骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤治療中的作用-綜述_第1頁(yè)
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骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤治療中的作用引言:膠質(zhì)瘤是人類(lèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤,約占成人顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的30%-50%。盡管近些年影像學(xué)、手術(shù)學(xué)以及聯(lián)合放、化療的應(yīng)用使惡性膠質(zhì)瘤患者[1,2],中位生存期不足一年,5近幾年,隨著認(rèn)識(shí)的深入,人們對(duì)具備趨瘤生長(zhǎng)并能夠攜帶外源基因的干細(xì)胞迸行嘗試。然而,在膠質(zhì)瘤方面,最初被寄予厚望的神經(jīng)干細(xì)胞(Nerualstem[3-6]marrow—derivedmesenchymalstemcells,BMSCs),簡(jiǎn)稱(chēng)骨髓間充質(zhì)BMSCs被移植入腦組織的BMSCs在體內(nèi)微環(huán)境影響下可自發(fā)向神經(jīng)前體細(xì)胞(neuralrogenitorNSCs一樣,具有相同的腫瘤追蹤和良好的基因修飾功能?;谏鲜鰞?yōu)勢(shì),將BMSCsMSCsNSCs作為膠質(zhì)瘤基因治療的載體。本文就BMSCs的生物學(xué)特性及其在膠質(zhì)瘤治療中的作用的研究做一綜述。一.BMSCs的生物學(xué)特性。2070Friedenstein等[7]BMSCsBMSC的方法。Friedenstein等[8]將分離得到的骨髓細(xì)胞4h2-4dBMSCs。BMSCs的分化能力BMSCs是一種未分化細(xì)胞其基本特性為具有自我更新自我復(fù)制能力和多向分化潛能。近年來(lái)隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)BMSCs在體外不同的誘導(dǎo)條件下(如地塞米松、TGF-β、FGF、胰島素等)可以向成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及支持造血的基質(zhì)細(xì)胞等分化[9]。用雙丁酰環(huán)磷腺苷和異丁基甲基黃嘌呤處理或在神經(jīng)生長(zhǎng)培養(yǎng)基中添加EGF和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,可誘導(dǎo) BMSCs表達(dá)神經(jīng)分化早期的標(biāo)記。Sanchez-Ramos 等[10]用BMSCs 通過(guò)體外誘導(dǎo)成為神經(jīng)細(xì)胞,表達(dá)NSE,NeuN,NF-M和tau等神經(jīng)標(biāo)志此外BMSCs在體內(nèi)也可分化為神經(jīng)細(xì)胞將人的BMSCs注入腦梗死9周后的大鼠大腦或全身應(yīng)用治療腦缺血性疾病,發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞分化為膠質(zhì)細(xì)(表達(dá)GFA,少突膠質(zhì)細(xì)胞(表達(dá)GalC)和神經(jīng)(表達(dá)NF120,NF200,NF70,NSE和β-Ⅲ,NeuN,MAP2)[11]Brazerlton[12]等也觀察到在體內(nèi)條件下,供體的BMSCs在小鼠腦內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元(表達(dá)NEUN、NE等神經(jīng)元標(biāo)志蛋白)。BMSCs這種多方向的分化能力,可以為組織修復(fù)提供細(xì)胞來(lái)源。BMSCs的趨瘤性及遷移能力[13]的腫瘤趨向性最早在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn),StudenyM等[14]BMSCsBMSCsNakamizo等人[15]BMSCs,同時(shí)建立裸鼠腦內(nèi)人膠質(zhì)瘤異種移植模型,發(fā)現(xiàn)BMSCs靜脈輸入后可以選擇性的分布到腫瘤組織中,而移植到大腦半球的BMSCsBMSCs可以向多種造血以外組織遷移定位并分化為相應(yīng)的組織細(xì)胞,Ferraru[16]將被標(biāo)記BMSCs經(jīng)靜脈植入受體動(dòng)物體內(nèi),結(jié)果在受損的肌組織中發(fā)現(xiàn)了標(biāo)記有植入BMSCsBMSCs遷移至受損的肌細(xì)胞并在微環(huán)境作用下分化為肌細(xì)胞;Kopen等[17]BMSCs注入新生小鼠側(cè)腦室中,發(fā)現(xiàn)BMSCs向全腦廣泛遷移,并在紋狀體和海馬分子層分化為表達(dá)GFAP的成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞,在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分化為神經(jīng)微絲陽(yáng)性的神經(jīng)元。BMSCs的這一特性可以追蹤浸潤(rùn)擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞,彌補(bǔ)以往基因治療不能深入腫瘤內(nèi)部和殺死擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞的缺點(diǎn)。BMSCs具有低免疫原性以及穩(wěn)定表達(dá)外源基因的能力。在移植治療中,一般情況下,移植物會(huì)引起宿主的免疫排斥反應(yīng),但對(duì)于BMSCsBMSCsLazarus[18J將體外培養(yǎng)BMSCs5×107[19]BMSCsTBMSCsBMSCs導(dǎo)入外源性基因,可在體內(nèi)高效、長(zhǎng)期的表達(dá)。據(jù)報(bào)道[20],BMSCs17DaoNaha等研究得到相似的結(jié)論[21]IXSCIDIXBMSCsBMSCsStudenyt[22]采用腺病毒載體將干擾素β(Interferonbeta,IFNβ)轉(zhuǎn)染成人BMSCs(IFNβ-BMSCsIFNβ-BMSCsMDA231A375SM黑色素瘤細(xì)MDA231A375SM細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移IFNβBMSCs可以明顯延長(zhǎng)動(dòng)物生存期,組織學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤組IFNβBMSCsBMSCs可以做為基因治療中的理想載體。二.BMSCs在膠質(zhì)瘤治療中的研究。BMSCs修復(fù)損傷的組織的功能。BMSCssBMSCs良好的趨瘤性,Nakamura等[23]Fischer344進(jìn)行體內(nèi)趨瘤生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)研究。他們采用立體定向技術(shù)將標(biāo)記有增強(qiáng)綠色熒光蛋白(EGFPBMSCs9LBMSCs最終絕大部分BMSCs的出現(xiàn)。通過(guò)共聚焦激光顯微鏡顯示這EGFP-BMSCs很好地保留了其紡錘樣細(xì)胞形態(tài),這也在一定程度上說(shuō)EGFP-BMSCs良好的組織相容性。此外,Hirofumi等[24]在實(shí)驗(yàn)中除發(fā)現(xiàn)被BMSCsBMSCs作為載體攜帶目的基因或藥物的研究研究BMSCs腫瘤趨向性的目的是利用BMSCs良好的載體特性來(lái)攜帶外源目的基因或藥物到達(dá)膠質(zhì)瘤床及其浸潤(rùn)部位,以達(dá)到糾正腫瘤細(xì)胞基因異常逆轉(zhuǎn)細(xì)胞惡性表型和/或殺死腫瘤細(xì)胞的目的。當(dāng)前實(shí)驗(yàn)多以此出發(fā),積極探索各種有效治療靶基因與BMSCs的整合及其在體內(nèi)的分布表達(dá),以達(dá)到有效治療膠質(zhì)瘤的目的。高劑量的干擾素β(IFN-β)在體外顯示了良好的抑瘤作用,但體內(nèi)因其高劑量產(chǎn)生的毒性常使其應(yīng)用受到限制為檢驗(yàn)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-β基因的hBMSCs在體內(nèi)是否可以高水平表達(dá)IFN-β并降低藥物毒性,安全有效地發(fā)揮治療膠質(zhì)瘤作用,Nakamizo等[25]用Ad-IFN-β轉(zhuǎn)導(dǎo)hBMSCs進(jìn)行體內(nèi)外研究。他們首先從hBMSCs-IFN-β和U87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí),即使hBMSCs-IFN-β 在極低濃度(0.1%)下仍可有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。通過(guò)transwell實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種抑瘤作用與hBMSCs-IFN-β的劑量具有顯著正相關(guān)性隨后他們將不同劑量的hBMSCs-IFN-β注入U(xiǎn)87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤裸鼠模型瘤床(兩種劑量即2.5×104和2.5×105細(xì)胞)、遠(yuǎn)離腫瘤的皮下組(2.5×105細(xì)胞)和頸動(dòng)脈(106細(xì)胞)內(nèi),以PBS、hBNSCs--gal作對(duì)照,結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤床內(nèi) 2.5×105hBMSCs-IFN-β劑量注射組和頸動(dòng)脈內(nèi)注射組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生存期較對(duì)照組有明顯延長(zhǎng),而2.5×104劑量注射組和經(jīng)皮下遠(yuǎn)離腫瘤注射組均沒(méi)有起到有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)作用這些結(jié)果顯示了在膠質(zhì)瘤基因或藥物治療中一定的目的基因或藥物濃度和適當(dāng)?shù)淖⑸渫緩绞怯绕渲匾?。Nakamura等[23]將Ds-Red2標(biāo)記的9L鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞分別與BMSCs和正常鼠腎細(xì)(NRK)細(xì)胞共培養(yǎng)三天后通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞總數(shù)和Ds-Red2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),發(fā)現(xiàn)與BMSCs共培養(yǎng)的9L膠質(zhì)瘤細(xì)胞比NRK組表現(xiàn)出更為明顯的抑制作用。為檢測(cè)這種抑瘤作用是否與BMSCs上清液中的溶解因子密切相關(guān),他們利用 transwell雙室培養(yǎng)體系對(duì)BMSCs上清液進(jìn)行實(shí)驗(yàn),結(jié)果與事先推測(cè)一致通過(guò)自分泌的溶解因子對(duì)腫瘤起到了直接的生長(zhǎng)抑制作用隨后他們用腺病毒將先前證實(shí)具有抗瘤作用的interleukin-2(IL-2)轉(zhuǎn)導(dǎo)BMSCs進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤內(nèi)注射BMSCs-I2組的9L膠質(zhì)瘤鼠生存期(263±22d)較BMSCs組(2204±08d)BMSCs-EGFP組(21.3±1.5d)和9L組(17.1±1.1d)均有明顯延長(zhǎng)。在檢測(cè)瘤周炎癥組織時(shí)他們發(fā)現(xiàn)BMSCs-IL-2治療組的瘤周有大量CD4CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞聚集,而未用IL-2基因修飾的BMSCs組則很少出現(xiàn)。以上這些初步研究結(jié)果向我們顯示了BMSCs的良好的載體特性和抑瘤生長(zhǎng)特性BMSCs作為一種新的基因治療載體具有相對(duì)較高的攜帶和表達(dá)外源基因的能力而進(jìn)入到腫瘤床的目的基因可以通過(guò)直接或間接的作用發(fā)揮其良好的治療效果3、BMSCs修復(fù)膠質(zhì)瘤瘤床與手術(shù)損傷、改善神經(jīng)功能的研究Aboody等[26]認(rèn)為腦膠質(zhì)瘤治療難度之一在于它獨(dú)特的損傷部位,大多數(shù)膠和其它神經(jīng)前體細(xì)胞一樣,具備組織損傷反應(yīng)性和修復(fù)損傷腦組織、重建缺失神經(jīng)結(jié)構(gòu)的巨大潛能。研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)BMSCs移植后的近腦腫瘤部位除可I、IL-8、IL-11、干細(xì)胞因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、集落刺激因子-l(CSF-1)BMPBMSCs進(jìn)行損傷組織修復(fù)過(guò)程中將發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,但具BMSCs4.BMSCs的膠質(zhì)瘤趨向性機(jī)制BMSCsBMSCs的膠質(zhì)瘤趨向性機(jī)制尚不清楚。BMSCs的遷移過(guò)程可能有多種因素參與,腫瘤細(xì)胞、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞或腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞分泌的可溶性因子可能介導(dǎo)BMSCs的膠質(zhì)BMSCs[27-29]家族,如CXCR4/CXCLl2(SDF-1C-kit/SCFVEGFVEGFR/VEGFBMSCs對(duì)病灶的反應(yīng)中具有重要意義[30-32]BMSCs向病灶定向遷移性或親病灶性的分子基礎(chǔ)尚不清楚,不同的病變可能涉及不同的因BMSCsBMSCsCXCR4U87可以促進(jìn)膠質(zhì)瘤的侵襲性[34]。另外,相同的因子對(duì)不同的BMSCs的作用并不一被報(bào)道誘導(dǎo)人類(lèi)神經(jīng)干細(xì)胞向腦膠質(zhì)瘤定向趨化[35],但在人類(lèi)BMSCs的膠質(zhì)瘤遷移中不起作用[36]BMSCs靶向三.存在問(wèn)題和應(yīng)用前景BMSCs在腦膠質(zhì)瘤基因治療的實(shí)驗(yàn)性應(yīng)用研究已取得了一定進(jìn)展,但該領(lǐng)域的研究尚處于探索階段,以下問(wèn)題有待解決:①分離、純化:的增殖、分化的控制均需要合適的條件,如何既控制增殖,又避免形成腫瘤,而且還能在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候啟動(dòng)沿所需路徑的分化,還有待進(jìn)一步研究。③BMSCs基因治療所面臨的靶向性、轉(zhuǎn)染效率持續(xù)表達(dá)、可控性需進(jìn)一步研究改良。④臨床實(shí)踐中轉(zhuǎn)基因細(xì)胞的數(shù)量不足是基因治療效果不理想的主要因素之一,如何提高轉(zhuǎn)染效率、富集轉(zhuǎn)基因細(xì)胞仍待進(jìn)一步研究。⑤目前雖尚無(wú)關(guān)于BMSCs移植后顱內(nèi)成瘤性方面的報(bào)道,但由于其具有免疫抑制作用,長(zhǎng)時(shí)間體外擴(kuò)增還有發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化可能,所以需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證BMSCs臨床應(yīng)用的易于外源基因轉(zhuǎn)染和表達(dá)等諸多優(yōu)點(diǎn)是腦膠質(zhì)瘤靶向性基因治療中具有潛在實(shí)用價(jià)值的細(xì)胞載體,將在腦膠質(zhì)瘤的治療中展現(xiàn)美好的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn):HakimR,LoefflerJS,AnthonyDC,etal.Gangliogliomasinadults[J].Cancer,199779(1):127-31ForsythPA,RoaWH.PrimaryCentralNervosSystemTumorsinAdults.[J]CurrOptionsNeurol.1999Nov;1(5):377-394.AboodyKS,Brown,Rainoval.Neuralstemcellsdisplayextensivetropismpathologyinadultbrain:evidencefromintracranialgliomas[J].ProcNatlAcadSciUSA.2000Nov7;97(23):12393-5.Benedettietal.Gene 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