BNP在心衰治療中的地位BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用目

錄BNP的臨床意義及生理作用BNP上世紀中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄11981年deBold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能2同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個二硫鍵10年以后，在1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）4531983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純BNP的產(chǎn)生

Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴血管激素。隨心室容量擴增及壓力負荷反應(yīng)而分泌。特性BNPNT-proBNP氨基酸數(shù)目3276生物活性有無正常血漿濃度，pg/ml5-507-160血漿半衰期，分鐘~22~60-120對血流動力學(xué)變化的反應(yīng)時間，小時~2~12異常界值*，pg/ml100125（<75歲）450（≥75歲）BNP與NT-proBNP的特性

*根據(jù)packageinsertforBiosite(BNP)和RocheDiagnostics(NT-proBNP)BNPvsNT-proBNP之血液動力學(xué)指標BNP濃度的變化與肺毛細管楔壓（PCWP)、肺動脈楔壓(PAW)的變化很好相關(guān),能良好反映血管功能狀態(tài)和治療效果BNP、NT-proBNP與PCWP的關(guān)聯(lián)Gegenhuberetal.,ClinicalChemistry50,No.2,2004.ZJ9BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測心衰病人的預(yù)后評估早期/輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險分級心衰生物學(xué)標志物BNP\NT—proBNP美國2013ACCF/AHA指南和歐洲2012ESC指南均進一步充分肯定了BNP/NT-proBNP作為心衰生物學(xué)標志物在診斷、鑒別診斷和預(yù)后中的臨床價值。美國2013ACCF/AHA指南認為BNP/NT-proBNP動態(tài)監(jiān)測有一定臨床價值，推薦用于院外（或門診）患者和急性心衰患者。11心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對或絕對減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進一步刺激心肌細胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護心臟。縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用目

錄BNP的臨床意義及生理作用14重組人腦利鈉肽（rhBNP）DNA基因重組技術(shù)、大腸桿菌為生產(chǎn)菌種制成的凍干粉針劑32個氨基酸分子量：3464Da與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)和生物活性，因此具有相同的作用機制。國外制劑：奈西立肽、Natrecor（2001）國內(nèi)制劑：新活素（2005）DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPScGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細胞保護PKG-1新活素作用機制VMAC試驗?zāi)X鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度似乎更快JAMAVol.287,pp.1531-1540,2002FUSION試驗與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時間更長高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P<0.05）

HeartFailureReviews,Vol.9,pp.209–216,2004PRECEDENT試驗?zāi)X鈉肽治療ADHF住院病人較多巴酚丁胺更安全,尤其對于有心動過速、嚴重的房性和室性心律不齊病史，以及容易出現(xiàn)室性異位心律的患者

AmericanHeartJournalVol.144,No.6pp.1102-1107,2002國外臨床應(yīng)用BELIEVE試驗

腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑。HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION試驗急診早期應(yīng)用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)。急診應(yīng)用腦利鈉肽不會增加不良事件的發(fā)生率

TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005國外臨床研究國內(nèi)Ⅳ期臨床試驗各指標變化情況：各劑量組用藥5-7天和治療前相比，NT-proBNP顯著下降，降低40.29%用藥后30天，NT-proBNP與基線相比，仍具有統(tǒng)計學(xué)差異NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小時尿量用藥后30天與基線相比，患者LVEF增加了約12.08%用藥后24小時與基線相比，患者尿量增加76.59%中國心血管病雜志2011年4月第39卷第4期歐洲心臟病學(xué)會2012年，ESC《急慢性心衰診斷治療指南》推薦rhBNP與心衰常規(guī)治療藥物（如：利尿劑）聯(lián)用，可顯著緩解心衰患者呼吸困難癥狀中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會2014年，中國《急性心力衰竭診斷與治療指南》推薦rhBNP為Ⅱa類，B級急性心衰治療藥物指南指出，rhBNP的“主要藥理作用是擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)”、“在無直接正性肌力作用情況下增加CO”、“該藥并非單純的血管擴張劑，而是一種兼具多重作用的治療藥物；可以促進鈉的排泄，有一定的利尿作用；還可抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯急性心衰演變中的惡性循環(huán)”。在發(fā)生利尿劑抵抗或利尿劑反應(yīng)不佳時，可使用rhBNP,以增加腎血流。美國心臟/心臟病學(xué)會2013年，ACCF/AHA《心衰診療指南》推薦如果沒有癥狀性低血壓，可考慮靜脈注射硝酸甘油，硝普鈉，奈西立肽作為利尿劑的輔助治療，緩解急性失代償性心力衰竭患者呼吸困難。（證據(jù)級別：A）最新頒布的指南收載ASCEND-HF試驗(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床療效及安全性評價C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.背景急性心力衰竭是造成全世界每年數(shù)百萬患者住院的重要健康問題。強心、利尿、擴血管的標準療法自1970至今都未發(fā)生改變。由于nesiritide可迅速降低患者的PCWP和緩解3h呼吸困難，美國FDA于2001年批準上市。然而，2005年，兩項薈萃分析提出關(guān)于它對增加死亡率和腎衰竭的觀點。隨后，強生公司成立的一個獨立小組進行一項臨床試驗，明確回答了對奈西利肽安全性和療效的質(zhì)疑。30天內(nèi)任何時間安慰劑(n=3509)腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11治療終點時的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.26主要復(fù)合結(jié)果:30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.3129不同的聲音

在AHF治療的最初24小時出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個有用的客觀檢測指標。在這一ASCEND-HF試驗子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩解更迅速HorngH.Chen,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012NovelProteinTherapeuticsforSystolicHeartFailureChronicSubcutaneousB-TypeNatriureticPeptide

治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法

長期皮下注射B-型利鈉肽

最新研究：ObjectsSCBNP8weeksHeartfailureefficacysafety36MethodsgroupsSCBNP

(10μg/kgbid)(n=20)placebo(n=20)PrimaryoutcomesLVvolumesandLVmassdeterminedbycardiacMRISecondaryoutcomesLV?llingpressurebyDopplerecho,humoralfunction,andrenalfunctionallpatientswithejectionfraction<35%andNewYorkHeartAssociationfunctionalclassIItoIIIHF.37Results1.EffectsofSCBNPonLVstructureandfunctionn=40382.ChangeinLVDopplerE/e’RatioandLAVolumeIndex393.EffectsofSCBNPonclinicalwell-being404.EffectsofSCBNPonneurohumoralparameters415.EffectsofSCBNPonrenalfunction426.Seriousadverseeventsandadverseevents.Seriousadverse：

BNPgroup:ThreesubjectsintheBP＜85mmHg

Placebog