骨相關(guān)事件的危害骨折第一頁，共46頁。骨相關(guān)事件

skeletal-relatedevents(SRE)

嚴(yán)重影響生活質(zhì)量骨痛的重新出現(xiàn)或加劇50%~90%病理性骨折椎體壓縮、變形10%~40%脊髓壓迫(SCC)<10%骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展高鈣血癥10%~20%第二頁，共46頁。建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系

放射治療外科手術(shù)內(nèi)分泌治療化學(xué)治療分子靶向治療

雙磷酸鹽類第三頁，共46頁。X線平片

骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本和最主要的方法敏感度低，僅44%50%CT掃描

骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度和特異度均高M(jìn)R掃描

骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高，特異度較高注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點(diǎn)指標(biāo)是骨破壞，而MR在此方面不足，因此專家組對(duì)MR用于確診骨轉(zhuǎn)移尚存在爭(zhēng)議

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷~第四頁，共46頁。PET－CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性100%，特異性96-100%活檢針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢或空心穿刺針活檢，以明確診斷骨代謝生化指標(biāo)

已顯示應(yīng)用前景目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷第五頁，共46頁。骨ECT檢查(骨痛、骨折、高鈣血癥或常規(guī)檢查)

X線/CT/MRI(骨掃描異常)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷流程骨轉(zhuǎn)移常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標(biāo)胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查第六頁，共46頁。目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能防止或延緩骨相關(guān)事件方案：個(gè)體化綜合治療改善生活質(zhì)量治療總則第七頁，共46頁。治療方法綜合治療方法選擇抗腫瘤藥物治療止痛藥物治療手術(shù)治療放射治療（體外照射，放射性核素治療）雙膦酸鹽治療第八頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療外科手術(shù)治療骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時(shí)間＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負(fù)重長(zhǎng)管狀骨轉(zhuǎn)移灶直徑＞2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預(yù)期生存＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者第九頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛第十頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療

骨轉(zhuǎn)移放射治療的作用：緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險(xiǎn)減輕照射區(qū)病灶進(jìn)展

參考文獻(xiàn)：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.第十一頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：體外放射治療局部體外照射有癥狀的骨轉(zhuǎn)移，選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療可選擇照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，單次照射第十二頁，共46頁。特點(diǎn)：放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時(shí)間類似體外照射優(yōu)點(diǎn)：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低

缺點(diǎn)：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）禁忌用于硬腦脊膜外的病變

10%治療初期短暫疼痛加重骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療證據(jù)類型：II，推薦級(jí)別：C，共識(shí)推薦第十三頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位基礎(chǔ)用藥，必需用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段第十四頁，共46頁。雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：絕大部分研究結(jié)果支持雙膦酸鹽可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率雙膦酸鹽降低錐體骨折、非錐體骨折、復(fù)合型骨折、骨轉(zhuǎn)移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義第十五頁，共46頁。雙膦酸鹽降低骨相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析總結(jié)ORLowerCIUpperCINo.ofstudiesNo.ofpatientspvalue脊椎骨折0.6920.5710.840732380.001非脊椎骨折0.6530.5400.791933760.001混合骨折0.6530.5470.780727580.001放射治療0.6740.5730.791831400.001SCC0.7140.4701.083626280.113骨手術(shù)治療0.6890.4631.051525560.086高鈣血癥0.5440.3640.8141138940.003第十六頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級(jí)別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：I

A共識(shí)推薦降低骨相關(guān)事件：I

A共識(shí)推薦治療高鈣血癥：I

A共識(shí)推薦第十七頁，共46頁。雙膦酸鹽分類不含氮類含氮類口服&靜脈靜脈氯膦酸鹽（固令）帕米膦酸鹽伊班膦酸鹽唑來膦酸鹽1500mgiv4h1600mgoral60/90mgiv6mgiv4mgiv第十八頁，共46頁。Bisphosphonates:

IndicationsIndication高血鈣鎮(zhèn)痛SREs預(yù)防骨轉(zhuǎn)移預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CLOD

？？PAMZOLIBAN第十九頁，共46頁。共識(shí)觀點(diǎn)：何時(shí)使用雙膦酸鹽

共識(shí)觀點(diǎn)推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有癥狀√骨掃描異常，平片正常，但CT或MRI顯示骨破壞√骨掃描異常，平片正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√ECT異常的，X線(或是CT)證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移患者√治療骨轉(zhuǎn)移所至的疼痛√對(duì)于存在骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防使用

√第二十頁，共46頁。共識(shí)觀點(diǎn)：雙膦酸鹽使用時(shí)間雙膦酸鹽的用藥時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥6個(gè)月以上停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)第二十一頁，共46頁。手術(shù)化療

內(nèi)分泌治療化療、放療放療雙膦酸鹽惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療選擇確診惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛化療骨痛緩解內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療骨痛再次出現(xiàn)骨痛緩解放療雙膦酸鹽雙膦酸鹽--長(zhǎng)期服用早期治療止痛治療鞏固治療第二十二頁，共46頁。氯膦酸二鈉（固令）用于輔助治療乳腺癌

(ASCO)研究目的：使用固令觀察：骨轉(zhuǎn)移其他部位轉(zhuǎn)移生存初發(fā)可手術(shù)乳腺癌手術(shù)治療±放射治療±內(nèi)分泌治療±化療維持雙盲狀態(tài)隨機(jī)分組口服氯膦酸二鈉1600mg/天對(duì)照組治療時(shí)間2年隨訪維持雙盲狀態(tài)中位隨訪時(shí)間5.6年BreastCancerResearch2006,8:R13(doi:10.1186/bcr1384)第二十三頁，共46頁。口服固令顯著降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,2年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)45%,5年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)31%,5年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)31%HR=0.692(0.484,0.990)P=0.043

2年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)45%HR=0.546(0.312,0.954)P=0.031

時(shí)間(年)無事件生存率BreastCancerResearch2006,8:R13(doi:10.1186/bcr1384)氯膦酸二鈉（固令）用于輔助治療乳腺癌

(ASCO)第二十四頁，共46頁?？诜塘罡语@著減少II/III期乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率,

2年期間減少50%骨轉(zhuǎn)移,5年期間減少41%骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)5年期間減少41%骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR=0.592(0.398,0.882)P=0.0092年期間減少50%骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR=0.496(0.272,0.905)P=0.020安慰劑N=64/357固令N=39/352時(shí)間(年)無事件生存率氯膦酸二鈉（固令）用于輔助治療乳腺癌

(ASCO)第二十五頁，共46頁?？诜塘铒@著提高總體生存減少23%死亡

固令減少患者死亡23%HR=0.743(0.558,0.989)P=0.041固令N=82/352安慰劑N=110/357時(shí)間(年)總生存率BreastCancerResearch2006,8:R13(doi:10.1186/bcr1384)氯膦酸二鈉(固令)用于輔助治療乳腺癌

(ASCO)第二十六頁，共46頁。延長(zhǎng)在治療期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者的生存固令組中位生存時(shí)間：2107天(5.7年）安慰劑組中位生存時(shí)間：1229天（3.4年）第二十七頁，共46頁。長(zhǎng)期口服固令具有良好的安全性和耐受性BreastCancerResearch2006,8:R13(doi:10.1186/bcr1384)胃腸道副反應(yīng)固令N=538安慰劑惡心腹瀉消化不良嘔吐腹痛肝損害腎損害145(27%)107(20&)

84(16&)

79(15%)

73(14%)

37(7.0%)

28(5.3%)161(30%)54(10%)72(13%)71(13%)71(13%)41(7.6%)31(5.8%)氯膦酸二鈉(固令)用于輔助治療乳腺癌

(ASCO)第二十八頁，共46頁。骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y（無明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測(cè)腎功能）下頜骨壞死（唯一不可逆副反應(yīng)，保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）第二十九頁，共46頁。下頜骨壞死

雙膦酸鹽需要臨床高度重視的

重要不良反應(yīng)第三十頁，共46頁。雙膦酸鹽藥物的毒性報(bào)告雙膦酸鹽藥物類別處方數(shù)不良反應(yīng)例數(shù)不良反應(yīng)比例(%)阿侖膦酸鹽OTC5,049,000866.02伊替膦酸鹽處方藥260,000124.05帕米膦酸鹽處方藥6,6002233.38唑來膦酸鹽處方藥316309.49氯膦酸鹽固令處方藥62,00010.02AustralianAdverseDrugReactions

BulletinVol.23No.2,April2004(AustralianReportApril2004)第三十一頁，共46頁。VandenWyngaert,T.etal.AnnOncol200617:1197-1204;doi:10.1093/annonc/mdl294與頜骨壞死相關(guān)的雙膦酸鹽第三十二頁，共46頁。VandenWyngaert,T.etal.AnnOncol200617:1197-1204;doi:10.1093/annonc/mdl294頜骨壞死與藥物結(jié)構(gòu)的相關(guān)性第三十三頁，共46頁。Copyrightrestrictionsmayapply.VandenWyngaert,T.etal.AnnOncol200617:1197-1204;doi:10.1093/annonc/mdl294含氮類雙膦酸鹽頜骨壞死的機(jī)制第三十四頁，共46頁。含氮類雙膦酸鹽用藥時(shí)間和種類與

ONJ發(fā)生的關(guān)系Durieetal,2004.第三十五頁，共46頁。雙膦酸鹽藥物選擇：目前臨床應(yīng)用的雙膦酸鹽體外活性差異很大，但臨床療效相似。建議根據(jù)患者的具體情況，如腎功能、胃腸功能、患者意愿選擇藥物及給藥途徑?？诜p膦酸鹽更加適合與口服化療藥物和芳香化酶抑制劑一同使用骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽第三十六頁，共46頁。惡性腫瘤治療相關(guān)骨疾病的定義惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾?。褐敢?yàn)榭鼓[瘤治療（尤其是內(nèi)分泌治療）直接或間接影響所導(dǎo)致的骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松。其病變表現(xiàn)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病第三十七頁，共46頁。惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷篩檢：建議對(duì)高危發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松的癌癥生存者定期（每年）檢測(cè)骨密度高危發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松的癌癥生存者：

(1)女性＞65歲；

(2)曾發(fā)生脆性骨折或多處骨折；

(3)接受增加骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的抗癌治療第三十八頁，共46頁。惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷增加骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的抗癌治療

(1)乳腺癌芳香化酶抑制劑、去勢(shì)治療；

(2)前列腺癌雄激素剝奪治療；

(3)睪丸癌治療后雄激素水平低下；

(4)骨髓移植術(shù)；

(5)影響骨代謝藥物治療（MTX，CTX、IFO、ADM、

INTα，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺素替代治療）第三十九頁，共46頁。腫瘤治療對(duì)骨質(zhì)影響0.00%1.00%2.00%3.00%4.00%5.00%6.00%7.00%8.00%9.00%腰椎1年BMD丟失（％）男性絕經(jīng)后期女性絕經(jīng)早期女性芳香化酶抑制劑骨髓移植術(shù)后0.5%雄激素剝奪治療芳香化酶抑制劑＋促黃體激素釋放激素去卵巢（化療）1.0%2.0%2.6%3.3%4.6%7.0%7.7%Oncologist2006;11;1121-1131第四十頁，共46頁。抗腫瘤治療引起的骨丟失

CancerTreatment－inducedBoneLoss應(yīng)該引起重視的臨床問題可以發(fā)生在老年患者、化療后、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后根據(jù)ASCO骨健康指南，檢測(cè)BMD并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物第四十一頁，共46頁。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病

若干問題的思考和討論乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

乳腺癌骨相關(guān)疾病