帕金森病的非運動癥狀第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病的非運動癥狀第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病非運動癥狀只是在最近的10年神經科醫(yī)生才開始關注臨床非運動癥狀第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁驚恐發(fā)作疼痛綜合征其他非運動癥狀帕金森病非運動癥狀睡眠障礙帕金森病精神癥狀自主癥狀腸道癥狀癡呆泌尿癥狀幻覺體位性低血壓嗅覺損害體溫異常第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病長期跟蹤研究

悉尼多中心研究(Helyetal,2005)一項溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經過15-18年，剩余52個患者多見的左旋多巴抵抗癥狀有：

*認知功能下降 84%

*癡呆 48%

*幻覺 50%

*抑郁 50%

*跌倒 81%

*窒息 50%

*體位性低血壓 35%

*尿失禁 41%(40%是家庭護理)第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日情緒障礙快感缺乏，冷漠焦慮抑郁認知障礙執(zhí)行障礙癡呆精神癥狀綜合動作障礙多巴調節(jié)失調綜合征(hedonistichomeostaticdysregulation)punding

PD的神經精神特性第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日自主功能常見的癥狀(%)癥狀頻度Off獨立于運動狀態(tài)出汗645922灼熱感565014面部潮紅445927口干447025呼吸困難4090–吞咽困難408010便秘409010四肢冰冷405446流涎367217尿急3582–WitjasTetal.,Neuroloy2002;59:408-413第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日運動異常夜間運動不能，震顫“關”期肌張力障礙RLS/PLMS睡眠結構異常破裂？睡眠效率下降慢波睡眠減少REM睡眠下降RBD？呼吸系統(tǒng)異常PD的睡眠障礙----潛在原因第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日自主功能紊亂直立性低血壓泌尿和性功能障礙便秘PD的感官癥狀------未知的運動癥狀與“關”期癥狀波動有關 （“關”期肌張力障礙相關疼痛）在“關”期覺察到的一種多巴胺缺乏引起的疼痛PD的自主功能紊亂第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日早期帕金森病-神經系統(tǒng)癥狀抑郁 >50%睡眠障礙 30-50%癡呆 >10%

在疾病晚期階段

精神異常 >20%藥物導致

(DLB?)第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病和抑郁常見的煩躁易激惹悲傷悲觀Suizidalthoughts？罕見的負罪感懲罰感失敗感妄想Suizidalaction？流行病學比例(4-70%)Lemke&Reiff2001第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運動癥狀出現前或運動癥狀出現的一年之內；帕金森病抑郁患病率47%，發(fā)病率1.9%38%病人合并焦慮。

PD抑郁癥狀發(fā)生率第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達47-57%

-抑郁在帕金森病患者中較常見

-年紀輕，疾病嚴重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑郁PD患者伴發(fā)抑郁癥狀L.Yap,etal.MovementDisorders.2006(suppl13):s103第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日與抑郁關系最密切的神經遞質是5-HT（5–羥色胺）物質，它產生于腦干中縫核。有抑郁PD病人的CSF中，5–HT代謝產物5–羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少；病理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射經路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內源性的。PD伴發(fā)抑郁：神經遞質改變第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日“關期“非運動并發(fā)癥06121824抑郁左旋多巴血漿水平左旋多巴攝取Timeofday多巴胺能終端密度帕金森病病程ONOFF061218240612182406121824ModifiedfromScholzandOertel,1992;Deuschl,2002:OertelandFahn,2003無抑郁第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日Maricleetal.,Neurology,1995

抑郁晚期PD中L-DOPA對于情緒和焦慮的影響第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日抑郁對生活質量的影響：與健康相關的生活質量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認為重要部分的滿意程度，更注重反映患者自身的觀點。有學者研究發(fā)現：影響帕金森病人生活質量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS

Ⅱ）及抑郁的程度。抑郁癥狀對PD病人的影響第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病伴發(fā)抑郁的診治第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日帕金森病人有抑郁癥狀，絕大多數為輕至中等程度抑郁，且經規(guī)范治療癥狀改善較快、較好；少數病人有自殺傾向及行為；抑郁癥狀與PD運動癥狀不相平行，也有學者持不同觀點；帕金森病抑郁癥狀可以是間發(fā)的，與正常的心境呈周期樣改變；？？不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需同時抗焦慮治療；有帕金森病合并抑郁的亞型缺乏遺傳學支持。？？PD抑郁癥狀的特點第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日CCMD–3標準：心境項低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾病。至少有下列癥狀中的4項對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運動性遲滯或者激越；自我評價過低，自責，或有內疚感；聯想困難，自覺思考能力顯著下降失眠、早醒或睡眠過多。食欲下降，體重明顯減輕性欲減退反復出現想死念頭，或者有自殺自傷行為抑郁的診斷標準第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日PD抑郁的治療劑末抑郁-左旋多巴-多巴胺受體激動劑

獨立波動？？

抑郁-多巴胺能藥物-三環(huán)類藥物-嗎氯貝胺-米氮平-SSRI-瑞波西汀第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對PD伴發(fā)抑郁的療效第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性適合劑量普拉克索在齒類動物顯示抗抑郁抗焦慮anti–anhedonic特性第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索抑制成年大鼠的超聲發(fā)音？？ED50=0.09mg/kgs.c.NotaBene:這項測試不依賴運動行為 在這項測試中，只有D2受體被激活

D2拮抗劑、部分激動劑或者D1受體激動劑沒有顯示出作用

Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663動物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對超聲發(fā)音的抑制作用Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性普拉克索(0.1–1mg/kgp.o.daily)在慢性輕度壓力鼠模型的作用與傳統(tǒng)抗抑郁藥比較起效更快顯示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索在慢性輕度壓力模型的快速起效Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462與基線相比，使用普拉克索治療一周后，應激動物的蔗糖攝取增加；治療二周后，在治療與未治療動物中存在明顯差異。第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索0.02-0.6mg/kgp.o在固定間隔調節(jié)鼠操作性行為的表現反映普拉克索的anti-anhedonic和抗抑郁作用。普拉克索在低應答對照動物中顯著增加操作性行為，而在高應答組同樣的劑量則不會引起改變。？？在12小時的觀察期內，普拉克索增加夜間活動，且呈劑量相關性(0.6–40mg/kgp.o.)Lehr,Psychopharmacology2002;163:495-500普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性普拉克索(0.3和1.0mg/kgs.c.)在大鼠強迫游泳試驗中表現出抗抑郁樣作用。SSRIs類藥物，如舍曲林、西酞普蘭、氟西汀在強迫游泳實驗中沒有作用，但能夠加強普拉克索的抗抑郁樣作用。在普拉克索和抗抑郁藥（丙咪嗪、阿米替林）的聯合治療中誘發(fā)出比單藥治療更強的作用。1Majetal.,JNeuralTransm1997;104:525-533

2Maj,Rogoz,PolJPharmacol1999;51:471-475第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日大鼠和人相對應的藥代和藥效學參數普拉克索對于鼠運動行為的有效劑量為0.3-1.0mg/kg在紋狀體損害的鼠中ED50

為0.4mg/kg。

同樣的劑量也觀察到有抗抑郁作用。大鼠口服普拉克索0.5mg/kg，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為5.4ng/ml，與人口服普拉克索的血藥濃度5.8ng/ml相似。(Wrightetal,1997)WrightCEetal.

ClinPharmacol1997;37:520-525第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日0%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)普拉克索對MDD？？的效果CorriganMHetal.DepressionandAnxiety2000,11:58-65Responder**PatientswithCGI-SIScore2orlessDurationoftreatment:8weeks雙盲，多中心，隨機研究(n=174)第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日weeks0123456789PlaceboPramipexole0.26mgPramipexole0.70mgPramipexole3.50mgFluoxetine20mg0-3-6-9-12-15自基線平均改變(HAM-D評分)*vsplacebo:p<0,05WashoutCorriganMHetal.,DepressionandAnxiety2000,11:58-65*

*普拉克索對MDD的效果第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日Prospectiveobservationalcohortstudy(n=657)Depression(SPES*)050100150200250300350400輕微中度嚴重無基線普拉克索平均劑量1.05mg/d治療9周*SPES:ShortParkinson‘sEvaluationScale ReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973病例數普拉克索對PD病人伴發(fā)抑郁癥狀的療效第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索對PD病人的抗anhedonic療效*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-Scale ReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973MaximumpleasureSHAPS-D*ScoreTotalanhedonia6.522.9801234567891011121314baselineafter9weekspramipexolemeandose1.05mg/dp<0.0001Prospectiveobservationalcohortstudy(n=135)第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日一項治療頑固雙向抑郁的研究證據p<0.05Ham-Dresponder*(%)*>50%reductioninHAM-DGoldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-566第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日Goldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-566p<0.05ClinicalGlobalImpression

SeverityScore(0-7)一項治療頑固雙向抑郁的研究證據第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索與舍曲林對PD病人抑郁癥狀的療效的隨機比較 PPX SER性別(M/F) 17/16 18/16年齡(y) 64.7+8.3 68.0+6.5PD病程(y) 5.8+3.5 4.3+2.9UPDRSIII 27.2+12.0 27.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216 429+182HAMDScore 19.7+3.5 21.3+4.571screened67enrolledPPX33SER343227Completed12weeks1Lostfollowup1Lostfollowup5adverseevents1protocolviolationBarone,2004.第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日普拉克索3個病人4個不良事件腹痛運動障礙甲減惡心嚴重副作用:0因副作用退出:0舍曲林8個病人11個不良事件腹痛、焦慮衰弱,腹瀉流感,惡心2心悸,震顫眩暈嚴重副作用:0因副作用退出:5個病人Barone,2004.副作用：普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日Barone,P,inprepHAM-D171.05mg/d–3.15mg/d50mg/drandomized,singleblind,grou