醫(yī)療器械GCP重點內(nèi)容和相關(guān)工作介紹12016年醫(yī)療器械臨床試驗管理主要工作回顧2（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平（二）讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)管理方式（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平3臨床管理是注冊管理工作的重要組成部分臨床試驗是評價和驗證產(chǎn)品安全有效的核心方式之一《條例》十八條：開展醫(yī)療器械臨床試驗，應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的要求在有資質(zhì)的臨床試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定條件和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范由國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生計生主管部門制定并公布。4（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平5《規(guī)范》重點突出以下幾個方面：1.強(qiáng)化各方責(zé)任和義務(wù)嚴(yán)格申辦者對臨床試驗的管理責(zé)任細(xì)化臨床試驗機(jī)構(gòu)和研究者的責(zé)任和義務(wù)要求完善記錄、試驗用醫(yī)療器械管理、基本文件管理等臨床試驗重點環(huán)節(jié)要求6（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平2.加強(qiáng)對受試者權(quán)益的保護(hù)明確相關(guān)經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償和保險要求強(qiáng)化臨床試驗的倫理審查嚴(yán)格受試者知情同意要求規(guī)定了受試者選取時的特殊保護(hù)原則7（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平3.強(qiáng)調(diào)臨床試驗風(fēng)險控制嚴(yán)格臨床試驗風(fēng)險管理要求加強(qiáng)對臨床試驗過程的監(jiān)督明確臨床試驗的暫停和終止機(jī)制8（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平《規(guī)范》僅適用于對擬申請注冊的醫(yī)療器械安全性和有效性的確認(rèn)和驗證IVD產(chǎn)品適用總局5號令和體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則醫(yī)療器械上市后的臨床研究或臨床評價應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)部門的規(guī)定要求9（一）規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗，提高注冊管理水平10培訓(xùn)：總局器械注冊司、總局器審中心、高研院、各省局及相關(guān)單位已組織《規(guī)范》培訓(xùn)30余次臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則：9項（送審稿）角膜塑形用硬性透氣接觸鏡上市前臨床試驗指導(dǎo)原則軟性接觸鏡上市前臨床試驗指導(dǎo)原則冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動脈瓣膜臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則主動脈覆膜支架系統(tǒng)臨床試驗注冊申報指導(dǎo)原則透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導(dǎo)原則生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導(dǎo)原則人工晶狀體上市前臨床試驗指導(dǎo)原則無源植入性醫(yī)療器械臨床試驗審批技術(shù)審查指導(dǎo)原則11（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化對在審醫(yī)療器械注冊申請項目實施回顧性檢查是加強(qiáng)醫(yī)療器械注冊審評環(huán)節(jié)監(jiān)督管理的重要手段之一強(qiáng)化事前風(fēng)險防范，形成企業(yè)主動糾錯機(jī)制，節(jié)省審評資源12（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化制定《2016年醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作方案》成立監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組發(fā)布臨床試驗現(xiàn)場檢查要點、現(xiàn)場檢查程序和結(jié)果判定原則13（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化14總局器審中心提供注冊申請項目2000余個選取20個項目分二批進(jìn)行了監(jiān)督檢查。涵蓋了進(jìn)口產(chǎn)品，國產(chǎn)產(chǎn)品，其中有源醫(yī)療器械、無源醫(yī)療器械和體外診斷試劑都有涉及。每個項目現(xiàn)場檢查2家醫(yī)療機(jī)構(gòu)（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化15（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化16（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化組織專家會審會，形成審評意見召開申請人反饋溝通會監(jiān)督抽查工作領(lǐng)導(dǎo)小組審議公布監(jiān)督抽查情況，約談企業(yè)17（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化18（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化19（二）通過探索實踐，讓醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化不斷完善監(jiān)督抽查工作制度繼續(xù)加大臨床試驗監(jiān)督抽查力度臨床試驗監(jiān)督抽查常態(tài)化20（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)管理方式21實行資質(zhì)認(rèn)定是我國獨有的管理制度存在的缺陷降低了機(jī)構(gòu)動態(tài)環(huán)境下的自身管理弱化了申辦者的責(zé)任忽視了對臨床試驗過程的管理增加了申辦者的選擇困難（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)管理方式已向國務(wù)院審改辦申請將醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定，由審批改為備案目前，經(jīng)衛(wèi)生計生委部門認(rèn)定的二級以上的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有2000家，三甲醫(yī)療機(jī)構(gòu)約700家根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險可以考慮差異化規(guī)定22（三）完善醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)管理方式23擬會同國家衛(wèi)生計生委制定《醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)管理辦法》明確開展臨床試驗的機(jī)構(gòu)條件建立臨床試驗機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺強(qiáng)化各方職責(zé)要求對違反規(guī)定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)明確處理意見（１）對受試者保護(hù)不夠充分；（２）試驗方案不夠詳細(xì)；（３）數(shù)據(jù)的收集不能保證完整和適宜；（４）病理報告表（CRF）設(shè)計不合理；（５）研究記錄保留不充分；（６）對研究者沒有監(jiān)查；（７）對數(shù)據(jù)的可靠性沒有核查；（８）數(shù)據(jù)分析方法選擇不當(dāng)。24主要問題臨床試驗資料問題導(dǎo)致退審原因分析25排名主要退審原因退審項目1臨床試驗方案設(shè)計不合理，產(chǎn)品無法得到有效性驗證252境外企業(yè)無產(chǎn)品進(jìn)入過市場需提交在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床的臨床試驗資料或不屬同類產(chǎn)品，需按注冊管理辦法附件12補(bǔ)充相關(guān)臨床資料163現(xiàn)有臨床試驗資料無法評估或不支持產(chǎn)品安全、有效性74無法補(bǔ)充或提供產(chǎn)品臨床有效性證明資料75未按照局5號令相關(guān)程序、要求開展臨床試驗56產(chǎn)品存在臨床使用安全隱患或不適用于臨床47重新注冊未完成首次注冊提出的上市后臨床研究38臨床試驗資料前后內(nèi)容矛盾、不一致29未經(jīng)批準(zhǔn)在非臨床基地進(jìn)行臨床試驗的項目210臨床試驗真實性核查不合格1合計72試驗方案方面問題26方案設(shè)計不合理有效性、安全性評價的指標(biāo)設(shè)計不合理有效性、安全性評價的指標(biāo)判定異常不合理未隨機(jī)入組不遵循試驗方案不按照入選標(biāo)準(zhǔn)入組未完成規(guī)定的檢查項目(肝腎功能、生化及血常規(guī))CRF填寫不規(guī)范27不及時填寫CRF不填寫AE和SAE不填寫合并用藥、伴發(fā)疾病等失訪病例未填寫原因CRF審核頁中，簽名者為研究者，而不是PI試驗環(huán)節(jié)存在的主要問題28順序試驗環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)問題比例1試驗方案34%2試驗記錄26.1%3試驗用器械管理24.6%4SAE處理12%5合并用藥9.7%6資料保存9.7%2006年8月-2007年12月，在國家局層面，對在審的全部第三類醫(yī)療器械和注冊證在有效期的四類高風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品(心臟起搏器、心臟瓣膜、血管支架和人工關(guān)節(jié))的注冊申報資料進(jìn)行了真實性核查。組織核查項目1604個，其中臨床試驗資料存在嚴(yán)重虛假問題的有202個，占核查總數(shù)的12.6%。29臨床虛假問題藥品臨床機(jī)構(gòu)分專業(yè)認(rèn)定，不一定適合醫(yī)療器械。器械的復(fù)雜性決定了臨床試驗機(jī)構(gòu)的多樣性。藥物和器械有時都集中在同一機(jī)構(gòu)，排隊等候現(xiàn)象普遍且管理上也存有不便。30臨床試驗機(jī)構(gòu)問題SFDA公告機(jī)構(gòu)和專業(yè)情況機(jī)構(gòu)數(shù)：中/民醫(yī)：81西醫(yī)：389總計：470專業(yè)數(shù)：中/民醫(yī)：546西醫(yī)：1987總計：2533截止：2014臨床機(jī)構(gòu)的認(rèn)定工作停滯兩年目前已重新啟動相關(guān)認(rèn)證：270家機(jī)構(gòu)通過初步審核31機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查：資格認(rèn)定檢查與認(rèn)定后的跟蹤檢查（系統(tǒng)檢查）臨床試驗核查：臨床試驗注冊現(xiàn)場核查（常規(guī)項目檢查）審評過程中的有因檢查（有因檢查）涉嫌違規(guī)的稽查（有因檢查）32臨床監(jiān)督檢查問題34主要內(nèi)容35一、臨床試驗的概念二、臨床試驗的歷史回顧三、臨床試驗的幾項重點要求在經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或驗證的過程。臨床試驗36在嚴(yán)格的科研條件下設(shè)計和實施的科研計劃，觀察和評價產(chǎn)生的所有效應(yīng)。臨床試驗37臨床試驗(Clinical

Investigation)是一個不斷戰(zhàn)勝自我的過程從愚昧走向科學(xué)從無序走向規(guī)范從商業(yè)主導(dǎo)走向法律監(jiān)管38臨床試驗歷史回顧《食品藥品和化妝品法》世界第一部法律要求上市前進(jìn)行科學(xué)實驗，1938年6月1日羅斯福總統(tǒng)簽字生效?！伴L生不老藥”99%水加1%乙醇“瘋狂水晶”98%硫酸鈉“磺胺醑劑”事件，107人醫(yī)療事件史克公司放棄15000個產(chǎn)品中的14940個，只剩60個比較安全有效產(chǎn)品《食品藥品法修正案》1962年10月10日肯尼迪總統(tǒng)簽字生效。1962-1965美國啟動“國家科學(xué)院和國家科研委員會藥品療效研究”行動，注銷300多種無效藥品，39美國的藥物研究“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝稵halidomide)是在1953年由一家德國公司作為抗生素合成的，合成后發(fā)現(xiàn)它并無抗生素活性，卻有鎮(zhèn)靜作用，于是在1957年作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市。廠商吹噓它沒有任何副作用，不會上癮，勝過了市場上所有安眠藥。對孕婦也十分安全，可用于治療晨吐、惡心等妊娠反應(yīng)，是“孕婦的理想選擇”（當(dāng)時的廣告語）?！胺磻?yīng)停”很快風(fēng)靡歐洲各國和加拿大，據(jù)說光是聯(lián)邦德國一個月就賣出了一噸。但是在進(jìn)入美國時，卻遇到了麻煩。40著名的“反應(yīng)停事件”

美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)?！钡慕?jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請。當(dāng)時剛到FDA任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項申請。她注意到，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔茫窃趧游镌囼炛?，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？

凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿，對她橫加指責(zé)和施加壓力41正當(dāng)雙方扯皮時，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國《柳葉刀》雜志上報告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見的畸形癥狀———海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭足。這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過“反應(yīng)停”。實際上，這時候在歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8000多名海豹肢癥嬰兒，麥克布里德第一個把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊懤m(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請。經(jīng)過長時間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡就赓r償受害者的損失，被迫倒閉。4243麥克布里德成了澳大利亞的英雄，頂住制藥公司壓力的凱爾西則成了美國的英雄。為表彰凱爾西以一人之力避免成千上萬的畸形嬰兒在美國誕生，肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。FDA聲望大振。美國國會在1962年通過法案強(qiáng)化藥物管理，授予FDA更多的權(quán)力，要求新藥在獲準(zhǔn)上市前必須經(jīng)過嚴(yán)格的試驗，提供藥物副作用和中長期毒性的數(shù)據(jù)，必須對至少兩種懷孕動物進(jìn)行致畸性試驗。441970年FDA頒布實施全球第一部藥物臨床試驗管理規(guī)范：《藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)手冊-完善和良好的對照試驗》隨后韓國1987、日本加拿大北歐1989、澳大利亞1991均制定了各自的GCPWHO1993頒布了藥物臨床試驗規(guī)范指導(dǎo)原則1998年我國衛(wèi)生部發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（試行）1999年我國藥監(jiān)局發(fā)布《藥品臨床試驗管理規(guī)范》45GCP的制定1996《醫(yī)療器械產(chǎn)品試用暫行規(guī)定》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床驗證暫行規(guī)定》國藥監(jiān)械字1996第70號2001-2002年《醫(yī)療器械臨床實驗管理辦法》（送審稿）2004年《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》5號令2016年《醫(yī)療器械臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范》25號令46我國醫(yī)療器械臨床試驗管理回顧中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）47中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）48中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）49最 短試用期最少病例數(shù) 量參與試用的產(chǎn)品數(shù)量有源植入人體的器械2年10～2010～20無源植入人體的器械2年10～2010～20放射性診斷器械半年1002避孕器械1年10001000放射性治療器械1年1002其他器械3個月50～1002中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）50中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南（97年增訂版）51產(chǎn)品類型最低驗證期限最少病例數(shù)量（每個病種、每家醫(yī)院）最少試用產(chǎn)品數(shù)量有源植入物半年3-203-20無源植入物半年5-205-20放射性診斷器械3個月501-2避孕器械1年10001000放射性治療器械3個月301-2其他器械3個月302中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南2001（第二冊）52中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南53中國醫(yī)療器械監(jiān)督管理指南54產(chǎn)品類型產(chǎn)品數(shù)量周期（月）病例數(shù)/每病種試用驗證試用驗證試用驗證植入體內(nèi)的產(chǎn)品30201263020影像設(shè)備226315080避孕器械10001000121210001000放射性治療器械221235030其他有源器械22335030其他226310050醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊2002（一）55醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊（一）56醫(yī)療器械監(jiān)督管理人員手冊（一）*：申請時依據(jù)具體產(chǎn)品情況確定57產(chǎn)品類型產(chǎn)品數(shù)量周期（月）病例數(shù)/每病種（功能）/（每功能）試用驗證試用驗證植入體內(nèi)的產(chǎn)品30101263010介入體內(nèi)的產(chǎn)品30201263020影像設(shè)備116315080避孕器械10005001261000500放射治療器械111265030物理治療器械（有源）□1□112650-150*30-100*（無源）—*—*12650-150*30-100*體外循環(huán)類器械—*—*633010體外診斷器械2163200100其他—*—*6350-150*30-60*醫(yī)療器械臨床試驗分項要素表注：本表所列均為在一家臨床試驗機(jī)構(gòu)中應(yīng)實現(xiàn)的數(shù)字評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全有效性。醫(yī)療器械GCP目標(biāo)任務(wù)科學(xué)依據(jù)倫理要求依法管理12358真實有效起草方案臨床方案征求意見倫理審查申辦者職責(zé)提供文件試驗器械確定方案知情同意試驗實施試驗報告協(xié)助培訓(xùn)進(jìn)行監(jiān)察過程規(guī)范數(shù)據(jù)完整真實依從方案進(jìn)行試驗研究者職責(zé)科學(xué)報主管部門臨床試驗主要要素及過程60試驗文件管理試驗器械管理1、選擇研究者與參試單位2、起草簽署臨床試驗協(xié)議、準(zhǔn)備申請文件3、起草完善試驗方案、倫理審查、報備主管部門3、準(zhǔn)備研究者手冊、制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、設(shè)計病歷報告表4、協(xié)調(diào)試驗進(jìn)度、試驗數(shù)據(jù)的處理和統(tǒng)計5、試驗過程的監(jiān)查和稽查6、協(xié)助試驗報告的撰寫61對申辦者的要求1、簽定臨床試驗協(xié)議、確定研究參與人員、明確分工及責(zé)任。2、提供良好的醫(yī)療設(shè)施、實驗設(shè)備以及處理緊急情況的一切條件。3、組織試驗方案、CRF表、知情同意書、臨床試驗相關(guān)SOP的撰寫，邀請統(tǒng)計人員參與試驗方案設(shè)計。4、負(fù)責(zé)向倫理委員會提交倫理審查文件，以獲得批準(zhǔn)。5、負(fù)責(zé)組織臨床試驗的培訓(xùn)。6、按照倫理批準(zhǔn)的試驗方案和相關(guān)GCP

的原則實施試驗7、接受有關(guān)方面的監(jiān)查、稽查、視察。8、負(fù)責(zé)完成臨床試驗報告9、負(fù)責(zé)配合申辦者完成上報臨床資料的答辯。對研究者的要求62概念：包括文件的設(shè)計、制定、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔及文件的變更等一系列過程的管理活動63分類：管理性文件、操作性文件、技術(shù)性文件、記錄性文件和其他文件對試驗文件的管理◆◆1、不得銷售、不得轉(zhuǎn)交非臨床試驗參與者。2、專人管理，詳細(xì)記錄數(shù)量、裝運、遞送、接受、分配、剩余試驗品處理等信息。3、接受相關(guān)人員的檢查。64對試驗用器械的管理臨床試驗的幾項重點關(guān)注內(nèi)容65一、知情同意的特殊情況二、臨床試驗設(shè)計要點和評價三、申辦者和監(jiān)查員職責(zé)任務(wù)知情同意的特殊情況(ISO14155:2011)66弱勢群體只有當(dāng)不能在非弱勢群體中進(jìn)行臨床研究時，才應(yīng)在弱勢群體中進(jìn)行，并應(yīng)遵循倫理委員會其他適用程序。這些臨床研究應(yīng)針對發(fā)生于弱勢群體的健康為題專門設(shè)計，并提供弱勢群體健康受益的可能性。知情同意的特殊情況67（一）需要法定代理人的受試者只有當(dāng)受試者不能做出參與臨床研究的決定時（如，嬰兒、兒童和青少年、重病或昏迷、精神病、精神障礙患者），法定代理人才可以給出知情同意。在這些情況下，受試者也應(yīng)被告知在其理解能力范圍內(nèi)的臨床研究。（二）不能閱讀或書寫的受試者如果受試者或法定代理人不能閱讀或書寫，知情同意應(yīng)在受監(jiān)督的口述過程下獲得。整個過程應(yīng)由獨立的目擊證人在場。該書面的知情同意書和其他任何信息應(yīng)被大聲誦讀并向受試者或他/她的法定代理人解釋，應(yīng)盡可能讓兩者任何一方在知情同意書上簽字并簽署日期，目擊證人也應(yīng)在該知情同意書上簽字和簽署日期，以證明信息已被準(zhǔn)確解釋并且知情同意是自由給出的。知情同意的特殊情況68（三）緊急救治對于涉及緊急救治的臨床研究，當(dāng)由于受試者的醫(yī)療條件所限而不可能預(yù)先簽署知情同意時，應(yīng)請求受試者法定代理人（如果有）的知情同意。當(dāng)不可能預(yù)先獲得受試者的知情同意，且受試者又無法定代理人時，如果按所給出的在臨床研究方案中已描述了一個特定過程，該受試者仍可以被錄用。應(yīng)做出安排，盡早將以下情況告知該受試者或法定代理人。知情同意的特殊情況（四）緊急救治a）作為受試者參與了該項臨床研究；b）臨床研究相關(guān)的各個方面，只要醫(yī)學(xué)條件允許，應(yīng)盡早請求受試者提交繼續(xù)參與臨床研究的知情同意。只有下列條件均符合時，主要研究者才可在沒有獲得受試者或他/她的法定代理人的知情同意的情況下招收受試者；c）預(yù)期的受試者滿足緊急條件并且明顯處于危及生命的情況；d）當(dāng)前可獲得的治療不能獲得足夠的預(yù)計臨床受益；如果使用被研究器械，對于避免危及預(yù)計到的受試者生命的風(fēng)險具有較高的可能性；采用被研究器械的潛在受益大于預(yù)計的風(fēng)險；法定代理人不能及時到達(dá)和通知。69醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點試驗背景試驗背景是對試驗器械的潛在風(fēng)險和收益相關(guān)和非臨床資料進(jìn)行簡要綜述，說明本次試驗的必要性和合法性（如需要，應(yīng)當(dāng)獲得主管部門的批準(zhǔn)）試驗?zāi)康年U明該臨床試驗的研究目的3．總體設(shè)計總體設(shè)計是試驗采用的設(shè)計類型、隨機(jī)化、對照選擇、試驗周期、試驗需要完成的樣本量及其各個中心的病例分配。70醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點受試?yán)龜?shù)的確定

受試?yán)龜?shù)的數(shù)量應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的、符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求。如有相應(yīng)的臨床試驗指導(dǎo)原則或國家文件規(guī)定，則應(yīng)遵照執(zhí)行。罕見病、特殊病以及其他情況，要減少臨床研究的病例數(shù)或者免做臨床試驗的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)主管部門審查批準(zhǔn)。受試者的選擇 受試者的選擇應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康闹贫ǖ娜脒x標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。一般應(yīng)為診斷明確的住院病人和門診病人，除僅用于兒童的產(chǎn)品外，應(yīng)為18-65歲的成年人，自愿參加并簽署知情同意書后按就診順序連續(xù)如組，并按設(shè)定的相應(yīng)隨機(jī)號給予診斷或治療觀察。受試對象的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮以下因素：年齡、重要器官存在器質(zhì)性疾病、肝腎功能異常（除非是研究疾病本身）、妊娠、依從性差可能退出等因素。71醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點4．方案內(nèi)容要點（3）受試者的脫落終止受試對象在試驗期間發(fā)生與試驗器械無關(guān)的病情變化、疾病再發(fā)或并發(fā)其他疾病等不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗；受試者依從性差，試驗過程中發(fā)現(xiàn)違反了入選和排除標(biāo)準(zhǔn)中的條款；發(fā)生肯定或可能與試驗器械有關(guān)而需終止試驗的不良事件者；應(yīng)用了方案中不允許合用的治療手段等。注意終止試驗與脫落的病例，都應(yīng)記錄終止或脫落日期、理由、處理過程等。盡可能完成評估項目，填寫在CRF上，有負(fù)責(zé)醫(yī)師的意見和簽名；終止時應(yīng)進(jìn)行各項預(yù)定檢查，評價并記錄，以便試驗結(jié)果的最終評價。72醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點734．方案內(nèi)容要點（4）受試者的依從性（patient

compliance）依從性是指受試者對規(guī)定的臨床試驗方案和措施所接受和執(zhí)行的客觀行為及其程度。如果受試者嚴(yán)格遵守試驗方案，表示依從性好，否則，為依從性不好或不依從。受試者的依從性將直接影響臨床試驗結(jié)果，門診病人的依從性明顯不如住院病人，因此，試驗方案中應(yīng)盡量減少門診病例。另外，對如何提高門診病人的依從性也應(yīng)在方案設(shè)計中考慮到，提出具體的措施。醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點744．方案內(nèi)容要點（5）評價指標(biāo) 評價指標(biāo)列出主要有效指標(biāo)、次要有效指標(biāo)的定義和判定標(biāo)準(zhǔn)主要有效指標(biāo)

臨床意義上的最重要的變量，其與試驗的主要目的直接相關(guān)。一般應(yīng)該只有一個有效指標(biāo)。次要有效指標(biāo)

可以是有關(guān)主要目的的輔助觀測項目，也可以是關(guān)于次要目的的觀測項目。對次要有效指標(biāo)的數(shù)目應(yīng)當(dāng)限制。醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點754．方案內(nèi)容要點有效性評價 評價指標(biāo)通常包括臨床狀況的評價和客觀檢查指標(biāo)。觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)遵守以下原則：關(guān)聯(lián)性，選擇的觀察指標(biāo)是否能最好的說明和反映試驗?zāi)康模黄毡樾?，能否在所有受試者均能觀察其變化；真實性，是否能靈敏無偏倚地反映所要觀察的生理病理現(xiàn)象；依從性，受試者和醫(yī)務(wù)人員是否樂意接受。醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點764．方案內(nèi)容要點（6）安全性評價

臨床試驗中應(yīng)詳細(xì)、準(zhǔn)確和真實地記錄所有不良事件，由研究者對該不良事件是否與試驗所用器械有關(guān)進(jìn)行判斷，并加以說明。值得指出的是，嚴(yán)重不良事件無論是否與器械有關(guān)，均應(yīng)及時采取針對性的醫(yī)療措施，以充分保障受試者的權(quán)益。臨床試驗方案設(shè)計中必須制定嚴(yán)重不良事件報告規(guī)定，并明確時限和程序。醫(yī)療器械臨床試驗方案設(shè)計要點774．方案內(nèi)容要點試驗流程及其質(zhì)量管理明確受試者的隨訪時間點和次數(shù)、進(jìn)行檢驗和檢查的項目和時間、有效性與安全性評價的時間點、如何接受檢查和質(zhì)量控制等。實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程為確保臨床試驗方案中所設(shè)計的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實，方案設(shè)計中應(yīng)強(qiáng)調(diào)實施臨床試驗操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。醫(yī)療器械臨床試驗結(jié)果的評價78（一）試驗器械有效性評價1．有效性評價分析臨床試驗結(jié)果，首先要看試驗設(shè)計時是如何確定有效性指標(biāo)的，這些指標(biāo)與我們的臨床診斷治療目的是否一致。針對不同的診療領(lǐng)域和適應(yīng)癥，療效評價指標(biāo)和方式也有不同。一般應(yīng)選擇在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則并易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。（一）試驗器械有效性評價792．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評價臨床試驗往往具有一定的試驗?zāi)康?，通過臨床試驗來驗證某一事先提出的假設(shè)，常常有對照的臨床驗證性試驗，其次通過本次試驗還可能得到一些探討性結(jié)論，所以應(yīng)該明確本次臨床試驗的主要目的和次要目的。因此，在試驗?zāi)康闹袘?yīng)明確提出能說明主要目的的主要指標(biāo)，以及還能說明其他目的的次要指標(biāo)。主要指標(biāo)是指能夠為臨床研究主要目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)。一個臨床試驗根據(jù)其主要目的，一般選擇1或2個主要指標(biāo)。主要指標(biāo)一般為有效性指標(biāo)，有時也可采用安全性指標(biāo)。應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。（一）試驗器械有效性評價802．主要指標(biāo)、次要指標(biāo)設(shè)定及評價次要指標(biāo)是指與主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計時也需要說明與定義。如果從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標(biāo)中難以確定單一的主要指標(biāo)時，可以將多個指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個復(fù)合指標(biāo)，作為主要研究指標(biāo)。如臨床上常采用的量表就是由多個指標(biāo)組合起來形成的，其總分就是一種復(fù)合指標(biāo)。有時臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定有效性綜合指標(biāo)。此時，該類指標(biāo)往往有一定的主觀成分，作為主要指標(biāo)時應(yīng)慎重。（一）試驗器械有效性評價813．特殊指標(biāo)的設(shè)定及評價根據(jù)不同的試驗?zāi)康模€有許多確定病人病情改善或惡化的方法。這些方法中許多為主觀性，如各種問卷法或量表法，主觀性的指標(biāo)結(jié)果在解釋時往往有更大的隨意性。因此應(yīng)當(dāng)盡可能地使用主觀指標(biāo)改善評估方法進(jìn)行客觀地表述，如采用精心設(shè)計的量表或標(biāo)尺法等。（二）試驗器械安全性評價82所有使用過受試器械的受試者均應(yīng)列入安全性分析集,包括3個層次:第一，受試者人數(shù)、受試者使用試驗器械的一般情況如使用頻次、暴露的程度等。第二，以合理的方式對不良事件和輔助檢查指標(biāo)的改變進(jìn)行歸類，以合適的統(tǒng)計分析比較各組間的差異，分析影響不良反應(yīng)、不良事件發(fā)生頻率的可能因素（比如事件依賴性，人口學(xué)特征等）。第三，嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件。所有不良事件應(yīng)明確與器械的因果關(guān)系，對重點關(guān)注的不良事件進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試組和對照組的不良事件均應(yīng)報告。（二）試驗器械安全性評價導(dǎo)致先天畸形/出生缺陷831．不良事件臨床研究中的受試者在使用試驗器械后出現(xiàn)的任何非期望的與治療有關(guān)或無關(guān)的醫(yī)學(xué)事件均為不良事件。不良事件可以是任何不利的非期望的體征（包括異常的發(fā)現(xiàn)）、癥狀或者是在使用器械時的暫時性疾病狀態(tài)，不論其是否與器械有關(guān)。此處包含任何新發(fā)生的或者與基線情況相比在嚴(yán)重程度和頻度上有所惡化的事件，或在診斷過程中發(fā)現(xiàn)的異常結(jié)果包括實驗室檢查和其他檢查結(jié)果異常。嚴(yán)重不良事件包括：導(dǎo)致死亡、危機(jī)生命、導(dǎo)致住院或延長住院時間、導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失、（二）試驗器械安全性評價

無關(guān)不良事件與器械使用無關(guān)。2．不良事件判定試驗中記錄所有不良事件，由醫(yī)生對該不良事件是否與所試器械有關(guān)作出評價，凡評為是的即按不良反應(yīng)統(tǒng)計。對不良事件一般按5級標(biāo)準(zhǔn)評定：有關(guān)

已在可能的不良反應(yīng)中列出且不能用其他原因（如合并伴隨疾病和其他治療措施）合理解釋的不良事件，在事件上提示與器械的使用有關(guān)。很可能有關(guān)

可能是由于器械的使用導(dǎo)致的不良事件。在時間上提示與器械的使用有關(guān)，用其他原因解釋的可能性較小?？赡苡嘘P(guān)

不良事件可能是因為使用了器械。無法用其他原因解釋。在時間上可以合理解釋事件與器械的關(guān)系。因此，不能排除事件與器械有因果關(guān)系?？赡軣o關(guān)不良事件更可能用其他原因解釋，或在時間上提示事件不大可能與器械有因果關(guān)系。84（二）試驗器械安全性評價853．不良事件處理、記錄和報告（1）處理：在臨床試驗過程中，一旦受試者出現(xiàn)不良事件，均應(yīng)按照醫(yī)療常規(guī)進(jìn)行積極適當(dāng)?shù)奶幚怼１匾獣r，按照方案或器械使用說明調(diào)整試驗器械或?qū)φ掌餍档氖褂梅绞?，乃至停止使用。同時根據(jù)法規(guī)要求，如發(fā)生試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得相應(yīng)的治療和補(bǔ)償。申辦者應(yīng)對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發(fā)生與試驗相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。（二）試驗器械安全性評價863．不良事件處理、記錄和報告（2）記錄和報告：在臨床試驗中，器械安全性信息的及時、準(zhǔn)確和完整的報告與分析對于保護(hù)受試者、研究者和申辦者都是十分重要的，而且也是各國管理機(jī)構(gòu)的強(qiáng)制性的要求。申辦方和研究機(jī)構(gòu)均需為此建立一套標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）以保證恰當(dāng)?shù)貓蟾姘踩孕畔?。試驗方案中必須根?jù)試驗器械的特性規(guī)定不良事件的定義范圍和匯報時限。所有不良事件，無論其嚴(yán)重程度或者與試驗研究診療的因果關(guān)系如何，都須用醫(yī)學(xué)術(shù)語記錄在原始記錄和病例報告表（CRF）上。研究者須在原始資料和CRF上記錄他們判斷的不良事件與試驗器械的因果關(guān)系。所有不良事件的處理措施都須記錄在原始記錄中，并按照申辦方和法規(guī)的要求進(jìn)行報告。對嚴(yán)重不良事件一般要求研究者在獲知的24h內(nèi)填寫嚴(yán)重不良事件報告表，并匯報給主管部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會。（二）試驗器械安全性評價3．不良事件處理、記錄和報告（3）總結(jié)和分析對所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，并以列圖表方式直觀表示，所列圖表顯示不良事件的發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度以及與器械的因果關(guān)系。分析時比較試驗組和對照組的不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重度及因果判斷分類進(jìn)行，需要時應(yīng)分析其與器械使用程度、使用時間、基線特征及人口學(xué)特征的相關(guān)性。嚴(yán)重不良事件應(yīng)單獨列開進(jìn)行總結(jié)和分析并附病例報告。附件中提供每個發(fā)生嚴(yán)重不良事件的受試者的病例報告，內(nèi)容包括病例編號、人口學(xué)特征、發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時間、持續(xù)時間，嚴(yán)重程度，處理措施和結(jié)局）和因果關(guān)系的判斷。與安全性有關(guān)的實驗室及其他檢查：根據(jù)專業(yè)的判斷，在排除無臨床意義的異常外，對有意義的實驗室及其他檢查異常應(yīng)加以分析說明，提供相應(yīng)的異常項目一覽表、試驗組和對照組分析統(tǒng)計表，對其改變的臨床意義和與受試器械的關(guān)系進(jìn)行討論。安全性小結(jié)：對試驗器械的總體安全性進(jìn)行小結(jié)。87申辦者與臨床監(jiān)查員88申辦者的定義是：發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的申請、組織和監(jiān)查負(fù)責(zé)的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)。申辦者通常為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，若申辦者為外國機(jī)構(gòu)，則應(yīng)該按規(guī)定在中國境內(nèi)指定代理人。(一)申辦者職責(zé)891．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)選擇確定臨床試驗機(jī)構(gòu)和研究者申辦者須在主管部門認(rèn)定的醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中選擇臨床研究負(fù)責(zé)和參加單位，認(rèn)可其資格及條件以保證試驗的完成。因特殊需要在認(rèn)定的器械試驗機(jī)構(gòu)以外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究或試驗中需增加試驗單位，須按程序另行向主管部門申請并獲得批準(zhǔn)。向研究者提供研究者手冊研究者手冊的內(nèi)容應(yīng)包含試驗用醫(yī)療器械研發(fā)情況綜述、臨床前各種試驗、實驗的數(shù)據(jù)和資料、相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和安全標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行情況、風(fēng)險分析和評估報告、國內(nèi)外同類產(chǎn)品安全性及有效性資料和數(shù)據(jù)評述等。(一)申辦者職責(zé)90性修改時，應(yīng)按規(guī)定重新報試驗單位倫理委員會書面批準(zhǔn)。1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)與研究者共同制定試驗方案及其附件等相關(guān)文件與主要研究者商定起草試驗方案及其附件等相關(guān)文件，組織召集參加試驗的各機(jī)構(gòu)研究負(fù)責(zé)人和相關(guān)人員對實驗方案、CRF和知情同意書等試驗文件進(jìn)行討論，確定并簽署文件。向試驗單位倫理委員會遞交試驗文件并獲得書面批準(zhǔn)在多中心試驗中，主要研究者所在醫(yī)院的倫理委員會批準(zhǔn)的文件如被其他協(xié)作研究者所在醫(yī)院的倫理委員會認(rèn)可，申辦者不必分別向各自醫(yī)院的倫理委員會申請。申辦者應(yīng)確保研究者在獲得倫理委員會的批準(zhǔn)后方可實施臨床試驗。如果在試驗進(jìn)行中，須對試驗方案及相關(guān)文件進(jìn)行實質(zhì)(一)申辦者職責(zé)1．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)與研究者協(xié)商試驗費用并與試驗機(jī)構(gòu)簽署試驗合同合同內(nèi)容應(yīng)包括試驗經(jīng)費、試驗病例數(shù)，試驗起始日期、試驗器械供應(yīng)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果報告、研究論文發(fā)表等。向研究者提供試驗器械、用品及相關(guān)文件申辦者向研究者提供具有易于識別、正確編碼并貼有特殊標(biāo)簽的試驗器械，并保證質(zhì)量合格。試驗用器械應(yīng)按試驗方案的需要進(jìn)行適當(dāng)包裝、保存。申辦者應(yīng)建立試驗用器械管理制度和記錄系統(tǒng)，如《臨床試驗器械發(fā)放、回收、清點登記表》《受試者用械記錄卡》等。申辦者有時還應(yīng)提供與試驗相關(guān)的特殊診療設(shè)備，以保證各中心試驗實施的標(biāo)準(zhǔn)化。91(一)申辦者職責(zé)921．申辦者在臨床試驗準(zhǔn)備時的職責(zé)（7）派出監(jiān)查員協(xié)助各中心的試驗啟動培訓(xùn)申辦者應(yīng)在試驗啟動時向研究者提供派出監(jiān)查員的個人簡歷，并取得研究者認(rèn)可。在試驗正式實施前的恰當(dāng)時間，申辦者應(yīng)協(xié)助研究者對所有試驗相關(guān)人員進(jìn)行試驗方案、CRF填寫、知情同意及試驗觀察重要事項的培訓(xùn)；協(xié)助研究者建立試驗器械登記、保管、分發(fā)、回收及銷毀的管理制度和記錄系統(tǒng)；確保試驗的實施嚴(yán)格按試驗方案進(jìn)行。（8）申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)可組織對臨床試驗的監(jiān)查和稽查以保證質(zhì)量(一)申辦者職責(zé)932．申辦者在臨床試驗過程中的職責(zé)按試驗方案規(guī)定的流程對試驗進(jìn)行監(jiān)察和稽查全程跟蹤試驗進(jìn)程，督促研究者按試驗方案實施臨床試驗。及時發(fā)現(xiàn)試驗進(jìn)行中的問題，協(xié)助主要研究者作好各中心間協(xié)調(diào)工作。研究者不遵從已批準(zhǔn)的方案或有關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴(yán)重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向主管部門報告。對試驗進(jìn)程進(jìn)行評估申辦者負(fù)責(zé)定期對試驗進(jìn)展、安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行評估，以決定試驗是否繼續(xù)、調(diào)整和停止。申辦者終止或停止一項臨床試驗前，須通知研究者、倫理委員會和主管部門，并述明理由。(一)申辦者職責(zé)2．