生。

空間特異性/組織特異性：基因產(chǎn)物在個(gè)體的不同組織或器官中表達(dá)/不同組織細(xì)胞中不僅表達(dá)的基因數(shù)量不同，而且基因表達(dá)的強(qiáng)度和種類(lèi)也各不相同。24

活性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄：以血紅蛋白表達(dá)為例。個(gè)體發(fā)育過(guò)程中血紅蛋白的表達(dá)特點(diǎn)：脊椎動(dòng)物的血紅蛋白由2條α-珠蛋白鏈和2條β-珠蛋白鏈組成，其在個(gè)體發(fā)育不同時(shí)期表達(dá)不一樣。人珠蛋白基因結(jié)構(gòu)25血紅蛋白選擇性表達(dá)機(jī)制：在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中依次有不同的β-珠蛋白基因的打開(kāi)和關(guān)閉，這與β-珠蛋白基因簇上游的基因座控制區(qū)（locuscontrolregion,LCR）有關(guān)。LCR距離ε基因的5’末端約10,000堿基對(duì)以上，可使任何與它相連的β-家族基因高水平表達(dá)。LCR控制的β-珠蛋白基因活化的可能機(jī)制262.細(xì)胞分化過(guò)程中的基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞譜系（cell

lineage）：在個(gè)體發(fā)育中通過(guò)細(xì)胞分裂產(chǎn)生大量多代各種成體細(xì)胞，祖細(xì)胞與分化細(xì)胞的先后連續(xù)的宗系關(guān)系。一個(gè)關(guān)鍵基因調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)能夠啟動(dòng)特定譜系細(xì)胞的分化。細(xì)胞分化主導(dǎo)基因：細(xì)胞分化中基因活化的一種方式是，作為轉(zhuǎn)錄因子的基因產(chǎn)物本身起正反饋調(diào)節(jié)蛋白作用。由此維持一系列細(xì)胞分化基因的活動(dòng)只需要激活基因表達(dá)的起始事件，即特異地參與某一特定發(fā)育途徑的起始基因。該基因一旦打開(kāi)，它就維持在活化狀態(tài)，表現(xiàn)為能充分的誘導(dǎo)細(xì)胞沿著某一分化途徑進(jìn)行，從而導(dǎo)致特定譜系細(xì)胞的發(fā)育。具有這種正反饋?zhàn)饔玫钠鹗蓟蛲ǔ７Q(chēng)為細(xì)胞分化主導(dǎo)基因（mastercontrolgene）。27例如，在哺乳動(dòng)物的成肌細(xì)胞向肌細(xì)胞分化過(guò)程中，myoD基因起重要作用。

脊椎動(dòng)物骨骼肌細(xì)胞分化機(jī)制28同源異形框基因規(guī)劃?rùn)C(jī)體前－后體軸結(jié)構(gòu)的分化與發(fā)育藍(lán)圖同源異形框基因：廣泛存在于從酵母到人類(lèi)的各種真核生物中的基因，其特點(diǎn)是基因中存在共同的180bp的DNA片段，編碼高度同源的60個(gè)氨基酸。這個(gè)共同的180bpDNA片段被稱(chēng)為同源異形框（homeobox），含有同源異形框的基因謂之同源異形框基因（homeoboxgene），如果蠅的HOM基因，動(dòng)物和人類(lèi)的Hox基因。同源異形域蛋白：由同源異形框基因編碼的蛋白稱(chēng)為同源異形域蛋白（homeodomainprotein）。29

高度保守的60個(gè)氨基酸片段，為一種螺旋-環(huán)-螺旋（HLH）結(jié)構(gòu)，其中的9個(gè)氨基酸（第42～50位）與DNA的大溝相結(jié)合，能識(shí)別其所控制的基因啟動(dòng)子中的特異序列，引起特定基因表達(dá)的激活或阻抑。不同生物同源異形框編碼的氨基酸序列比較30HOM或Hox基因在染色體上的排列順序與其在體內(nèi)的不同時(shí)空表達(dá)模式相對(duì)應(yīng)：這些基因激活的時(shí)間順序表現(xiàn)為越靠近前部的基因表達(dá)越早，而靠近后部的基因表達(dá)較遲。這些基因表達(dá)的空間順序表現(xiàn)為頭區(qū)的最前葉只表達(dá)該基因簇的第一個(gè)基因，而身體最后部則表達(dá)基因簇的最后一個(gè)基因。31果蠅和小鼠同源異形框基因及其表達(dá)模式323.染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾制約基因的轉(zhuǎn)錄染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾包括：DNA的甲基化；組蛋白的乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。DNA和組蛋白的修飾都會(huì)引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄活性的變化。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控上的作用是可遺傳的（表觀遺傳）。染色質(zhì)成分的修飾性標(biāo)記在細(xì)胞分裂中，能被繼承并共同作用決定細(xì)胞表型，被稱(chēng)為：表觀遺傳

epigenetics——DNA序列變化以外的可遺傳的基因表達(dá)改變。33

在甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可轉(zhuǎn)變成5-甲基胞嘧啶，這稱(chēng)為DNA甲基化。

分布：常見(jiàn)于富含CG二核苷酸的CpG島，主要集中于異染色質(zhì)區(qū)，其余則散在于基因組中。含量：哺乳動(dòng)物基因組中約70%～80%的CpG位點(diǎn)是甲基化的。作用：甲基化程度越高，DNA轉(zhuǎn)錄活性越低。DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控細(xì)胞分化的基因表達(dá)DNA甲基化：34人類(lèi)胚胎紅細(xì)胞中珠蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化35DNA甲基化導(dǎo)致基因失活/沉默的可能機(jī)制甲基化直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子中特定的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合；特異的轉(zhuǎn)錄抑制因子直接與甲基化DNA結(jié)合；染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變。36DNA甲基化與基因組印記（genomic

imprinting)二倍體生物在某些情況下，某一個(gè)基因的表達(dá)與其來(lái)源有關(guān)，即只允許表達(dá)來(lái)自父源或母源染色體的其中之一，這種現(xiàn)象叫基因組印記，與之相關(guān)的基因叫印記基因（imprintedgene）。印記基因在哺乳類(lèi)發(fā)育中普遍存在，僅在特定發(fā)育階段和特定組織中，表達(dá)等位基因中的一個(gè)（僅從父源或母源染色體上表達(dá)）。印記基因選擇表達(dá)抑或關(guān)閉，可能機(jī)制是印記基因的甲基化。人類(lèi)的巴氏小體，也是一整條X染色體DNA甲基化的結(jié)果，去甲基化，可使異染色質(zhì)化的X染色體基因重新激活。37組蛋白中被修飾氨基酸的種類(lèi)、位置和修飾類(lèi)型被稱(chēng)為組蛋白密碼（histonecode），它決定了染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活躍或沉默的狀態(tài)。組蛋白乙酰化：在組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶作用下，于組蛋白N-端尾部的賴(lài)氨酸加上乙?；Ｒ阴；淖饔茫涸诖蠖鄶?shù)情況下，組蛋白乙?；欣诨蜣D(zhuǎn)錄。低乙?；慕M蛋白通常位于非轉(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。組蛋白的乙?；腿ヒ阴；绊戅D(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合38

組蛋白的化學(xué)修飾將引起局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，并進(jìn)而決定了轉(zhuǎn)錄因子是否能夠與基因表達(dá)調(diào)控區(qū)結(jié)合；基因活化蛋白一方面通過(guò)組蛋白修飾導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，另一方面還可募集依賴(lài)于ATP的染色質(zhì)重塑復(fù)合體，使啟動(dòng)子部位的核小體舒展開(kāi)。

基因活化蛋白引導(dǎo)的染色質(zhì)局部結(jié)構(gòu)改變39影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化的因素：組蛋白修飾、DNA甲基化、組蛋白組分的改變、染色質(zhì)重建子、非編碼RNA等。這些因素和染色質(zhì)標(biāo)記在細(xì)胞分裂過(guò)程中能夠被繼承并共同決定細(xì)胞的表型，即表觀遺傳。表觀遺傳(從機(jī)制方面)定義：在同一基因組上建立的能將不同基因轉(zhuǎn)錄和基因沉默模式傳遞下去的染色質(zhì)模板變化的總和。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性40脊椎動(dòng)物從單細(xì)胞受精卵發(fā)育到多細(xì)胞個(gè)體，基因組逐漸演變?yōu)?00多種不同類(lèi)型細(xì)胞的多種表觀基因組，為細(xì)胞分化發(fā)育提供不同模板。受精后，雄原核包裝上組蛋白，迅速去甲基化，雌原核此時(shí)不變；早期胚胎前著床發(fā)育期至囊胚期，發(fā)生后續(xù)去甲基化。囊胚期，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)開(kāi)始出現(xiàn)DNA甲基化，滋養(yǎng)層發(fā)育成的胎盤(pán)甲基化水平相對(duì)較低。染色質(zhì)成分的共價(jià)修飾具有時(shí)空性41三、非編碼RNA在細(xì)胞分化中的作用

小RNA是長(zhǎng)度約在20～30個(gè)核苷酸的非編碼RNA。微小RNA(microRNA,miRNA):前體為70～90nt，由具有核糖核酸酶性質(zhì)的Drosha和Dicer酶加工而成。小干擾RNA(smallinterferingRNA,siRNA）：來(lái)源于外源性的長(zhǎng)雙鏈RNA，是Dicer酶解產(chǎn)物。小RNA是在研究秀麗隱桿線蟲(chóng)（C.elegan）細(xì)胞命運(yùn)的控制過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的；廣泛地存在于哺乳動(dòng)物，具有高度的保守性，通過(guò)與靶基因mRNA互補(bǔ)結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它們參與了細(xì)胞分化與發(fā)育的基因表達(dá)調(diào)控。42piRNA與精子發(fā)育密切相關(guān)在小鼠精子發(fā)育過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的26～31nt的piRNA(Piwi-interactingRNA），與PIWI蛋白家族成員相結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)精子成熟發(fā)育的作用。長(zhǎng)鏈非編碼RNA與細(xì)胞的分化和發(fā)育密切相關(guān)來(lái)源復(fù)雜，由基因組的4%－9%的序列轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生。作用方式多種多樣。調(diào)控基因組印記，X染色體失活，Hox基因座的選擇性表達(dá)等。43小結(jié)：細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因組中不同基因的選擇性表達(dá)二、細(xì)胞分化的基因表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平三、非編碼RNA通過(guò)調(diào)控蛋白質(zhì)基因的表達(dá)譜來(lái)決定細(xì)胞分化44第三節(jié)細(xì)胞分化的影響因素一、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式影響細(xì)胞分化的命運(yùn)二、胚胎細(xì)胞間相互作用協(xié)調(diào)細(xì)胞分化的方向三、激素是不相鄰的遠(yuǎn)距離的細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子四、細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境因素的影響而改變45一、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式影響細(xì)胞分化的命運(yùn)1.母體效應(yīng)基因產(chǎn)物的極性分布決定了細(xì)胞分化與發(fā)育的命運(yùn)

母體效應(yīng)基因（maternaleffectgene）產(chǎn)物：在卵質(zhì)中呈極性分布、在受精后被翻譯為在胚胎發(fā)育中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子和翻譯調(diào)節(jié)蛋白的mRNA分子，它們?cè)诩?xì)胞發(fā)育命運(yùn)的決定中起重要作用。

（受精前后bicoid基因mRNA及翻譯蛋白的濃度梯度分布）46不對(duì)稱(chēng)分裂的概念：在胚胎早期發(fā)育過(guò)程中，細(xì)胞質(zhì)成分是不均質(zhì)的，胞質(zhì)中某些成分的分布有區(qū)域性。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，細(xì)胞質(zhì)成分被不均等地分配到子細(xì)胞中，這種不均一性胞質(zhì)成分可以調(diào)控細(xì)胞核基因的表達(dá)，在一定程度上決定細(xì)胞的早期分化。2.胚胎細(xì)胞分裂時(shí)胞質(zhì)的不均等分配影響細(xì)胞的分化命運(yùn)47胚胎誘導(dǎo)(embryonicinduction)：胚胎發(fā)育過(guò)程中，一部分細(xì)胞對(duì)鄰近細(xì)胞產(chǎn)生影響并決定其分化方向的現(xiàn)象，稱(chēng)為誘導(dǎo)或胚胎誘導(dǎo)。（誘導(dǎo)子和應(yīng)答子）胚胎誘導(dǎo)的特點(diǎn)：

a.胚胎細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是有層次的，在三個(gè)胚層中，中胚層首先獨(dú)立分化，該過(guò)程對(duì)相鄰胚層有很強(qiáng)的分化誘導(dǎo)作用，促進(jìn)內(nèi)胚層、外胚層各自向相應(yīng)的組織器官分化；b.區(qū)域特異性(誘導(dǎo)子的特性）；c.遺傳特異性（應(yīng)答子的特性）。二、胚胎細(xì)胞間相互作用協(xié)調(diào)細(xì)胞分化的方向1.胚胎細(xì)胞間相互作用的主要表現(xiàn)形式是胚胎誘導(dǎo)48眼球發(fā)育過(guò)程中的多級(jí)誘導(dǎo)作用A初級(jí)誘導(dǎo)B次級(jí)誘導(dǎo)C三級(jí)誘導(dǎo)49

胚胎誘導(dǎo)的分子基礎(chǔ)：胚胎誘導(dǎo)是通過(guò)誘導(dǎo)組織釋放的各種旁分泌因子（paracrinefactor）實(shí)現(xiàn)的。這些旁分泌因子以誘導(dǎo)組織為中心形成由近及遠(yuǎn)的濃度梯度，它們與反應(yīng)組織細(xì)胞表面的受體結(jié)合，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)組織細(xì)胞的基因表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)育和分化。50常見(jiàn)的旁分泌因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)通路配體家族受體家族細(xì)胞外抑制或調(diào)節(jié)因子受體酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受體FGF受體（Breathless）Eph受體ArgosTGF-β超家族TGF-βBMP（Dpp）NodalTGF-β受體BMP受體chordin(Sog),nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf,CerberusHedgehogHedgehogPatched,SmoothenedNotchDeltaNotchFringe51旁分泌因子在胚胎的不同發(fā)育階段以及處于不同位置的胚胎細(xì)胞中的表達(dá)差異，提供了胚胎發(fā)育過(guò)程中的位置信息。位置信息（sonichedgehog信號(hào)）在翅膀發(fā)育中的作用522.胚胎細(xì)胞間的相互作用還表現(xiàn)為細(xì)胞分化的抑制效應(yīng)抑制：是指在胚胎發(fā)育中已分化的細(xì)胞抑制鄰近細(xì)胞進(jìn)行相同分化而產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。側(cè)向抑制：在具有相同分化命運(yùn)的胚胎細(xì)胞中，如果一個(gè)細(xì)胞“試圖”向某個(gè)特定方向分化，那么，這個(gè)細(xì)胞在啟動(dòng)分化指令的同時(shí)也發(fā)出另一個(gè)信號(hào)去抑制鄰近細(xì)胞的分化，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為側(cè)向抑制（lateralinhibition）。見(jiàn)于脊椎動(dòng)物的神經(jīng)板細(xì)胞向神經(jīng)前體細(xì)胞分化的過(guò)程中。53三、激素是不相鄰的遠(yuǎn)距離的細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子激素是遠(yuǎn)距離細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子，經(jīng)由血液循環(huán)輸送，是個(gè)體發(fā)育晚期的細(xì)胞分化調(diào)控方式。激素影響細(xì)胞分化與發(fā)育的典型例子是動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中的變態(tài)（metamorphosis）效應(yīng)。昆蟲(chóng)的變態(tài)發(fā)育受蛻皮激素的影響兩棲類(lèi)的變態(tài)與甲狀腺激素（T3,T4）有關(guān)54四、環(huán)境因素影響細(xì)胞分化方向細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境影響而改變。目前已了解到，物理的、化學(xué)的和生物性因素均可對(duì)細(xì)胞的分化與發(fā)育產(chǎn)生重要影響。兩棲類(lèi)動(dòng)物受精卵的背-腹軸決定，與重力有關(guān)；在低等脊椎動(dòng)物，性別決定與分化受環(huán)境因素的影響較大，如溫度。哺乳類(lèi)動(dòng)物（包括人類(lèi)）B淋巴細(xì)胞的分化與發(fā)育則依賴(lài)于外來(lái)性抗原的刺激。55小結(jié)：細(xì)胞分化的影響因素一、胞質(zhì)中的細(xì)胞分化決定因子與傳遞方式影響細(xì)胞分化的命運(yùn)二、胚胎細(xì)胞間相互作用協(xié)調(diào)細(xì)胞分化的方向三、激素是不相鄰的遠(yuǎn)距離的細(xì)胞間相互作用的分化調(diào)節(jié)因子四、細(xì)胞分化的方向可因環(huán)境因素的影響而改變56第四節(jié)細(xì)胞分化的醫(yī)學(xué)意義一、細(xì)胞分化與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)二、細(xì)胞分化與再生過(guò)程密切相關(guān)57一、細(xì)胞分化與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)1.腫瘤細(xì)胞是異常分化的細(xì)胞細(xì)胞分化觀點(diǎn)認(rèn)為分化障礙是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)重要生物學(xué)特性。腫瘤是由于正?；蚬δ苁芸赜阱e(cuò)誤的表達(dá)程序所致。惡性腫瘤是細(xì)胞分化和胚胎發(fā)育過(guò)程中的一種異常表現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞主要表現(xiàn)出低分化和高增殖的特征。（一）腫瘤是細(xì)胞分化的異常表現(xiàn)582.腫瘤細(xì)胞是喪失接觸性抑制的“永生”細(xì)胞一般情況下，體外培養(yǎng)的大部分正常細(xì)胞需要粘附于固定的表面進(jìn)行生長(zhǎng)（錨定性依賴(lài)），增殖的細(xì)胞達(dá)到一定密度，匯合成單層以后即停止分裂，此過(guò)程稱(chēng)為接觸抑制或密度依賴(lài)性抑制。腫瘤細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞缺乏這種生長(zhǎng)限制，不需要依附于固定表面，不受密度限制，可持續(xù)分裂，達(dá)到很高密度而出現(xiàn)堆積生長(zhǎng)，形成高出單層細(xì)胞的細(xì)胞灶。59（二）細(xì)胞分化與腫瘤細(xì)胞的起源腫瘤細(xì)胞群體大致可分為四種類(lèi)型：干細(xì)胞：是腫瘤細(xì)胞群體的起源，具有無(wú)限分裂增殖及自我更新能力，維持整個(gè)群體的更新和生長(zhǎng)；過(guò)渡細(xì)胞：它由干細(xì)胞分化而來(lái)，具備有限分裂增殖能力，但喪失自我更新特征；終末細(xì)胞：是分化成熟細(xì)胞，已徹底喪失分裂增殖能力；G0期細(xì)胞：是細(xì)胞群體中的后備細(xì)胞，有增殖潛能但不分裂，在一定條件下可以更新進(jìn)入增殖周期。大量證據(jù)表明，腫瘤起源于一些未分化或微分化的干細(xì)胞，是由于組織更新時(shí)所產(chǎn)生的分化異常所致。60（三）腫瘤細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為成熟細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞可以在高濃度的分化信號(hào)誘導(dǎo)下，增殖減慢，分化加強(qiáng)，走向正常的終末分化。這種誘導(dǎo)分化的信號(hào)分子稱(chēng)為分化誘導(dǎo)劑。分化誘導(dǎo)劑對(duì)腫瘤的這種促分