緒論

一、微生物藥物與微生物制藥

1.《微生物制藥工藝及反應(yīng)器》——在微生物制藥的理論教學(xué)中所處的位置。

從微生物制藥工業(yè)生產(chǎn)的工藝控制來講，微生物制藥的整個工藝過程分為上游工藝過程和下游工藝過程。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前1頁，總共27頁。

上游工藝過程指發(fā)酵液的生產(chǎn)過程，主要包括五個方面：

①菌種的選育及擴(kuò)大培養(yǎng)；

②培養(yǎng)基的制備；

③無菌空氣的制備；

④設(shè)備與培養(yǎng)基的滅菌；

⑤發(fā)酵過程的工藝控制。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前2頁，總共27頁。下游工藝過程就是目標(biāo)產(chǎn)物的提取精制和制劑成型過程，主要包括四個方面：

①發(fā)酵液的預(yù)處理和固液分離；

②初步純化——提??；

③高度純化——精致；

④產(chǎn)品加工——制劑成型。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前3頁，總共27頁。

本課程重點(diǎn)介紹微生物制藥工藝技術(shù)的上游工藝過程，是以發(fā)酵液生產(chǎn)中共性的工藝技術(shù)理論和實(shí)踐為主線，兼顧典型藥品生產(chǎn)過程的理論教學(xué)。

同時結(jié)合認(rèn)識實(shí)習(xí)過程，加深同學(xué)們對生產(chǎn)流程的了解，實(shí)現(xiàn)“教、學(xué)、做”一體化的教學(xué)目的。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前4頁，總共27頁。微生物制藥下游工藝過程的理論教學(xué)，將在其姊妹課程《藥物分離與純化技術(shù)》和《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》中進(jìn)行重點(diǎn)講解。

與微生物制藥工藝相關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)課有：

《基礎(chǔ)化學(xué)》：《無機(jī)化學(xué)》

《有機(jī)化學(xué)》

《分析化學(xué)》

《生物化學(xué)》

《微生物學(xué)》微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前5頁，總共27頁。與微生物制藥工藝相關(guān)聯(lián)的專業(yè)課程有：

⑴《生物制藥技術(shù)》

⑵《微生物制藥工藝及反應(yīng)器》

⑶《藥物分離與純化技術(shù)》

⑷《藥物制劑技術(shù)與設(shè)備》

⑸《藥物分析》及《藥物分析實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)》

⑹《生物工程設(shè)備》微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前6頁，總共27頁。

2.微生物藥物

是以微生物為生產(chǎn)菌種，通過控制微生物在反應(yīng)器內(nèi)的生長繁殖及代謝過程，生產(chǎn)制造或從中分離得到具有相應(yīng)生理功能的藥物總稱。

發(fā)酵工程技術(shù)是微生物制藥的基礎(chǔ)。

發(fā)酵：有機(jī)化合物在微生物作用下分解、合成和釋放能量的過程。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前7頁，總共27頁?！锪信e三株口服液、冬蟲夏草菌絲體的發(fā)酵

☆三株口服液：系采用生物

工程技術(shù),經(jīng)雙歧桿菌、嗜酸乳

桿菌、DL菌聯(lián)合發(fā)酵制成。

三株口服液酸甜可口，引用

本品有益于保持腸道健康。三株

口服液原料與配料是水、大豆胚

芽、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、DL

菌活體（消化鏈球菌）。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前8頁，總共27頁?！疃x夏草：麥角菌科真菌蟲草菌寄生在蝙蝠蛾科蝙蝠蛾的幼蟲體內(nèi)，蟲草子囊菌的子座從寄主幼蟲的頭部長出而成。

①蟲草菌利用蝙蝠蛾幼蟲體

內(nèi)的營養(yǎng)進(jìn)行微生物發(fā)酵，蝙蝠

蛾幼蟲就如同一個生物反應(yīng)器一

樣，任由蟲草菌進(jìn)行分解與合成

的發(fā)酵生產(chǎn)。

②發(fā)酵的最終結(jié)果：含有蟲草

酸約7%，碳水化合物28.9%，蛋白

質(zhì)約25%，脂肪約8.4%，維生素B12、

麥角脂醇、六碳糖醇、生物堿等。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前9頁，總共27頁。

3.微生物制藥

是利用微生物在反應(yīng)器內(nèi)的生長繁殖及代謝過程來合成一定的目標(biāo)產(chǎn)物，然后通過分離純化、提取精制、制劑成型，最終實(shí)現(xiàn)藥物生產(chǎn)的技術(shù)。

4.微生物制藥的品種（抗氨維核、酶生甾激）

⑴抗生素⑸酶及酶抑制劑

⑵氨基酸⑹生物制品

⑶維生素⑺甾體激素

⑷核酸微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前10頁，總共27頁。二、微生物制藥的發(fā)展歷程

1.傳統(tǒng)微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生

1676年荷蘭人列文·虎克(LeeuwenHoek)制成了能放大170～300倍的顯微鏡。

1854年至1860年巴斯德首先證實(shí)發(fā)酵是由微生物引起的，并首先建立了微生物純培養(yǎng)技術(shù)。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前11頁，總共27頁。

路易·巴斯德（）發(fā)酵學(xué)之父，又稱微生物學(xué)之父。

他原是一位法國著名的化學(xué)

家，為了解決人們生產(chǎn)和生活遇

到的實(shí)際問題，專心研究了啤酒

生產(chǎn)中的變質(zhì)問題，從而發(fā)現(xiàn)了

細(xì)菌和酵母菌的發(fā)酵作用、雜菌

是污染來源、細(xì)菌的消毒等一系

列問題。研制出羊炭疽、雞霍亂

和人、畜的狂犬病活菌疫苗等。

1886年人狂犬病防治疫苗研制成

功。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前12頁，總共27頁。巴氏滅菌法(pasteurization)，亦稱低溫消毒法，冷殺菌法，是一種利用較

低的溫度既可殺死病菌又能保

持物品中營養(yǎng)物質(zhì)風(fēng)味不變的

消毒法,現(xiàn)在常被廣泛地用于

需要?dú)⑺栏鞣N病原菌的熱處理

巴斯德的研究結(jié)果是：

以50～68℃的溫度加熱啤酒

半小時，就可以殺死啤酒里

的乳酸桿菌和芽孢，而不必

煮沸。

微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前13頁，總共27頁。1928年，英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明（）發(fā)現(xiàn)溶菌酵素和青霉素。弗萊明在研究導(dǎo)致人體發(fā)熱的葡萄球菌時，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌培養(yǎng)皿里的瓊脂上附了一層青霉菌，而在青霉菌的旁邊，葡萄球菌忽然不見了。

弗萊明據(jù)此發(fā)明了青霉素——第一種能夠治療人類疾病的抗生素。因發(fā)現(xiàn)青霉素,與另外兩位英國科學(xué)家弗洛里(HowardWalterFlorey)及錢恩(ErnstBorisChain)共獲1945年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前14頁，總共27頁。2.現(xiàn)代微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生

⑴基因工程技術(shù)——重組DNA技術(shù)

在試管內(nèi)切割DNA，分離基因并重新組合，導(dǎo)入其它生物或微生物細(xì)胞體內(nèi)，然后進(jìn)入發(fā)酵過程。

⑵手性藥物技術(shù)

手性（Chirality)是自然界的本質(zhì)屬性之一。作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前15頁，總共27頁。什么是藥物的手性？

同一種成分的化合物，其成分在分子結(jié)構(gòu)的三維空間上具有兩個對映異構(gòu)體。這兩個對映立體異構(gòu)體在結(jié)構(gòu)上是相同的，具有相同的物理性質(zhì)。僅在它們的三維空間排列方面有所不同。

對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但它們是不能重疊的鏡像，并且沒有對稱的平面，并被敘述為R型和S型，自然界化合物的這一現(xiàn)象被稱作手性。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前16頁，總共27頁。在人體內(nèi)藥物分子必須與受體分子的三維幾何空間結(jié)構(gòu)相匹配，才能起到應(yīng)有的藥效。

再拿手做比喻，這些受體被看作為手套，藥物的兩個對映異構(gòu)體被分別看成是“左手”和“右手”，那么其中一只“手”將更適合進(jìn)入這個“手套”。因此，往往兩種異構(gòu)體中僅有一種是有效的，另一種無效甚至有害。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前17頁，總共27頁。手性制藥就是利用化合物的這種原理，在制藥過程中，通過工藝控制首先必須減少另一個有害異構(gòu)體的產(chǎn)生，其次在分離提純階段再把剩余的有害異構(gòu)體分離去除，提高藥物的專一性，開發(fā)出藥效高、副作用小的藥物。

在臨床治療方面，服用對映異構(gòu)體純的手性藥物不僅可以排除由于無效(不良)對映體所引起的毒副作用，還能減少用藥劑量。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前18頁，總共27頁。例如：引起嚴(yán)重副作用并造成最大破壞性的例子，是在60年代的歐洲銷售的“反應(yīng)?！鄙忱劝菲鸬膰?yán)重副作用。

反應(yīng)停（α-苯酞茂

二酰亞胺）于1953年首

先由西德一家制藥公司

合成，1956年進(jìn)入臨床

并在市場試銷，1957年

獲西德專利。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前19頁，總共27頁。這種藥品通過醫(yī)生處方開給懷孕的婦女，用于治療懷孕后早晨的惡心嘔吐。而可悲的是，當(dāng)(S)異構(gòu)體具有期望的抗惡心作用時，（R）型會導(dǎo)致畸形或引起致命的異常，如嚴(yán)重的的未發(fā)育的餓肢體，這些畸形嬰兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前20頁，總共27頁。從1956年反應(yīng)停（沙利度胺片）進(jìn)入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）千萬要牢記！新藥不一定是好藥！CompanyLogo當(dāng)前21頁，總共27頁。⑷與人類健康有關(guān)的永遠(yuǎn)屬于朝陽行業(yè)。⑶未來的空間很大，機(jī)會很多；⑵“二步法”生產(chǎn)維生素C屬于自主創(chuàng)新；⑴仿制為主，自主知識產(chǎn)權(quán)的很少；微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）3.中國微生物制藥業(yè)的發(fā)展過程CompanyLogo當(dāng)前22頁，總共27頁。

三、微生物制藥工業(yè)

1.微生物制藥的一般過程，包括六個方面的內(nèi)容：

第一、高產(chǎn)菌種的選育及擴(kuò)大培養(yǎng)；

第二、原料制備培養(yǎng)基；

第三、無菌空氣的制備；

第四、設(shè)備和培養(yǎng)基的滅菌；

第五、發(fā)酵工藝條件的控制；

第六、發(fā)酵產(chǎn)物的分離提取。

（記憶方法：菌料氣、滅條分。）微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前23頁，總共27頁。

2.微生物制藥的工業(yè)發(fā)酵類型

⑴微生物菌體發(fā)酵：獲得具有各種用途的菌體為目的，如酵母菌、蟲草菌。

⑵微生物酶發(fā)酵：獲得酶，如淀粉酶、蛋白酶等。

⑶微生物代謝產(chǎn)物發(fā)酵：獲得初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物。

⑷微生物轉(zhuǎn)化發(fā)酵：減少使化合物轉(zhuǎn)化成更有價值產(chǎn)物的合成步驟。

⑸生物工程細(xì)胞的發(fā)酵：基因重組工程菌的發(fā)酵產(chǎn)物，如胰島素、干擾素。

微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前24頁，總共27頁。

3.反應(yīng)器

實(shí)現(xiàn)目標(biāo)發(fā)酵過程的關(guān)鍵場所。工藝技術(shù)和設(shè)備技術(shù)創(chuàng)新的核心點(diǎn)。微生物制藥工藝及反應(yīng)器（緒論）CompanyLogo當(dāng)前25頁，總共