第二十章腫瘤免疫

（tumorimmunity）

概述

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療均與免疫有關腫瘤是僅次于心腦血管病的第二大死亡原因。一.腫瘤抗原1、概念：指細胞在癌變過程中新出現(xiàn)或過度表達的物質總稱。

在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、機體抗腫瘤、診斷、治療中有重要作用。2、腫瘤抗原的分類：1、根據抗原的特異性分類1）腫瘤相關抗原（tumorassociatedantigen,TAA)：無嚴格腫瘤特異性，正常細胞也可表達，但有量的變化。2）腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA）：僅表達于腫瘤細胞組織，不存在于正常組織中。2、根據腫瘤發(fā)生的情況分類1）理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原具有高度的異質性2）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原由病毒基因編碼，此類抗原具有病毒特異性，但無器官、種屬特異性。既同一病毒誘發(fā)的不同類型的腫瘤均表達相同的腫瘤抗原。3）自發(fā)性腫瘤抗原無明確誘發(fā)原因，大多數(shù)腫瘤抗原屬此類。抑癌基因失活或原癌基因活化編碼的蛋白質，如P53的突變蛋白等。4）癌胚抗原或分化抗原胚胎時產生，出生后極少或無，癌變時量增加或分泌極性改變。如：AFP、CEA等。惡性腫瘤細胞在形態(tài)、代謝和功能方面類似未分化的胚胎細胞（返祖、去分化），可表達幼稚細胞的分化抗原，但不能刺激免疫應答。

二、機體抗腫瘤免疫機制（一）非特異性抗腫瘤免疫

1、NK細胞特點：廣譜抗瘤作用，無需抗原致敏，不受

MHC限制作用：1）直接殺傷（釋放穿孔素、顆粒酶）2）通過fas/fasL誘導瘤細胞凋亡3）通過ADCC作用4）釋放細胞因子（IL-1、IL-2、

IFN-γ）擴大殺瘤作用ADCCADCC2、巨噬細胞只有激活的巨噬細胞才有殺瘤作用作用：1）ADCC作用2）非特異膜受體與瘤細胞結合3）分泌TNF、IFN、蛋白水解酶4）與致敏T細胞、抗體、補體等共同作用3、γδTL

（二）特異性抗腫瘤免疫體液免疫機制

1激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞

2ADCC3抗體的調理作用

4抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

5抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失轉鐵蛋白RTumor+—Anti-R細胞免疫機制1、CD4+Th細胞：釋放多種細胞因子：

IL-2、IFN-γ--激活單核-巨噬細胞、NK細胞

IL-2—活化CTLIFN-γ—促進腫瘤細胞表達MHC-I類分子，利于腫瘤抗原的提成，激活CTL，

TNF—直接殺傷腫瘤細胞2、CD8+CTL

腫瘤免疫的主要效應細胞通過通過細胞毒作用，直接殺傷腫瘤細胞。

Howcanweharnesstheimmuneresponse?TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack*淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）病人淋巴細胞（體外）IL-2激活回輸病人*腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）激活病人Tumor分離淋巴細胞IL-2回輸

三、腫瘤的免疫逃逸機制

1、腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調變

*腫瘤抗原和正常組織蛋白差異小---免疫原性弱*腫瘤細胞表面抗原表位減少或缺失--不易被免疫系統(tǒng)識別2、腫瘤細胞的“漏逸”腫瘤細胞生長迅速超越了機體抗腫瘤的限度，機體不能有效清除腫瘤細胞。3、腫瘤細胞MHC-I類分子表達異常4、腫瘤細胞分泌免疫抑制因子5、腫瘤細胞缺乏協(xié)同刺激因子6、可溶性抗原封閉抗體7、腫瘤細胞可誘導免疫細胞凋亡腫瘤細胞可高表達fasL，與腫瘤特異性T細胞表達的fas結合后，可引起T細胞凋亡五、腫瘤的實驗室診斷和免疫治療檢測注意點：1.多數(shù)為非特異性2.常檢測異常表達的一些物質（又稱腫瘤標志物）：細胞分化抗原、胚胎抗原、激素、酶、受體、生物活性物質3.常用聯(lián)合檢測方法

（一)免疫學診斷1、血清腫瘤相關標志物檢測免疫標記技術（ELISA、放免）、化學發(fā)光等。結果快、特異，敏感可達0.01μg/ml2、免疫組化法3、體內免疫成像診斷Monoclonalantibodies:

useasadiagnostictool乳腺癌（二）免疫治療目的：激發(fā)和增強機體的免疫功能，控制和殺滅腫瘤細胞方法：1、主動免疫治療

應用腫瘤疫苗或基因工程疫苗免疫，激發(fā)機體增強抗瘤免疫應答。采用自體或異體癌細胞制成活或死瘤苗（盡可能保持、增強其免疫原性）

細胞疫苗

★基因修飾的腫瘤細胞細胞因子的基因或MHCI分子的基因，B7基因等轉移入腫瘤細胞，降低致瘤性，增強免疫原性。

★基因修飾的樹突狀細胞

分子疫苗

★胚胎抗原疫苗

★人工合成肽疫苗腫瘤抗原多肽+佐劑（如HSP）蛋白多肽瘤苗

★與腫瘤發(fā)生有關的病毒疫苗

★癌基因產物的分子疫苗

★抗獨特型抗體疫苗核酸疫苗Dendritoma免疫治療的抗腫瘤效應DCs高表達CD1α,CD83和募集Th細胞的共刺激分子CD80、CD86和MHCⅡ(HLADR)抗原。腫瘤細胞與DCs融合，可獲得既具有獨特腫瘤特異性抗原又具有DCs協(xié)同刺激作用的雜合體-DendritomaDendritoma-雜合體細胞表達腫瘤特異性抗原、MHCⅠ、Ⅱ類抗原和協(xié)同刺激分子，回輸體內具有抗瘤作用。2、被動免疫治療給機體外源性免疫效應物質：抗體、細胞因子、免疫細胞等，使機體發(fā)揮抗腫瘤作用。

1）抗瘤抗體介導的靶向治療‘Passive’immunotherapyAdminstrationofmonoclonalantibodieswhichtargeteithertumour-specificorover-expressedantigens.Killtumourcellsinavarietyofways:ApoptosisinductionComplement-mediatedcytotoxicityADCCNKM?Conjugatedtotoxin/isotope2）過繼性免疫治療（adoptiveimmuno-therapy)*細胞毒性T細胞（CTL）：患者T細胞在體外與自體瘤細胞共同培養(yǎng)，建立特異的CTL*淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）：外周血淋巴細胞在IL-2刺激下，體外培養(yǎng)后回輸*腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）：浸入腫瘤組織的淋巴細胞，取出后用IL-2

刺激后回輸。比LAK好。增加MHC-I分子的表達，可能為抗腫瘤機制緩解毛細胞白血病,對癌癥有弱的效應IFN-αβIFN-β增加MHC-I分子的表達,激活Tc

和NK細胞緩解卵巢癌IL-2使T細胞活化和增殖,激活NK細胞緩解腎細胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬細胞和淋巴細胞減少惡性腹水3）細胞因子用于免疫治療CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedwithIL-2.RegressionisongoingsevenyearslaterEffectivetherapiesRosenberg(2001)Nature,411;381-4胸腺素產生干擾素吡喃,多聚I:C激活巨噬