膜分離技術(shù)在中藥口服液生產(chǎn)中的應(yīng)用一、前言

膜分離技術(shù)是近幾十年發(fā)展起來的分離技術(shù)，以其常溫操作、多數(shù)過程無相變、能耗低、分離效率高等特點(diǎn)，在許多領(lǐng)域中獲得應(yīng)用，也已應(yīng)用于單方中藥的分離。有報(bào)道采用超濾對(duì)中藥提取液進(jìn)行精制，以達(dá)到澄清、除雜的目的。隨著中藥理論和制劑的發(fā)展，傳統(tǒng)的水提醇沉法除雜已暴露出一些缺點(diǎn)，且復(fù)方中藥中的各種未知成分采用醇沉法可能使其損失較大。

我公司經(jīng)過邀請(qǐng)北京中化化工科學(xué)技術(shù)研究總院研究所的柴國(guó)鏞教授、馬仁川教授現(xiàn)場(chǎng)考察和講解，使我公司科研人員提高了對(duì)膜分離技術(shù)的認(rèn)識(shí)，成立了“膜分離技術(shù)在中藥口服液生產(chǎn)中應(yīng)用”實(shí)施小組。通過南京工業(yè)大學(xué)—膜科學(xué)技術(shù)研究院和久吾高科技股份有限公司以及江蘇太倉(cāng)華辰凈化設(shè)備有限公司科學(xué)技術(shù)人員的大力支持，經(jīng)對(duì)已應(yīng)用膜分離技術(shù)的廠家現(xiàn)場(chǎng)考察、提供的相關(guān)技術(shù)資料、網(wǎng)上搜索查詢和與膜設(shè)備廠家人員研討等形式，決定應(yīng)用現(xiàn)代化膜分離純化新技術(shù)，對(duì)藥液進(jìn)行有效的分離純化，來解決復(fù)方中藥口服液制劑中大量沉淀的問題。

由于復(fù)方中藥口服液配方中，藥材品種多，沉淀雜質(zhì)黑、粗、大，而且藥液黏度大，容易產(chǎn)生掛壁現(xiàn)象。新工藝以陶瓷膜微濾、中空纖維超濾兩級(jí)精制替代醇沉法。

二、工藝流程對(duì)比

原工藝：配料——藥材提取液——藥液濃縮——一次醇沉——乙醇回收——二次醇沉——乙醇回收——制備（倍用液）——液體配液——灌封——燈檢——成品

新工藝：配料——藥材提取液——粗濾或離心——微濾（陶瓷膜過濾）——藥液濃縮——醇沉——乙醇回收——制備（倍用液）——液體配液——超濾（中空纖維超濾器過濾）——灌封——燈檢——成品

圖1

膜分離技術(shù)實(shí)施前后工藝流程對(duì)比圖

1.新工藝的設(shè)計(jì)理由

創(chuàng)造來源于生活，隨著消費(fèi)者水平的日益提高，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求更高的情況下，原有的生產(chǎn)工藝已隨著時(shí)代變遷而落后，隨之一場(chǎng)中藥現(xiàn)代化風(fēng)暴必然要襲卷而來。企業(yè)因?yàn)橘|(zhì)量而生存，為了做大做強(qiáng)企業(yè)，技術(shù)的改革創(chuàng)新不僅提高了藥品的質(zhì)量，同時(shí)先進(jìn)的現(xiàn)代化也帶動(dòng)了生產(chǎn)力，打破了現(xiàn)有的局勢(shì)。企業(yè)為把目光放的更遠(yuǎn)，滿足消費(fèi)者的要求，不斷地摸索適應(yīng)中藥企業(yè)發(fā)展中所需要的新技術(shù)、新方法，提高了產(chǎn)品質(zhì)量、檔次，為早日實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

引起產(chǎn)品沉淀的幾個(gè)主要原因是因?yàn)榭诜褐泻绪焚|(zhì)、蛋白質(zhì)與大分子。鞣質(zhì)是相對(duì)分子質(zhì)量為500—3000的水溶性多酚化合物，它能同生物堿、蛋白質(zhì)及藥物中的金屬離子作用生成沉淀。例如，它與蛋白質(zhì)分子、生物堿和多糖形成分子間氫鍵，生成不溶于水的沉淀物；鞣質(zhì)的酚羥基還會(huì)與大多數(shù)重金屬離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)，使高價(jià)金屬離子還原成低價(jià)態(tài)，并形成沉淀，使藥液渾濁。所以必須將口服液中所含的鞣質(zhì)去除。

通過反復(fù)試驗(yàn)，目前已完成陶瓷膜對(duì)提取液過濾的試驗(yàn)，可根據(jù)不同品種的生產(chǎn)工藝，減少醇沉次數(shù)，直至無醇化生產(chǎn)。從而替代了傳統(tǒng)的水提醇沉法工藝，縮短生產(chǎn)周期，達(dá)到藥液澄明及無醇化生產(chǎn)的目的。目前各品種正在進(jìn)行藥效學(xué)研究，待試驗(yàn)研究結(jié)束后，公司將正式向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申報(bào)改變工藝的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲批準(zhǔn)后將應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)中。

提取液經(jīng)過陶瓷膜過濾后轉(zhuǎn)到配液工序再經(jīng)中空纖維超濾器過濾藥液，使得中空纖維超濾器的各項(xiàng)性能達(dá)到正常水平運(yùn)轉(zhuǎn)，保證膜的壽命，以便膜的清洗方便、應(yīng)用快捷，節(jié)省純化水和清洗試劑，減少操作時(shí)間。

新工藝是將陶瓷膜分離技術(shù)與中空纖維超濾膜分離技術(shù)有機(jī)的相結(jié)合，形成了階梯式過濾分離藥液，合理地運(yùn)用兩種分離的優(yōu)點(diǎn)去除藥液中的非藥用等雜質(zhì)。

2.

新工藝的優(yōu)越性

新工藝能顯著提高產(chǎn)品的收率和品質(zhì)，縮短生產(chǎn)周期，省去了大量的乙醇用量及蒸發(fā)濃縮過程，減輕后工序的運(yùn)行壓力從而降低了生產(chǎn)成本，更主要的是保證了藥液的澄明度，提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。此一項(xiàng)殊榮，即可帶來中藥界的關(guān)注，為中國(guó)的國(guó)藥走出國(guó)門起到了跳板的作用。

三、膜分離技術(shù)在提取工序的應(yīng)用

1.

應(yīng)用膜設(shè)備：陶瓷膜

2.

應(yīng)用的目的：改善中藥水提藥液中存在的“粗、大、黑”影響藥液質(zhì)量問題，減少乙醇的用量。

3.

陶瓷膜過濾的原理：陶瓷膜是以無機(jī)陶瓷材料經(jīng)特殊工藝制備而成的非對(duì)稱膜，呈多通道管狀結(jié)構(gòu)，管壁密布微孔。在外加壓力的作用下，原料液在膜管內(nèi)側(cè)（或外側(cè)）流動(dòng)，小分子物質(zhì)（或液體）透過膜，大分子物質(zhì)（或固體）被膜截留，從而達(dá)到分離、濃縮和純化的目的。

4.

陶瓷膜過濾的效果：陶瓷膜分離技術(shù)可除去大量亞微粒、微粒及絮狀沉淀。

5.

陶瓷膜試驗(yàn)過程：

1）方案

a.

中藥材—提取液—藥液離心—陶瓷膜過濾—濃縮—醇沉（92%—65%）——回收—制備（031203）

b.

中藥材—提取液—藥液離心—陶瓷膜過濾—濃縮—醇沉（92%—70%）——回收—制備（031204）

c.

中藥材—提取液—藥液離心—陶瓷膜過濾—濃縮—醇沉（85%—65%）——回收—制備（031202）

2）膜孔徑為0.2μm，過濾速度為200ml/min，分別對(duì)血府藥材水提液031203、031204、031202三批藥液進(jìn)行a.組\b.組\c.組的方案試驗(yàn)。過濾后藥液試驗(yàn)質(zhì)量指標(biāo)結(jié)果如下表：

項(xiàng)目

批號(hào)

性狀

相對(duì)密度

PH值

含量測(cè)定

031203

符合規(guī)定

1.12

3.51

1.70mg/ml

031204

符合規(guī)定

1.11

3.53

1.70mg/ml

031202

符合規(guī)定

1.13

3.49

1.71mg/ml

表1

經(jīng)陶瓷膜過濾后的藥液制得倍用液的質(zhì)量指標(biāo)

試驗(yàn)結(jié)果：經(jīng)陶瓷膜過濾后的藥液透光系數(shù)明顯增加，這也說明有些非藥效的大分子、雜質(zhì)已在藥液過濾時(shí)被得到有效地去除。觀察表中數(shù)據(jù)可知，陶瓷膜過濾未截留藥液中有效成分，含量與原工藝相比較并無明顯的變化，證明了在提取工序中應(yīng)用陶瓷膜分離技術(shù)不會(huì)影響質(zhì)量指標(biāo)，可以將藥液中的雜質(zhì)過濾掉。

6.陶瓷膜中試過程

1）方案

參照小試試驗(yàn)的結(jié)果，分別對(duì)六批血府水提液在20℃和40℃應(yīng)用0.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜進(jìn)行過濾，尋找生產(chǎn)時(shí)所需用的最佳膜孔徑和過濾溫度等一些重要的參數(shù)值，以達(dá)到膜分離技術(shù)與生產(chǎn)工藝的結(jié)合的合理性。

a.0.2μm20℃（040401）和40℃（040404）

b.0.5μm20℃（040402）和40℃（040405）

c.0.8μm20℃（040403）和40℃（040406）

2）陶瓷膜的孔徑和藥液過濾時(shí)的溫度，是決定藥液過濾效果的重要因素。通過試驗(yàn)分別以0.2μm、0.5μm、0.8μm的陶瓷膜對(duì)藥液進(jìn)行過濾，選用藥液溫度在20℃和40℃時(shí)過濾，取樣，置室溫觀察，觀察結(jié)果如下表：（注：“－＜±＜＋＜＋＋”表示沉淀和掛壁的多少與輕重）

0.2μm

0.5μm

0.8μm

20℃

040401

－

－

±

040402

－

－

±

040403

－

±

±

40℃

040404

±

＋

＋＋

040405

±

＋

＋＋

040406

±

＋

＋＋

表2

陶瓷膜過濾藥液的效果（沉淀和掛壁）對(duì)比表

試驗(yàn)結(jié)果：經(jīng)陶瓷膜過濾后的藥液在20℃時(shí)過濾效果比較穩(wěn)定，而且沉淀少，易搖散，無藥液掛壁現(xiàn)象；0.2μm陶瓷膜過濾效果要大于0.5μm和0.8μm陶瓷膜過濾的效果，但過濾藥液的速度相對(duì)比較慢一些。

數(shù)據(jù)分析：A．過濾效果

0.2μm＞0.5μm＞0.8μm

B．過濾速度

0.8μm＞0.5μm＞0.2μm

7.應(yīng)用陶瓷膜對(duì)血府藥液試生產(chǎn)

1）通過小試以及中試的試驗(yàn)確定試生產(chǎn)的大致方案

由于中藥材品種多，來源復(fù)雜，提取液是多種成分的混合物，既含有效成分，又含無效雜質(zhì)，如不盡量去除雜質(zhì)，會(huì)影響制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。利用陶瓷膜對(duì)提取車間藥材水提取后經(jīng)三足離心機(jī)處理過的中藥提取液進(jìn)行有效的分離純化后，可以濾除蛋白質(zhì)、淀粉、果膠、鞣質(zhì)等大分子物質(zhì)以及微生物，減少水溶性有效成分的損失，而中藥有效成分基本無截留。降低乙醇的用量或者代替原醇沉工藝中大量的乙醇，保證了生產(chǎn)中的操作安全性，不僅節(jié)約工時(shí)，縮短生產(chǎn)周期，而且大幅度降低生產(chǎn)成本，節(jié)省了能源利用率。

大致流程：血府水提液——經(jīng)三足式離心機(jī)——再經(jīng)陶瓷膜過濾設(shè)備（藥液澄明度顯著改善）——藥液濃縮——醇沉（85%—65%）——回收乙醇——制備（倍用液）

2）傳統(tǒng)的醇沉淀法與陶瓷膜分離法的工藝參數(shù)對(duì)比

通過三批血府逐瘀倍用液的試生產(chǎn)于隨機(jī)抽取的原工藝三批進(jìn)行比對(duì)，得到參數(shù)如下表所示：

項(xiàng)目

方法

批

號(hào)

乙醇

85%

（t）

乙醇

95%

（t）

乙醇

消耗

（t）

血府倍用液

生產(chǎn)周期

d

蒸汽使用累計(jì)時(shí)間

性狀

相對(duì)密度

PH

值

含量測(cè)定

醇

沉

淀

法

040505

10.2

5.4

5.1

合格

1.11

3.27

1.72

15

14h

040506

10.1

5.2

5.0

合格

1.10

3.30

1.73

15

14h

040507

9.9

5.5

5.0

合格

1.11

3.29

1.72

15

13.5h

陶瓷膜分離法

040616

8.0

—

2.8

合格

1.12

3.94

1.91

9

7.0h

040617

8.2

—

2.9

合格

1.12

3.85

2.10

9

7.0h

040618

7.9

—

2.8

合格

1.12

3.84

1.73

9

7.0h

表3

原工藝與新工藝的參數(shù)值對(duì)照表

應(yīng)用兩組膜孔徑為0.2μm的陶瓷膜機(jī)組，對(duì)三批血府水提液040616、040617、040618進(jìn)行三足離心預(yù)過濾處理，然后用陶瓷膜過濾。

試生產(chǎn)結(jié)果：和醇沉法相比，中藥水提醇沉法是先以水為溶劑提取藥材有效成分，再用不同濃度的乙醇沉淀去除提取液中雜質(zhì)的方法。通常認(rèn)為料液中含乙醇量達(dá)到50%—60%時(shí)，可去除淀粉等雜質(zhì)；當(dāng)含醇量達(dá)75%以上，除鞣質(zhì)、水溶性色素等少數(shù)無效成分外，其余大部分雜質(zhì)均可沉淀而去除。但實(shí)際生產(chǎn)中，中藥材體積大，若用乙醇以外的有機(jī)溶劑提取，用量多，損耗大，成本高，且有些有機(jī)溶劑沸點(diǎn)低，不利于安全生產(chǎn)?？偟膩碚f，醇沉法生產(chǎn)成本高、周期長(zhǎng)、安全性差、勞動(dòng)強(qiáng)度大、生產(chǎn)環(huán)境差。

采用高科技陶瓷膜分離技術(shù)直接處理中藥水提液，有效地去除藥液中的大分子、鞣質(zhì)及其它非藥用等物質(zhì)，提高了藥液有效成份的含量，使得產(chǎn)品的收率和品質(zhì)得到了顯著的提高，縮短了生產(chǎn)周期。此技術(shù)將取替生產(chǎn)工藝中乙醇的大量應(yīng)用，使乙醇的危險(xiǎn)系數(shù)大大的降低，減輕后工序的運(yùn)行壓力從而降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。

經(jīng)過大量的試驗(yàn)結(jié)果和資料分析統(tǒng)計(jì)，提取工序應(yīng)用陶瓷膜過濾設(shè)備改善澄明度可以達(dá)到很好的效果，解決了以往傳統(tǒng)工藝制備過程中的大量沉淀，去除了藥液中對(duì)人體不可吸收的無效雜質(zhì)，可減少工藝生產(chǎn)中乙醇的大量應(yīng)用，得到了“一箭雙雕”的效果，證實(shí)了陶瓷膜設(shè)備在大規(guī)模生產(chǎn)中的可靠性和實(shí)用性，更有利于企業(yè)的發(fā)展。

附：通過試驗(yàn)可節(jié)省乙醇用量的經(jīng)濟(jì)預(yù)算

車間按每月平均生產(chǎn)18批“血府逐瘀倍用液”算，每生產(chǎn)1批可節(jié)省乙醇（95%）2.2噸，乙醇（95%）按市場(chǎng)現(xiàn)行售價(jià)每噸3800元計(jì)算，僅“血府逐瘀口服液”一個(gè)品種每年可節(jié)約資金計(jì)算如下：

12個(gè)月×18批/月×2.2噸×3800元/噸＝180.576（萬元）

從這則數(shù)據(jù)可以看出，公司應(yīng)用陶瓷膜技術(shù)不僅提高藥液品質(zhì)，而且為公司節(jié)能降耗，節(jié)省高額的資金，加快資金的流轉(zhuǎn)，為公司帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

8.應(yīng)用陶瓷濾膜過程中存在的問題解決

1）陶瓷濾膜機(jī)組的清洗方法、清洗時(shí)間、清洗效果的評(píng)價(jià)問題還需進(jìn)一步解決。

解決方法：合理地配制酸堿的濃度，交替對(duì)陶瓷膜進(jìn)行清洗，對(duì)其清洗后的純化水取樣進(jìn)行評(píng)價(jià)，清洗效果明顯，使膜的通量提高。

2）其他因素（如人員的操作培訓(xùn)、管道閥門繁多復(fù)雜、計(jì)算機(jī)的可控性等）

解決方法：要求一線員工對(duì)設(shè)備的操作進(jìn)行系統(tǒng)地學(xué)習(xí)，牢記操作規(guī)程要求的重點(diǎn)項(xiàng)，減少操作上的失誤。要求在線監(jiān)控人員對(duì)設(shè)備的壓力、液料的流量等每隔一定時(shí)間進(jìn)行記錄，防止設(shè)備超負(fù)荷運(yùn)行。提高員工的責(zé)任心，減少間接影響藥液分離的因素。

四、膜分離技術(shù)在配液工序的應(yīng)用

1.應(yīng)用膜設(shè)備：ZT/H型中空纖維超濾器

2.應(yīng)用的目的：改善藥液澄明度，預(yù)防藥液沉淀及掛壁現(xiàn)象。

3.中空纖維超濾過濾的原理：中空纖維超濾是一種以壓力為驅(qū)動(dòng)力（即壓力差），根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量的不同來進(jìn)行分離的膜技術(shù)。

4.陶瓷膜過濾的效果：中空纖維超濾膜分離技術(shù)去除的物質(zhì)包括糖、生物分子、高分子聚合物、膠體物質(zhì)。

5．中空纖維超濾試驗(yàn)過程：

1）試驗(yàn)背景

由于復(fù)方中藥口服液配方中，藥材品種多，沉淀雜質(zhì)黑、粗、大，而且藥液黏度大，容易產(chǎn)生掛壁現(xiàn)象。血府逐瘀口服液是根據(jù)清代名醫(yī)王清任“血府逐瘀湯”研制開發(fā)的中藥復(fù)方口服液，其產(chǎn)品為蜜制劑，蜜含量達(dá)到40%以上，由于蜂蜜本身較粘稠，而且含有花粉、樹膠、糊精等大分子物質(zhì)，通過普通的過濾方法無法徹底去除雜質(zhì)，直接影響該產(chǎn)品的澄明度及產(chǎn)品的外在質(zhì)量。

2）試驗(yàn)經(jīng)過

沖洗設(shè)備（設(shè)備中帶有保護(hù)液），血府中間產(chǎn)品藥液（批號(hào)：031001~031005），2桶/每批（10萬ml），預(yù)過濾器壓力＜0.05MPa，中空纖維超濾裝置＜0.1Mpa，設(shè)備管路中存留藥液量每批大約有2萬ml左右，損耗相對(duì)比較大。

3）試驗(yàn)結(jié)果

a.中空纖維超濾過濾及清洗時(shí)間如下表：

日

期

批

號(hào)

時(shí)間情況

過濾時(shí)間

流量計(jì)指示

設(shè)備清洗時(shí)間

2003.10.15

031001

8:05----8:10

5分鐘

1800L/H

33分鐘

2003.10.15

031002

9:11----9:14

3分鐘

1900L/H

30分鐘

2003.10.15

031003

13:42----13:46

4分鐘

2100L/H

28分鐘

2003.10.16

031004

9:20---9:24

4分鐘

1900L/H

31分鐘

2003.10.16

031005

13:51----13:54

3分鐘

2000L/H

29分鐘

b.中空纖維超濾過濾前后性狀對(duì)比

日

期

批

號(hào)

性

狀

過濾前

過濾后

2003.10.15

031001

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

2003.10.15

031002

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

2003.10.15

031003

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

2003.10.16

031004

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

2003.10.16

031005

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

結(jié)論：目測(cè)、口嘗，符合要求。

c.中空纖維超濾過濾前后澄明度對(duì)比

日

期

批

號(hào)

性

狀

過濾前

過濾后

2003.10.15

031001

較粘稠不澄明

有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

2003.10.15

031002

較粘稠不澄明

有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

2003.10.15

031003

較粘稠不澄明

有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

2003.10.16

031004

較粘稠不澄明

有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

2003.10.16

031005

較粘稠不澄明

有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

結(jié)論：在黑色背景、40W日光燈下目檢，過濾后藥液澄明度顯著提高。

d.

中空纖維超濾過濾前后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比

日

期

批

號(hào)

PH值

相對(duì)密度

含量

微生物

鑒別

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

2003.10.15

031001

3.89

3.90

1.162

1.159

1.90

1.88

合格

合格

合格

合格

2003.10.15

031002

3.93

3.92

1.160

1.158

1.88

1.86

合格

合格

合格

合格

2003.10.15

031003

3.95

3.97

1.163

1.162

1.81

1.78

合格

合格

合格

合格

2003.10.16

031004

3.96

3.96

1.164

1.162

1.83

1.82

合格

合格

合格

合格

2003.10.16

031005

3.90

3.91

1.158

1.156

1.98

1.96

合格

合格

合格

合格

結(jié)論：由檢測(cè)中心負(fù)責(zé)檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)符合成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：

①PH值3.8～4.5；

②相對(duì)密度應(yīng)為1.15～1.17；

③含量測(cè)定：芍藥甙（C23H28O11）不得少于1.70mg/ml；

④微生物檢測(cè)：細(xì)菌數(shù)≤70個(gè)/ml，

霉菌、酵母菌數(shù)≤30個(gè)/ml，大腸桿菌

不得檢出；

⑤鑒別：與橙皮甙對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，紫外光燈（365nm）下顯相同的棕黃色熒光斑點(diǎn)；在與芍藥甙對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紫紅色斑點(diǎn)

經(jīng)中空纖維超濾過濾后的藥液各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。

4）試驗(yàn)結(jié)果

經(jīng)五批小試生產(chǎn)，證明采用中空纖維超濾裝置可以解決血府逐瘀口服液澄明度差及沉淀問題，而且各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)達(dá)到公司內(nèi)控要求，對(duì)小試產(chǎn)品進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)品質(zhì)量未發(fā)現(xiàn)有異常情況，證明該技術(shù)是可行的，可逐步放大生產(chǎn)。

6．中空纖維超濾中試過程：

1）試驗(yàn)?zāi)康?/p>

通過小試試驗(yàn)，確定中試的測(cè)驗(yàn)項(xiàng)目，重點(diǎn)尋找最佳工藝參數(shù)，將生產(chǎn)合理化。解決中空纖維超濾膜的清洗難問題，摸索膜清洗方法，提高膜的通量。

2）試驗(yàn)過程

血府中間產(chǎn)品藥液（批號(hào)：031006~031007），每批50萬ml，預(yù)過濾器壓力＜0.1MPa，中空纖維超濾裝置＜0.15Mpa，設(shè)備管路中存留藥液量每批大約有11萬ml左右，損耗相對(duì)比較大。

3）試驗(yàn)結(jié)果

a.中空纖維超濾過濾及清洗時(shí)間如下表：

日

期

批

號(hào)

設(shè)備運(yùn)行情況

過濾時(shí)間

流量計(jì)指示

設(shè)備清洗時(shí)間

2003.10.25

031006

8:05----8:31

26分鐘

2100L/H

140分鐘

2003.10.25

031007

13:31----13:45

14分鐘

2500L/H

120分鐘

結(jié)論：經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)記錄過濾時(shí)間及清洗時(shí)間，符合要求。

b.中空纖維超濾過濾前后性狀對(duì)比

日

期

批

號(hào)

性

狀

過濾前

過濾后

2003.10.25

031006

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

2003.10.25

031007

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

本品為棕褐色的粘稠液體；氣微，味甜、微苦

結(jié)論：經(jīng)目測(cè)、口嘗，符合要求。

c.中空纖維超濾過濾前后澄明度對(duì)比

日

期

批

號(hào)

性

狀

過濾前

過濾后

2003.10.25

031006

較粘稠不澄明有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

2003.10.25

031007

較粘稠不澄明有明顯沉淀

略粘稠

澄明

無沉淀

結(jié)論：在黑色背景、40W日光燈下目檢，過濾后藥液澄明度顯著提高。

d.中空纖維超濾過濾前后各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比

日

期

批

號(hào)

PH值

相對(duì)密度

含量

微生物

鑒別

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

過濾前

過濾后

2003.10.28

031006

3.94

3.94

1.163

1.161

1.89

1.88

合格

合格

合格

合格

2003.10.28

031007

3.90

3.90

1.160

1.158

1.94

1.90

合格

合格

合格

合格

結(jié)論：由檢測(cè)中心負(fù)責(zé)檢測(cè)結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)符合成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（同小試試驗(yàn)），經(jīng)中空纖維超濾過濾后的藥液各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。

7.中空纖維超濾器試驗(yàn)過程中存在的問題解決

通過小試和中試試驗(yàn)，在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)中空纖維超濾器存在以下的幾項(xiàng)主要問題，在放大試生產(chǎn)前，對(duì)以下問題進(jìn)行解決：

1）更換保護(hù)液

由于中空纖維超濾裝置采用0.5%的甲醛為保護(hù)液，經(jīng)確認(rèn)甲醛對(duì)人的視覺、肝、腎等器官均有損害，而且該試劑可產(chǎn)生蓄積中毒的特性，所以公司建議更換其它保護(hù)液以取代甲醛。經(jīng)公司與廠家技術(shù)人員商討改用2‰的NaOH溶液可起到同樣的保護(hù)作用。

2）降低藥液殘留

小試生產(chǎn)每次殘留量可達(dá)1萬ml，中試生產(chǎn)可達(dá)5萬ml，這將直接影響該產(chǎn)品的收率，浪費(fèi)不必要的工時(shí)，為此采取如下措施：

a.采用潔凈壓縮空氣解決設(shè)備及管道內(nèi)殘留的藥液，壓縮空氣的壓力小于0.15MPa。

b.在不影響預(yù)過濾效果的同時(shí)，將預(yù)過濾裝置縮短50公分，減少了藥液的殘留。

3)設(shè)備清洗問題

采用小試設(shè)備與中試設(shè)備進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：

試驗(yàn)

條

件

結(jié)果

小

試

中

試

熱水

30℃

2‰NaOH

7‰NaOH

75%

乙醇

熱水

30℃

2‰NaOH

7‰NaOH

75%

乙醇

用水量（t）

2

3

2

1

3

5

4

2

流量（L/H）

2000

1900

2410

2400

2100

2000

2400

2400

結(jié)果發(fā)現(xiàn)7‰NaOH溶液和75%乙醇清洗效果比較好，但考慮到75%乙醇成本較高，所以采用7‰NaOH溶液作為清洗劑較合適。

4）設(shè)備微生物限度問題

在生產(chǎn)結(jié)束第五天的取樣中我們發(fā)現(xiàn)有三個(gè)點(diǎn)細(xì)菌限度超標(biāo)問題，細(xì)菌達(dá)到90個(gè)/ml、110個(gè)/ml、70個(gè)/ml，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)分別是取樣閥、線繞濾芯兩個(gè)部位。證明2‰NaOH溶液只有防腐作用，沒有殺菌作用，因此我們進(jìn)行實(shí)地分析用75%的乙醇成本過高，用氧化性較強(qiáng)的殺菌劑影響中空纖維膜的壽命，與廠家技術(shù)人員經(jīng)過實(shí)驗(yàn)最終確定用2‰的8.4消毒液起到了預(yù)定的效果，解決了細(xì)菌超標(biāo)問題。

5）探索最佳工藝參數(shù)

用正交試驗(yàn)探索最佳工藝條件

a.選用L9（34），正交試驗(yàn)結(jié)果分析，首先作因素位級(jí)表如下：

因素位級(jí)表

因素位級(jí)

膜孔徑A(?m)

過濾壓力B(MPa)

過濾溫度C（?C）

NaOH濃度D（‰）

1

0.1

0.15

15?20

7

2

0.2

0.2

20?25

8

3

0.4

0.3

25?30

9

b.優(yōu)化產(chǎn)品性能工藝，采用L9（34）正交表，試驗(yàn)結(jié)果如下表：

因素

試驗(yàn)

A

B

C

D

合格率%

1

1

1

1

1

97.7

2

1

2

2

2

97.2

3

1

3

3

3

96.2

4

2

1

2

3

96.1

5

2

2

3

1

96.8

6

2

3

1

2

97.3

7

3

1

3

2

98.5

8

3

2

1

3

98.6

9

3

3

2

1

97.9

Ⅰ1

291.1

292.3

293.6

292.4

Ⅱ2

290.2

292.6

291.2

293

Ⅲ3

295

291.4

291.5

290.9

K1

97.0

97.4

97.9

97.5

K2

96.7

97.5

97.1

97.7

K3

98.3

97.1

97.2

97.0

R

4.8

1.2

2.4

2.1

從正交試驗(yàn)結(jié)果分析，初步工藝控制點(diǎn)為A3B2C1D2。

c.我們又用趨勢(shì)圖作進(jìn)一步分析如下：

通過正交試驗(yàn)及趨勢(shì)圖分析結(jié)果可以得出最佳組合為A3B2C1D2即：

A3：膜孔徑0.4?m

B2：過濾壓力0.2MPa

C1：過濾溫度15?20?C

D2：NaOH濃度8‰

8.應(yīng)用中空纖維超濾膜對(duì)血府藥液試生產(chǎn)

在小試和中試的基礎(chǔ)上進(jìn)行了放大生產(chǎn)，每批生產(chǎn)200萬ml，生產(chǎn)批號(hào)從2003年11月份至今未發(fā)現(xiàn)質(zhì)量異常情況，但各別批號(hào)產(chǎn)品存在清洗難和過濾速度慢問題，雖經(jīng)重復(fù)性交叉清洗但效果不理想。

血府配液工序原工藝與新工藝流程對(duì)比流程如下：

原工藝：煉蜜——調(diào)配——取上清液——篩絹過濾

新工藝：煉蜜——調(diào)配——取上清液——預(yù)過濾——

中空纖維超濾——貯罐

9.總結(jié)

應(yīng)用中空纖維超濾器分離技術(shù)除去藥液中淀粉、樹