博路定：

乙肝伴肝硬化

抗病毒治療的成功之選23主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長(zhǎng)期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選5HBVDNA載量與肝硬化的發(fā)生率相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)基線HBVDNA水平,拷貝/ml趨勢(shì)時(shí)序檢驗(yàn)p<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.患者病毒載量越高肝硬化發(fā)生率越高6野生型

(n=221)隨機(jī)化后的時(shí)間

(月)0510152025061218243036安慰劑

(n=215)5%21%持續(xù)抑制病毒復(fù)制能夠降低肝硬化患者疾病進(jìn)展LVD耐藥

(n=209,49%)13%LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-1531疾病進(jìn)展(患者的%)疾病進(jìn)展終點(diǎn):HCC,肝臟失代償或死亡乙肝肝硬化患者需要抗病毒治療7各大指南均把持久抑制HBVDNA作為

CHB治療的首要目標(biāo)LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline3. EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.0012008年亞太肝病協(xié)會(huì)共識(shí)聲明1 因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制….最終長(zhǎng)期治療目標(biāo)是達(dá)到“持久應(yīng)答”，預(yù)防肝臟失代償、減少或預(yù)防疾病進(jìn)展到肝硬化和/或HCC并延長(zhǎng)生存期2008年美國(guó)消化協(xié)會(huì)慢乙肝治療規(guī)范2

CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化...因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBVDNA在盡可低的水平

(即達(dá)到持久的HBVDNA抑制)2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南3 乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……9治療療程：指南推薦乙肝肝硬化需長(zhǎng)期治療2009年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南代償期肝硬化：應(yīng)該接受長(zhǎng)期治療。但HBeAg陽性病人如果確證HBeAg血清轉(zhuǎn)換且完成了6個(gè)月鞏固治療，HBeAg陰性病人確證HBsAg清除后可能可以停藥。失代償期肝硬化：推薦終生治療

2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療2008年美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范長(zhǎng)期治療直至HBVDNA轉(zhuǎn)陰且HBsAg消失E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlineEASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.00110主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長(zhǎng)期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選11慢乙肝肝硬化患者相對(duì)于普通慢乙肝患者的特殊性患者的肝臟已經(jīng)處于較嚴(yán)重的損傷狀態(tài)病情較兇險(xiǎn)，治療失敗將導(dǎo)致嚴(yán)重的后果需要長(zhǎng)期治療13博路定強(qiáng)效抑制病毒

48周下降HBVDNA可達(dá)6.9log10TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-160-8-6-4-2HBVDNA(log10拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6HBeAg+初治患者非頭對(duì)頭比較14博路定長(zhǎng)期治療使更多患者受益

HBVDNA<300

拷貝/毫升的患者比例(%)67%55%83%89%91%1年2年3年4年ETV－0221年2008AASLDPoster8930102030405060708090100236/35480/146116/140116/13198/10894%5年HBeAg（+）核苷初治ETV治療患者長(zhǎng)期隊(duì)列（ETV022->ETV901）88/9415安全性有效性耐藥乙肝肝硬化治療藥物選擇需要考慮的因素17LVD1ETV*5LdT?2,3ADV?1博路定治療核苷初治患者極低耐藥：

6年累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.2%第3年1.2%55%11%第4年1.2%–71%18%第2年<1%46%3%25%第1年<1%23%0%5%第5年–80%29%1.2%第6年–––

72周1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LampartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.–1.2%18安全性有效性耐藥乙肝肝硬化治療藥物選擇需要考慮的因素19博路定治療慢乙肝安全性和耐受性良好安全性/耐受性IFN-/

PEG-IFN-流感樣癥狀情緒不穩(wěn)定：焦慮、易怒、抑郁拉米夫定一般，耐受性好阿德福韋一般，耐受性好少數(shù)病人出現(xiàn)腎毒性恩替卡韋耐受性好，與拉米夫定相當(dāng)替比夫定一般耐受性好，~9%的患者存在肌苷酸激酶3/4級(jí)升高，神經(jīng)病變

LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-39;HepseraSPC,PegasysSPC(availableat).TyzekaUSPI,(availableat).21主要內(nèi)容乙肝肝硬化抗病毒治療的必要性及指南意見符合乙肝肝硬化抗病毒治療要求的藥物長(zhǎng)期治療逆轉(zhuǎn)肝硬化，博路定獲得指南一致推薦首選22組織學(xué)改善*73%96%患者比例(%)02040608010048周長(zhǎng)期治療§41/56?55/57Ishak纖維化評(píng)分改善?32%88%02040608010048周長(zhǎng)期治療§18/56?50/57患者比例(%)*Knodell炎癥評(píng)分減少≥2分并且相比基線無Knodell纖維化評(píng)分惡化?

減少≥1分?1例患者48周時(shí)無組織學(xué)活檢§長(zhǎng)期組織學(xué)活檢中位時(shí)間：280周ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.100%患者于進(jìn)行長(zhǎng)期活檢時(shí)達(dá)到HBVDNA<300拷貝/毫升博路定長(zhǎng)期治療使大多數(shù)患者

獲得組織學(xué)改善和纖維化逆轉(zhuǎn)

23博路定是各指南共同推薦治療

慢乙肝及代償期肝硬化患者的核苷類藥物一線選擇

指南核苷類藥物推薦普通慢乙肝（HBeAg陽性及陰性）代償期肝硬化2009年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南恩替卡韋、替諾福韋恩替卡韋、替諾福韋或LAM(LdT）＋ADV(TDF)2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)指南恩替卡韋、替諾福韋恩替卡韋和替諾福韋2008年美國(guó)消化協(xié)會(huì)治療規(guī)范恩替卡韋和替諾福韋如HBVDNA>2,000IU/mL,可聯(lián)合治療恩替卡韋、替諾福韋或拉米夫定+替諾福韋E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenter