血友病血友病的病因在大部分血友病病例中，該病是通過遺傳獲得的。基因包含在稱為染色體的長(zhǎng)鏈DNA中。每個(gè)孩子從父母和母親處各獲得一半的染色體。除了一種染色體之外的其他染色體都將形成染色體對(duì)，每條染色體分別攜帶同一基因的母系或父系變體。例外的染色體是性染色體，稱為X染色體和Y染色體，此染色體決定孩子的性別。所有女性有兩個(gè)X染色體，而男性有一個(gè)X和一個(gè)Y染色體。

X染色體比Y染色體長(zhǎng)得多，因此攜帶著一些不成對(duì)的基因。4/3/20232血友病的病因相同基因的不同變體如何在

子女身上顯示其影響將取決

于它們是“顯性基因”還是“隱性基因”。在任何基因?qū)χ?，顯性基因的影響總是會(huì)超過隱性基因。4/3/20233血友病

基因是“隱性”

基因，由X染色體

攜帶。血友病的病因4/3/20234XYXX具有一個(gè)顯性基因變體和一個(gè)隱性基因變體的人稱為隱性性狀攜帶者，因?yàn)楸M管隱性基因并未表現(xiàn)在他們身上，但可以遺傳給他們的子女。血友病基因由X染色體的較長(zhǎng)部分?jǐn)y帶。對(duì)于女性，她們有兩個(gè)X染色體，因此所討論的是一對(duì)基因，一般的顯性規(guī)則是適用的。男性具有一個(gè)X和一個(gè)Y染色體，其X染色體較長(zhǎng)部分?jǐn)y帶的任何性狀都將顯現(xiàn)，因?yàn)樵赮染色體上沒有相應(yīng)的性狀對(duì)其進(jìn)行補(bǔ)償。血友病的遺傳特點(diǎn)在本例中，盡管女性子女不會(huì)表現(xiàn)出血友病的癥狀，

但她們都將是血友病基因的攜帶者，能夠?qū)⒋嘶蜻z傳給子女。男性

未患病者男性

未患病者女性攜帶者女性攜帶者

男血友病患者父母子女具有正常

X染色體的女性血友病的遺傳特點(diǎn)在本例中，男性子女或者患有血友病，或者完全不受影響；而女性子女或者是攜帶者，或者不受影響。父母子女男性

未患病者女性攜帶者女性攜帶者男血友病

患者女性

未患病者男性

未患病者血友病的病因血友病基因可以由父親或自身為攜帶者的母親遺傳給子女母親的另一個(gè)X染色體上的正常基因?qū)⒃试S產(chǎn)生足夠的因子(50%)進(jìn)行凝血，因此不會(huì)顯現(xiàn)出血友病的癥狀約有1/3或33%的病例是由于自發(fā)突變?cè)斐傻难巡〉念愋透鶕?jù)受影響的凝血因子不同，血友病可分為多種類型。最常見的是甲型血友病和乙型血友病。甲型血友病乙型血友病因缺乏因子VIII導(dǎo)致的疾病在所有血友病病例中約占80%患病率約為每10,000人中1例因缺乏因子IX導(dǎo)致的疾病剩下的20%血友病病例中大部分

屬于此類患病率約為每50,000人中1例血友病的診斷肌肉和關(guān)節(jié)出血此部位可能會(huì)感覺到緊繃、

發(fā)熱或腫脹四肢可能經(jīng)常疼痛、

變得僵硬或很難伸展四肢可能看起來不對(duì)稱血友病通常在孩子年齡仍然很小的時(shí)候就能夠診斷出來。如果孩子似乎很容易出現(xiàn)瘀青，或者沒有明顯的原因就表現(xiàn)出痛苦和/或哭鬧，就可以提出初步懷疑?；加醒巡〉暮⒆影l(fā)生關(guān)節(jié)腫脹血友病的診斷-續(xù)頭部撞擊盡管可能沒有任何明顯的傷疤，但可能會(huì)出現(xiàn)明顯的腫塊、腫脹或青腫現(xiàn)象口腔、胃腸(GI)道和尿路出血口腔或舌部明顯出血出現(xiàn)血紅色或黑色柏油樣便尿液呈紅色或褐色血友病通過實(shí)驗(yàn)室對(duì)

凝血因子活性的化驗(yàn)來確診。關(guān)節(jié)出血最常見的受影響關(guān)節(jié)是膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)特別是在承重關(guān)節(jié)中，會(huì)導(dǎo)致疼痛、發(fā)熱及炎癥和腫脹如果未及時(shí)治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的長(zhǎng)期損傷早期出血較晚期出血長(zhǎng)期影響反復(fù)出血可能會(huì)造成長(zhǎng)期損傷，

尤其是關(guān)節(jié)部分，會(huì)導(dǎo)致慢性

關(guān)節(jié)炎或殘疾。血液反復(fù)滲漏到關(guān)節(jié)腔中，會(huì)導(dǎo)致滑膜（關(guān)節(jié)腔的結(jié)締組織）和關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生酶解破壞。會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛，極大地限制活動(dòng)能力。最終可能有必要進(jìn)行關(guān)節(jié)置換或類似手術(shù)。反復(fù)出血后長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)出血后軟組織出血:肌肉或皮膚通常與創(chuàng)傷有關(guān)疼痛較血友病關(guān)節(jié)炎輕出血范圍較大復(fù)雜骨室筋膜綜合征神經(jīng)壓迫失血性休克甲型血友病和乙型血友病的嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度正常凝血因子

活性百分比未經(jīng)治療的患者

的典型出血頻率在血友病患者中所占的比例輕度5–40%不常見20%中度1–5%每年4-6次30%重度<1%每年24-48次50%血友病嚴(yán)重程度通常根據(jù)患者仍然具有的正常凝血因子活性百分比(%)進(jìn)行定義。這里定義的類別并不具有絕對(duì)性。總會(huì)有例外的情況，例如，凝血因子活性通常被視為輕度異常的患者仍然可能出現(xiàn)嚴(yán)重出血的情況什么時(shí)候會(huì)出現(xiàn)問題？血友病輕度受到嚴(yán)重創(chuàng)傷后或大型手術(shù)期間這種程度的疾病可能只會(huì)帶來很小的問題（有些人甚至不會(huì)意識(shí)到患有這種?。┲囟壬踔量赡茉跊]有明顯受傷體征的情況下出血可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p傷，極大地影響生活質(zhì)量中度受到創(chuàng)傷后或手術(shù)期間通常不會(huì)對(duì)正常生活帶來任何嚴(yán)重的影響靶關(guān)節(jié)血液流入關(guān)節(jié)-嚴(yán)重血友病最常見的表現(xiàn)。很多患者發(fā)現(xiàn)自己的某個(gè)特定關(guān)節(jié)反復(fù)出血，受影響的關(guān)節(jié)稱為“靶關(guān)節(jié)”靶關(guān)節(jié)因?yàn)槌鲅^多，

靶關(guān)節(jié)不能恢復(fù)

正常的運(yùn)動(dòng)范圍、

肌肉強(qiáng)度和外觀需要盡快進(jìn)行全面

的治療，尤其是對(duì)于年輕患者，以防止

造成永久性損傷和

進(jìn)行手術(shù)的需要這些變化最終將

永久存在導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎。血友病的治療多種輔助治療手段，包括物理治療，心理治療，圍手術(shù)期治療等主要為凝血因子替代治療

血源性凝血因子

重組凝血因子（三種重組凝血因子）17凝血因子替代療法的歷史181803184018931911192319521964遺傳性傳播(Otto)觀察到凝血時(shí)間延長(zhǎng)(Wright)枸櫞酸鈉血漿輸注(Feissly)凝血因子Vlll

（簡(jiǎn)稱為因子VIII）

的冷沉淀制品(Pool)成功進(jìn)行輸血(Lane)發(fā)現(xiàn)正常血漿可縮短

凝血時(shí)間(Addis)將甲型和乙型血友病

區(qū)分開來(Biggs)第一步

-據(jù)SamuelLane報(bào)告，全血輸注法挽救了發(fā)生術(shù)后出血的12歲血友病男孩的生命。冷沉淀的發(fā)現(xiàn)：標(biāo)志著血友病治療實(shí)現(xiàn)的首個(gè)重大突破目前有可能終止出血反復(fù)發(fā)作在冷沉淀的作用下，因子VIII的活性在根據(jù)需要進(jìn)行治療期間可達(dá)到接近30%這些改進(jìn)極大地提高了患者的預(yù)期壽命凝血因子替代療法的歷史20世紀(jì)60年代70年代早期70年代晚期80年代中期80年代晚期90年代早期發(fā)現(xiàn)HBV

75-95%的血友病

患者為HBV陽性70%的患者串有非甲型非乙型肝炎對(duì)于具有因子VIII

抑制物或凝血因子IX（簡(jiǎn)稱為因子IX）抑制物的患者，百特推出的FEIBA（因子VIII抑制物旁路作用（藥物），百特）開創(chuàng)了對(duì)他們

進(jìn)行治療的先河病毒滅活性更高供者篩查項(xiàng)目進(jìn)一步擴(kuò)展?jié)饪s血漿的問世使

家庭輸注成為可能，HEMOFIL80%的患者為HIV陽性經(jīng)熱處理的濃縮血漿多達(dá)75%的血友病患者為HCV陽性1992年引入了

第一種重組

凝血因子RECOMBINATE

（重組人凝血

因子VIII，

百特）。它與

血源性濃縮物

相比具有許多

優(yōu)勢(shì)細(xì)胞培養(yǎng)基中合成最終制劑重組凝血因子VIII最終產(chǎn)品的區(qū)別第一代含血的營(yíng)養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入白蛋白穩(wěn)定含有白蛋白和可檢測(cè)到的血液成分添加劑第二代含血的營(yíng)養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入蔗糖穩(wěn)定含有可檢測(cè)到的血液成分添加劑第三代不含血的營(yíng)養(yǎng)成分被用于細(xì)胞培養(yǎng)加入海藻糖穩(wěn)定不含任何血液成分添加劑重組凝血因子VIII的分代特征按需治療世界衛(wèi)生組織(WHO)劑量指南出血部位最佳凝血

因子水平(%)劑量(IU/kgbw)持續(xù)時(shí)間（天數(shù)）凝血因子VIII（簡(jiǎn)稱為因子VIII）凝血因子IX（簡(jiǎn)稱為因子IX）關(guān)節(jié)30-5020-3030-501-2肌肉30-5020-3030-401-2胃腸道40-6030-4040-607-10口腔30-5020-3030-40直至愈合鼻出血30-5020-3040-60直至愈合血尿30-10025-5070-100直至愈合中樞神經(jīng)系統(tǒng)60-1005080-1007-10腹膜后位50-10030-5060-1007-10外傷或手術(shù)出血50-10030-5060-100直至愈合計(jì)算凝血因子劑量計(jì)算以下凝血因子所需的劑量注意因子VIII所需單位(IU)=體重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x0.5一個(gè)IU的因子VIII可使血漿中

因子VIII的水平增加2%血源性人凝血因子IX*所需單位(IU)=體重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x1.2一個(gè)IU的因子IX可使血漿中因子IX的水平增加0.8%重組人凝血因子IX*所需單位(IU)=體重(kg)x期望的VIII因子增量(%)x1.4*血源性人凝血因子IX和重組人凝血因子IX采用不同的計(jì)算公式，因?yàn)橹亟M人凝血因子IX(BeneFIX)的平均回收率低于血源性人凝血因子IX。用藥頻率給藥頻率取決于各凝血因子的半衰期。此處建議的頻率適用于ADVATE（重組人凝血因子VIII，無血漿/白蛋白，百特）和RECOMBINATE（重組人凝血因子VIII，百特）。早期關(guān)節(jié)出血、肌肉出血或口腔出血

范圍更大的關(guān)節(jié)出血、

肌肉出血或血腫（青腫）危及生命的出血事件每12到24小時(shí)一次（對(duì)于六歲以下的患者，

頻率為每8到24小時(shí)

一次）每12到24小時(shí)一次（對(duì)于六歲以下的患者，

頻率為每8到24小時(shí)

一次）每8到24小時(shí)一次（對(duì)于六歲以下的患者，

頻率為每6到12小時(shí)

一次）至少持續(xù)一天持續(xù)3-4天或更長(zhǎng)時(shí)間直至出血停止或傷口愈合（由疼痛情況指示）直至疼痛和急性活動(dòng)障礙狀況消除直至危險(xiǎn)消除預(yù)防治療預(yù)防治療的目標(biāo)是使血清中因子VIII或IX的水平保持在正常水平的1%以上預(yù)防治療要求一周定期注射兩次或三次（取決于相關(guān)因子的半衰期），可將重度血友病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)降低至中度血友病患者的水平，防止發(fā)生自發(fā)出血。二級(jí)預(yù)防治療在患者3歲以后或因嚴(yán)重大出血而必須按需治療之后引入初級(jí)預(yù)防治療在3歲前引入或在關(guān)節(jié)損傷發(fā)作前（指關(guān)節(jié)出血次數(shù)不超過一次，不考慮年齡）開始進(jìn)行臨床證明，早期引入預(yù)防治療可以防止患者體內(nèi)產(chǎn)生抑制物，并且初級(jí)預(yù)防治療的保護(hù)性明顯強(qiáng)于二級(jí)預(yù)防治療。患者群目標(biāo)兒童初始預(yù)防成人童年起初始預(yù)防成人童年未預(yù)防防止危及生命的出血預(yù)防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾(正常上學(xué)和工作)預(yù)防矯形手術(shù)()改善個(gè)人/家庭生活質(zhì)量(疼痛)降低抑制物風(fēng)險(xiǎn)在初治患者中()ITI后()ITI后預(yù)防治療對(duì)不同患者群的長(zhǎng)期目標(biāo)預(yù)防治療的劑量可以是中等劑量或大劑量中等劑量預(yù)防治療甲型血友病-15-25IU/kgbw的因子VIII，一周注射兩次或三次乙型血友病-30-50IU/kgbw的因子IX，一周注射兩次大劑量預(yù)防治療甲型血友病-25-40IU/kgbw的因子VIII，一周注射三次乙型血友病-25-40IU/kgbw的因子IX，一周注射兩次兒童通常需要較大的劑量。對(duì)于甲型血友病-20-50IU/kgbw，每周三次或四次成本影響一項(xiàng)在全歐洲展開的關(guān)于各種血友病治療策略的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本和效益的研究表明，雖然接受預(yù)防治療的患者使用的凝血因子量幾乎多出80%，但他們：關(guān)節(jié)出血次數(shù)顯著較少，參加工作的可能性明顯增加，并且消耗的其他醫(yī)療保健資源顯著減少。11.SzucsTDetal.ResourceutilisationinhaemophiliacstreatedinEurope:resultsfromtheEuropeanStudyonSocioeconomicAspectsofHaemophiliaCare.TheEuropeanSocioeconomicStudyGroup.Haemophilia1998;4(4):498-501外科預(yù)防治療對(duì)于小型手術(shù)例如拔牙凝血因子水平應(yīng)達(dá)到30-60%每24小時(shí)注射適量因子VIII或IX（對(duì)于不滿六歲的患者，每12到24小時(shí)注射一次），至少持續(xù)一天，直至傷口痊愈大型手術(shù)例如關(guān)節(jié)置換手術(shù)前后凝血因子水平都需要達(dá)到80-100%每8到24小時(shí)重復(fù)注射一次（對(duì)于不滿六歲的患者，每6到24小時(shí)注射一次），直至傷口完全愈合至少再連續(xù)注射7天，從而將因子活性維持在30%到60%，直至痊愈給藥方式-外