一、背景 1二、研究對(duì)象 2三、研究時(shí)機(jī) 3四、研究方法 4(一)濫用相關(guān)不良事件收集 4(二)認(rèn)知和行為測(cè)試 7(三)軀體依賴性(戒斷反應(yīng))評(píng)估 7(四)人類濫用潛力(HumanAbusePotential,HAP)研究 91、實(shí)施條件 92、受試者 103、研究設(shè)計(jì) 104、評(píng)估指標(biāo) 125、統(tǒng)計(jì)分析 15五、說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)要求 17六、小結(jié) 17七、名詞解釋 18八、參考文獻(xiàn) 201藥物依賴性(Dependence)是指由于藥物對(duì)軀體(生理)或精神(心理)的藥理作用而使機(jī)體產(chǎn)生反復(fù)用藥的需求，判品上市后風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)要求及管理標(biāo)準(zhǔn)(如列入麻醉藥品目錄或精神藥品目錄)等。合指導(dǎo)原則》中予以闡述，本指適用于在我國(guó)研發(fā)的具有濫用潛力的試驗(yàn)質(zhì)量管GoodClinicalPracticeGCP、人用藥品技術(shù)nternationalCouncilforHarmo2nofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH)和其他境內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，不更新。藥物通常具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性(如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶包括其它感知異常、認(rèn)知和情緒變化等。目前已知的可能與濫用潛力相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)：阿片、多巴胺、5-羥色胺、大麻素、γ-GABAND-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體，轉(zhuǎn)主要代謝產(chǎn)物)作用于以上中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)或非臨床依賴性潛力評(píng)價(jià)提確顯示藥物(和/或人體主要代謝產(chǎn)物)作用于以上中樞神經(jīng)有影響3或非臨床依賴性潛力評(píng)價(jià)提示有致軀體或者精神依賴潛力作用于除以上靶點(diǎn)以外的新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)(尚未獲得濫用潛力評(píng)估證據(jù)的靶點(diǎn))，且無(wú)法排除藥物具有濫用潛力良事件收集、認(rèn)知和行為測(cè)試、軀體依賴性(戒斷反應(yīng))評(píng)tialHAP究階段(I期和將進(jìn)入非臨床特異性的依賴性試驗(yàn)階段(如條件性位置偏好不良事件臨床特異果及早期4相同機(jī)制靶點(diǎn)藥物的濫用潛力特征可能具有相似性，因分可靠時(shí)，如果試驗(yàn)藥的非臨床依賴性評(píng)估證據(jù)及常規(guī)臨床研究中收集的濫用相性(戒斷反應(yīng))評(píng)估和HAP研究。需考慮到由于不同化合物在作用于相同機(jī)制靶點(diǎn)時(shí)，規(guī)臨床研究中收集的濫用相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)提示可能具有，但在試驗(yàn)藥的常規(guī)臨床研究中獲得的濫用相關(guān)不良事件數(shù)展認(rèn)知和行為測(cè)考慮開(kāi)展HAP研究。(一)濫用相關(guān)不良事件收集5發(fā)現(xiàn)與已知具有濫用風(fēng)建議將可能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征詳細(xì)記語(yǔ)選擇的匹配性。根據(jù)ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典(MedicalsSystemOrganClassSOC。應(yīng)針對(duì)單項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)可能提示藥物具有濫用潛力的不良?xì)w情況等進(jìn)行報(bào)告與比及藥效動(dòng)力學(xué)(PD)數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量-暴露-效應(yīng)(濫用潛力)6在健康人臨床試驗(yàn)中收集到的可能提示藥物具有濫用PK試驗(yàn)中使用的劑量良事件的敏匯總所有臨床試驗(yàn)中可能提示藥物具有濫用潛力的不良事進(jìn)行分析?？赡芴崾舅幬锞哂袨E用潛力的癥狀或體征往往缺乏特能提示藥物具有濫用潛力的癥狀或體征的不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生情況(包括是否存在強(qiáng)相關(guān)性的依賴性癥狀群)7和試驗(yàn)過(guò)程中的合并用藥情況等可能影響對(duì)于不良事件與間(二)認(rèn)知和行為測(cè)試認(rèn)知和行為測(cè)試不是新藥臨床研究中必須進(jìn)行的研究測(cè)試通常評(píng)估藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影的測(cè)試工具進(jìn)行評(píng)估，如認(rèn)知功能篩查[簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)]、認(rèn)知ADASCog以及專門(mén)針對(duì)某個(gè)特定認(rèn)知維度的評(píng)估，如記憶力評(píng)估[霍普金斯詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版(HVLT-R)]、注意力/工作記憶評(píng)估[數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)(DST)]等。如果使用自制的量表工具，需提供選擇合理性的依據(jù)。(三)軀體依賴性(戒斷反應(yīng))評(píng)估，可能會(huì)產(chǎn)生藥物戒斷反8應(yīng)，提示出現(xiàn)了身體依賴。因此，軀體依賴性(戒斷反應(yīng))的停藥期間進(jìn)行，可以設(shè)計(jì)直接停藥組(有別于逐漸減量停開(kāi)展一項(xiàng)獨(dú)立的以評(píng)估軀體依賴性(戒斷反應(yīng))為主要研究明確藥物的軀體依賴性(戒斷反應(yīng))性質(zhì)與程度。障礙等。不同藥物戒斷反應(yīng)不，而停藥過(guò)程中可能出現(xiàn)失眠9數(shù)據(jù)。對(duì)于新機(jī)制靶點(diǎn)藥物，建議選擇標(biāo)量表(OWS)、苯二氮?類藥物撤藥癥狀問(wèn)卷(BWSQ)量表以有軀體依生軀體依賴性的藥物(如單胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥)具有戒斷反(四)人類濫用潛力(HumanAbusePotential,HAP)研究床依賴性評(píng)估中或者常規(guī)臨床研究(已納入濫用潛力指標(biāo)評(píng)信號(hào)時(shí)，需考慮開(kāi)展HAP研究。在非臨床依賴性評(píng)估尚未完成或者常規(guī)臨床研究(已濫用潛力信號(hào)時(shí)，不建議研究機(jī)構(gòu)。預(yù)方法，或者制定風(fēng)險(xiǎn)可控的安全終止試驗(yàn)藥的干預(yù)方法，不應(yīng)納入目前正處于藥物濫用階段或正在接受藥物戒斷治時(shí)受陽(yáng)性對(duì)照藥(將被用于治療期的陽(yáng)性對(duì)照藥)和安慰劑。間應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行所有陽(yáng)性對(duì)照藥相比于安慰劑的反應(yīng)差如果陽(yáng)性對(duì)照藥為阿片類藥物，建議在導(dǎo)入期開(kāi)始前，陽(yáng)性對(duì)照藥應(yīng)選擇我國(guó)已批準(zhǔn)上市的藥品或者國(guó)際公應(yīng)選擇可以產(chǎn)生期望的精神效應(yīng)(能夠代表濫用潛力)既劑量，以確保其在P陽(yáng)性對(duì)照藥劑量組。PK果和相同或相情況。通常應(yīng)選擇至少兩個(gè)試II索研究確定的III期研究最高給藥劑(需確定不存在無(wú)法預(yù)期或不可控制的安全性風(fēng)險(xiǎn))，或者PK可以針對(duì)亞組人群選擇試驗(yàn)藥的研究劑濫用潛力的主觀效應(yīng)評(píng)估是通過(guò)對(duì)目標(biāo)測(cè)量?jī)?nèi)容(如幻主觀效應(yīng)量表評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)結(jié)合試驗(yàn)藥(原型和具有前期臨床研究中了嗜睡，設(shè)計(jì)適應(yīng)對(duì)試驗(yàn)藥不同劑量下與濫用相關(guān)的不良事件的變化H0H1應(yīng)當(dāng)采用的主觀效應(yīng)量以及藥物類別和給藥途徑等因素統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著，不建議進(jìn)行多重性調(diào)整。慰劑產(chǎn)生藥物反應(yīng)效應(yīng)峰值(Emax)時(shí)主要測(cè)量值的均值之次要分析應(yīng)包括次要主觀效應(yīng)量和客觀效應(yīng)量(如瞳孔應(yīng)在藥品說(shuō)明書(shū)的相應(yīng)章節(jié)中寫(xiě)入藥物依賴性評(píng)估結(jié)理使用。藥物依賴性評(píng)估結(jié)論的意義在于為藥品注冊(cè)提供更充分的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)信息，以加強(qiáng)臨床用藥安全，優(yōu)化藥品管理，圍內(nèi)或超劑量范圍內(nèi)的依賴性特征的數(shù)據(jù)和有效處理方案，要且重要的研究工作，予以重視。建議根據(jù)藥物機(jī)制特征，在進(jìn)入常規(guī)臨床研究階段之前即開(kāi)始統(tǒng)籌考慮藥物依賴性賴床特異性的依賴性試驗(yàn)等。對(duì)于濫用潛力可能較高的藥物，力藥物依賴性(Dependence)：是指由于藥物對(duì)生理或理作用而使機(jī)體產(chǎn)生反復(fù)用藥的需求，以使其感避免感覺(jué)不適。藥物濫用(Drugabuse)：是指對(duì)藥物有意的、非醫(yī)epotentialPsychicdependence生沒(méi)有藥物時(shí)產(chǎn)生的精神痛苦，機(jī)體對(duì)藥物使用的控制力下降的一種狀態(tài)。icaldependence耐受性(Tolerance)：是指反復(fù)使用某種藥物后機(jī)體產(chǎn)。busePotentialofDrugsGuidanceforIndustrynclinicalinvestigationofthedependenceRPrinciplesoflaboratoryassessmentofdrugabuseliabilityandimplicationsforclinical