路麗明2015－11－30

超敏反應(yīng)

Hypersensitivity

超敏反應(yīng)

是指機體接觸某些抗原致敏后，再次受到相同抗原刺激時表現(xiàn)出的增高的敏感性或增強的反應(yīng)性，出現(xiàn)以生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的異常的特異性免疫應(yīng)答。

超敏反應(yīng)的分型

Coombs和Gell根據(jù)超敏反應(yīng)機制和臨床特點，將超敏反應(yīng)分為四種類型。Penicillin-inducedhypersensitivereaction參見表15-1Immunologicalhypersensitivityreactions,orallergicreactions,aremediatedbyimmunereactionsthatcausetissuedamage.Fourtypesofallergicreactionaregenerallyrecognized.TypesI-IIIareantibody-mediatedandaredistinguishedbythedifferenttypesofantigenrecognizedandthedifferentclassesofantibodyinvolved.TypeIresponsesaremediatedbylgE,whichinducesmast-cellactivation,whereastypesIIandIllaremediatedbylgG,whichcanengagecomplement-mediatedandphagocyticeffectormechanismstovaryingdegrees,dependingonthesubclassoflgGandthenatureoftheantigeninvolved.TypeIIresponsesaredirectedagainstcellsurfaceormatrixantigens,whereastypeIllresponsesaredirectedagainstsolubleantigens,andthetissuedamageinvolvediscausedbyresponsestriggeredbyimmunecomplexes.AspecialcategoryoftypeIIresponsesinvolveslgGantibodiesagainstcellsurfacereceptorsthatdisruptthenormalfunctionsofthereceptor,eitherbycausinguncontrollableactivationorbyblockingreceptorfunction.TypeIVhypersensitivityreactionsaremediatedbyTcellsandcanbesubdividedintothreegroups.Inthefirstgroup,tissuedamageiscausedbytheactivationofmacrophagesbyTH1cells,whichresultsinaninflammatoryresponse.Inthesecond,damageiscausedbytheactivationbyTH2cellsofinflammatoryresponsesinwhicheosinophilspredominate;inthethird,damageiscauseddirectlybycytotoxicTcells(CTLs).Ⅰ型超敏反應(yīng)

I型速發(fā)型超敏反應(yīng)又稱過敏反應(yīng)（anaphylaxis）是免疫系統(tǒng)中最為強烈的病理反應(yīng)之一，從接觸抗原到出現(xiàn)臨床癥狀往往只需幾秒至幾分鐘的時間。引發(fā)速發(fā)型超敏反應(yīng)的危險因素與遺傳（家族史）及個體IgE水平有關(guān)。一、發(fā)病機制二、常見疾病GeneralmechanismunderlyingatypeIhypersensitivereaction參見圖15-1一、發(fā)病機制I型超敏反應(yīng)發(fā)生致敏、激發(fā)和效應(yīng)三個階段。1.抗原（特應(yīng)性抗原atopicantigen或變應(yīng)原allergen）2.抗體（IgE）3.IgE與高親和力IgE受體4.肥大細胞和嗜堿性粒細胞5.肥大細胞活化的信號途徑和過敏介質(zhì)6.病理生理變化（速發(fā)相反應(yīng)immediatereaction和遲發(fā)相反應(yīng)latephasereaction）7.調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞在過敏性疾病中的作用8.速發(fā)型超敏反應(yīng)與遺傳和環(huán)境通過不同途徑進入機體的常見變應(yīng)原

貝類,海鮮毒物葉排泄物

抗原Propertiesofinhaledallergens①本身并沒有免疫原性，不能激活免疫反應(yīng)。但卻可與組織蛋白結(jié)合而獲得免疫原性，成為變應(yīng)原。②患者均曾經(jīng)反復(fù)多次接觸。③與病原微生物不同的是，變應(yīng)原不能刺激機體發(fā)生有效的免疫應(yīng)答，因而巨噬細胞不能活化，無法分泌Th1相關(guān)細胞因子，如IL-12和IL-18。大多數(shù)變應(yīng)原誘導(dǎo)超敏反應(yīng)都需要T細胞參與，而且變應(yīng)原長期或反復(fù)的刺激會使得CD4+T細胞主要向Th2細胞分化。④變應(yīng)原的致敏特性與其進入機體的途徑有著密切的關(guān)系。ModifiedTh2cellsresponse抗體（IgE）Th2細胞可分泌多種細胞因子，其中IL-4能夠促進IgE抗體的類別轉(zhuǎn)換，IL-5可以活化嗜酸粒細胞，IL-13能刺激氣道上皮細胞分泌更多的粘液，因此大量粘液的產(chǎn)生亦成為此類反應(yīng)的特征之一。

B細胞產(chǎn)生IgE分子需要來自于Th2細胞兩個獨立的信號，一個信號由細胞因子IL-4和IL-13與B細胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后提供，信號經(jīng)跨膜傳遞后活化Janus家族酪氨酸激酶Jak1和Jak3，最終使得轉(zhuǎn)錄因子STAT6發(fā)生磷酸化。另一信號是協(xié)同刺激信號，由T細胞表面的CD40配體與B細胞表面的CD40分子結(jié)合后提供。IL-13AntigenbindingtoIgEonmastcellsleadstoamplificationofIgEproduction（1）引起速發(fā)相I型超敏反應(yīng)；（2）增強B細胞對變應(yīng)原攝取和提呈；（3）引起遲發(fā)相I型超敏反應(yīng)；（4）正調(diào)控FcRI和FcRII的表達。

IgE主要由鼻咽、扁桃體、支氣管、胃腸等處黏膜固有層中的漿細胞產(chǎn)生，這些部位也是變應(yīng)原侵入并引起過敏反應(yīng)的好發(fā)部位。IgE抗體生物活性極高,與肥大細胞、嗜堿粒細胞等效應(yīng)細胞表面的高親和力受體結(jié)合后能引起一系列效應(yīng)。

IgE受體（FcR）有兩種類型：一類為高親和力受體，即FcRI，此類受體與Fc穩(wěn)定結(jié)合；另一類為低親和力受體，稱為FcRII，它和IgE結(jié)合的親和力比FcRI低100-1000倍。FcRI還有兩個異構(gòu)體，分別表達于IL-4刺激過的B細胞、單核細胞和嗜酸粒細胞表面。IgE與高親和力IgE受體

肥大細胞來源于造血干細胞，主要分布于皮膚、氣道和消化道，它的生存和發(fā)育因子IL-13，以及Th2相關(guān)細胞因子IL-4與IL-9。肥大細胞驅(qū)動的過敏反應(yīng)，主要是抗原誘導(dǎo)肥大細胞表面FcRI受體分子的聚集，引發(fā)肥大細胞釋放炎性介質(zhì)的結(jié)果。肥大細胞均含有特定的胞質(zhì)顆粒，其中貯存有炎性介質(zhì)。介質(zhì)釋放到胞外區(qū)稱為脫顆粒(degranulation)。

肥大細胞信號途徑參見圖15-3

多價變應(yīng)原再次進入機體，與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面IgE結(jié)合，使FcRI交聯(lián)，信號通過鏈傳入細胞內(nèi),1.細胞脫顆粒，釋放組胺、激肽原酶（可催化激肽、緩激肽形成）等，與即刻或早期相反應(yīng)有關(guān);2.細胞合成并釋放白三烯（LTs)、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子和細胞因子（TNF、IL-4、IL-5）等,與遲發(fā)相反應(yīng)有關(guān)。肥大細胞活化的信號途徑和過敏介質(zhì)過敏介質(zhì)和生物效應(yīng)預(yù)先合成的介質(zhì)

（儲存在分泌顆粒中如組胺和類胰蛋白酶等）新合成的介質(zhì)

（脂類化合物LTs和細胞因子IL-4、TNF-等）參見圖15-4

過敏介質(zhì)造成的病理生理改變主要包括：毛細血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮、粘膜腺體分泌增加、嗜酸性、嗜中性粒細胞的局部趨化。速發(fā)相反應(yīng)(immediatereaction)遲發(fā)相反應(yīng)

(latephasereaction)病理生理變化速發(fā)相反應(yīng)

在速發(fā)相的致敏階段，外源抗原包括變應(yīng)原或病原體進入機體，被抗原提呈細胞（APC）攝取，被降解成肽段與MHCII類分子結(jié)合，遞呈到細胞表面供T細胞識別。CD4+T細胞的TCR，識別與MHC分子結(jié)合抗原肽而活化，活化后的Th細胞啟動抗原特異性細胞和體液免疫應(yīng)答，促進B細胞產(chǎn)生IgE類抗體。致敏個體產(chǎn)生的IgE分布于全身，在外周組織中通過高親和力的IgE受體與肥大細胞和嗜堿粒細胞結(jié)合。在激發(fā)階段，相同變應(yīng)原再次進入機體后，與致敏的肥大細胞或嗜堿粒細胞表面IgE抗體特異性結(jié)合，使得IgE分子發(fā)生交聯(lián)，觸發(fā)致敏靶細胞釋放多種介質(zhì)。

遲發(fā)相反應(yīng)

速發(fā)型超敏反應(yīng)后一個比較長的反應(yīng)過程，在抗原刺激后2-4小時內(nèi)發(fā)生。表現(xiàn)為炎性淋巴細胞的聚積，如：中性粒細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞和Th2細胞?；罨姆蚀蠹毎舍尫糯罅拷M胺促進Th2淋巴細胞產(chǎn)生IL-5和分泌多種細胞因子，如IL-6和TNF-，其中TNF-能上調(diào)白細胞粘附分子(VCAM-1)的表達，使得中性粒細胞和單核細胞進一步浸潤。Th17和Treg細胞亞群的分化及其分泌的細胞因子CD4TIL-17A,

IL-17FIL-21,

IL-22TNF-IL-10,

IL-35,TGF-IL-1,IL-6,TGF-TGF-,IL-10Th17TregSTAT3RORtSmad2,3Foxp3APC

抗原致敏CD4T細胞誘導(dǎo)的細胞因子激活的轉(zhuǎn)錄因子

分泌的細胞因子調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞在過敏性疾病中的作用RegulatoryTcells.RegulatoryTcellsaregeneratedbyselfantigenrecognitioninthethymus(sometimescallednaturalregulatorycells)and(probablytoalesserextent)byantigenrecognitioninperipherallymphoidorgans(calledinducibleoradaptiveregulatorycells).ThedevelopmentandsurvivaloftheseregulatoryTcellsrequireIL-2andthetranscriptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffectorfunctionsofother,self-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.IL-10對超敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用IL-10

抑制細胞激活抑制細胞因子產(chǎn)生

通過增加IgG4合成減少IgE的產(chǎn)生

抑制細胞因子產(chǎn)生抑制表面分子表達抑制DC成熟和提呈功能肥大細胞嗜酸粒細胞B

細胞DC促使Tr1分化和進一步產(chǎn)生IL-10IgEIgG4FcRI

抑制細胞激活抑制細胞因子產(chǎn)生Tr1

細胞IgE*Tr1細胞也可通過分泌IL-10抑制過敏性疾病中的多種細胞

ProposedmodelfortheroleofIL-17A,IL-17F,IL-25(IL-17E)duringallergicinflammation.InvadedpathogensorallergenscantriggerinflammatoryresponsethatinducethedifferentiationorinfiltrationofIL-17-producingTcells.IL-17A,IL-17FandIL-22caninducestructuralcellsandinfiltratedinnatecellstoproducelargeamountofinflammatorycytokinesandchemokines,therebyaugmentinginflammatoryresponses.Duringchronicinflammation,infiltratedmastcells,eosinophils,basophils,andinjuredstructuralcellsproduceIL-25thatcanenhanceTh2cytokinesproduction,inparticularIL-5andIL-13byDC-activatedTh2memorycells.(FromWangetal.Cur.Opin.inImmunol.2008,20:697-702)速發(fā)型超敏反應(yīng)與遺傳和環(huán)境

速發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生與遺傳有著非常密切的關(guān)系，常常具有家族遺傳性。哮喘的發(fā)生具有家族聚集性特點,即陽性哮喘家族史是該疾病發(fā)生的一個高危因素;同卵雙生的雙胞胎共同發(fā)生哮喘的比率高于異卵雙生的雙胞胎；某些編碼基因與疾病的發(fā)生密切相關(guān)；特應(yīng)性個體IgE的異常表達增高。CandidatesusceptibilitygenesforasthmaSusceptibilitylociidentifiedbygenomescreensforasthma,atopicdermatitis,andotherimmunedisorders.Onlylociwithsignificantlinkagesareindicated.Clusteringofdisease-susceptibilitygenesisfoundfortheMHConchromosome6p21,andalsoinseveralothergenomicregions.Thereisinfactlittleoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandatopicdermatitis,suggestingthatspecificgeneticfactorsareinvolvedinboth.Thereisalsosomeoverlapbetweensusceptibilitygenesforasthmaandthoseforautoimmunediseases,andbetweenthosefortheinflammatoryskindiseasepsoriasisandatopicdermatitis.AdaptedfromCookson,W.:Nat.Rev.lmmunol.2004,4:978-988.Riskfactorsforthedevelopmentoffoodallergy由IgE介導(dǎo)的常見過敏性疾病

癥狀常見變應(yīng)原侵入反應(yīng)全身性過敏反應(yīng)

藥物、血清、毒素血管(直接注入或迅速吸收)水腫，血管通透性增加，氣

管阻塞，循環(huán)性虛脫致死風團

昆蟲叮咬，過敏試驗皮下局部充血，血管通透性增加過敏性鼻炎花粉，塵螨排泄物

吸入鼻粘膜水腫，鼻粘膜刺激支氣管哮喘花粉，塵螨排泄物

吸入

支氣管收縮，粘液分泌增多，

氣道炎癥食物過敏

蟹類、牛奶、雞蛋、口服嘔吐、腹瀉，瘙癢，蕁麻疹，

魚類、小麥

過敏二、常見疾病

Diagrammaticoverviewofbiochemicaleventsinmast-cellactivationanddegranulation.AllergencrosslinkageofboundIgEresultsinFarIaggregationandactivationofproteintyrosinekinase(PTK).(1)PTKthenphosphorylatesphospholipaseC,whichconvertsphosphatidylinositol-4,5bisphosphate(PIP2)intodiacylglycerol(DAG)andinositoltriphosphate(IP3).(2)DAGactivatesproteinkinaseC(PKC),whichwithCa2+isnecessaryformicrotubularassemblyandthefusionofthegranuleswiththeplasmamembrane.IP3isapotentmobilizerofintracellularCa2+stores.(3)CrosslinkageofFarIalsoactivatesanenzymethatconvertsphosphatidylserine(PS)intophosphatidylethanolamine(PE).Eventually,PEismethylatedtoformphosphatidylcholine(PC)bythephospholipidmethyltransferaseenzymesIandII(PMTIandII).(4)TheaccumulationofPContheexteriorsurfaceoftheplasmamembranecausesanincreaseinmembranefluidityandfacilitatestheformationofCa2+channels.TheresultinginfluxofCa2+activatesphospholipaseA2,whichpromotesthebreakdownofPCintolysophosphatidylcholine(lysoPC)andarachidonicacid.(5)Arachidonicacidisconvertedintopotentmediators:theleukotrienesandprostaglandinD2.(6)FarIcrosslinkagealsoactivatesthemembraneadenylatecyclase,leadingtoatransientincreaseofcAMPwithin15s.AlaterdropincAMPlevelsismediatedbyproteinkinaseandisrequiredfordegranulationtoproceed.(7)cAMP-dependentproteinkinasesarethoughttophosphorylatethegranule-membraneproteins,therebychangingthepermeabilityofthegranulestowaterandCa2+.Theconsequentswellingofthegranulesfacilitatesfusionwiththeplasmamembraneandreleaseofthemediators.過敏性哮喘(Asthma)過敏性哮喘引發(fā)急性反應(yīng)和Th2介導(dǎo)的氣道慢性炎癥反應(yīng)Th2血管氣道激活的肥大細胞時間吸入性抗原引起的過敏反應(yīng)發(fā)生過程（FEV1：第一秒用力呼氣量）蕁麻癥(Urticaria)MechanismofactionofsomedrugsusedtotreattypeIhypersensitivityⅡ型超敏反應(yīng)

II型超敏反應(yīng)也稱為細胞毒性超敏反應(yīng)，指當抗體與特異的細胞或組織表面的抗原結(jié)合，通過活化補體系統(tǒng)或其他機制引起靶細胞的損傷。I型超敏反應(yīng)中是抗原與結(jié)合在細胞表面的IgE結(jié)合，而II型超敏反應(yīng)則是血液循環(huán)中游離的抗體與細胞表面的抗原結(jié)合。

一、發(fā)病機制

二、常見疾病抗原

II型超敏反應(yīng)也稱細胞毒性超敏反應(yīng)，指當抗體與細胞或組織表面的特異性抗原結(jié)合，通過活化補體系統(tǒng)或其他機制引起靶細胞的損傷。導(dǎo)致靶細胞被攻擊的細胞膜抗原主要包括：同種異型抗原、交叉反應(yīng)抗原、改變的自身抗原、吸附的半抗原、吸附于細胞膜上的抗原抗體復(fù)合物。一、發(fā)病機制機體產(chǎn)生了針對自身蛋白的IgG和IgM類自身抗體，與細胞表面抗原結(jié)合后活化了補體系統(tǒng)，導(dǎo)致靶細胞破壞。吞噬細胞表面表達抗體Fc片段受體以及補體成分的受體，介導(dǎo)對靶細胞的吞噬破壞作用。由于抗體在組織沉積，可募集中性粒細胞和巨噬細胞至局部，通過表面的Fc受體和補體受體與組織中沉積的抗體結(jié)合，導(dǎo)致細胞活化，釋放的生物活性產(chǎn)物可引起組織損傷。機體產(chǎn)生的抗體結(jié)合正常細胞表面的受體或其他蛋白，影響這些受體和蛋白發(fā)揮正常的生理功能，引起的疾病可能并沒有實際的組織損傷?？贵w細胞和組織損傷機制Effectormechanismsofantibody-mediateddisease.A,Antibodiesopsonizecellsandmayactivatecomplement,generatingcomplementproductsthatalsoopsonizecells,leadingtophagocytosisofthecellsthroughphagocyteFcreceptorsorC3receptors.B,AntibodiesrecruitleukocytesbybindingtoFcreceptorsorbyactivatingcomplementandtherebyreleasingbyproductsthatarechemotacticforleukocytes.C,Antibodiesspecificforcellsurfacereceptorsforhormonesorneurotransmittersmaystimulatetheactivityofthereceptorsevenintheabsenceofthehormone(leftpanel)ormayinhibitbindingoftheneurotransmittertoitsreceptor(rightpanel).TSH,thyroidstimulatinghormone.二、常見疾病

輸血反應(yīng)(Transfusionreaction)ABObloodgroup(a)Structureofterminalsugars,whichconstitutethedistinguishingepitopes,intheA,B,andObloodantigens.(b)ABOgenotypesandcorrespondingphenotypes,agglutinins,andisohemagglutinins.

Developmentoferythroblastosisfetalis(hemolyticdiseaseofthenewborn)causedwhenanRh–mothercarriesanRh+fetus(left),andeffectoftreatmentwithanti-Rhantibody,orRhogam(right).新生兒溶血癥(Rhesusdisease)Threewaysthatdrugtreatmentcancausedamageareillustrated僅發(fā)生于易感個體藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血（Drug-inducedhemolyticanemia）突眼性甲狀腺腫（Graves’disease）Ⅲ型超敏反應(yīng)

是由可溶性免疫復(fù)合物（IC）沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和在血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞等參與作用下，引起的以中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。主要好發(fā)生在血管、腎臟、肺部、皮膚和關(guān)節(jié)等處。一、發(fā)病機制二、常見疾病

Thistableindicatesthesourceoftheantigenandtheorgansmostfrequentlyaffected.免疫復(fù)合物及其沉積

III型超敏反應(yīng)的主要特點是形成了大量游離于全身的抗原抗體復(fù)合物，不能被肝和脾臟及時清除，從而在局部沉積。免疫復(fù)合物的形成原因可分為四類：輕度的持續(xù)感染；自身免疫性疾??；吸入或攝入某些抗原物質(zhì)；被動或長期免疫。一、發(fā)病機制Threecategoriesofplexdiseasecause antigen siteofcomplexdepositionpersistentinfection microbialantigen infectedorganskidneyautoimmunity selfantigen kidney,joint,arteries,skininhaledantigen mould,plantoranimalantigenlung免疫復(fù)合物沉積后引起的組織損傷

可溶性抗原與相應(yīng)的IgG、IgM、IgA結(jié)合形成的可溶性抗原抗體復(fù)合物，沉積于局部和全身毛細血管基底膜的細胞間隙中。

導(dǎo)致可溶性免疫復(fù)合物清除能力降低的因素包括補體功能障礙、吞噬細胞功能異常、免疫復(fù)合物量過大等，其沉積則與局部的解剖特點和血流動力學因素以及炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。二、常見疾病

Antigeninjectedintradermallycombineswithspecificantibodyfromthebloodtoformimmunecomplexes.Thecomplexesactonplateletsandmastcells,whichreleasevasoactiveamines.ImmunecomplexesalsoinducemacrophagestoreleaseTNFandIL-1(notshown).Mastcellproducts,includinghistamineandleukotrienes,capillarypermeability.Theinflammatoryreactionispotentiatedbylysosomalenzymesreleasedfromthepolymorphs.patientswithprecipitatingantibodies,alveolitisassociatedwithFarmer'slung.TheArthusreaction（局部炎癥反應(yīng)）

ImmunecomplexseGlomerulonephritisImmunecomplexesnormallybindcomplementandareremovedtotheliverandspleenafterbindingtoCR1onRBC.Ininflammation,immunecomplexesactonbasophilsandplatelets(inhumans)toproducevasoactiveaminerelease.Theaminesreleased(e.g.histamine,5-hydroxytryptamine)causeendothelialcellretractionandthusincreasevascularpermeability.免疫復(fù)合型腎小球腎炎（ImmunecomplexseGlomerulonephritis）

Ⅳ型超敏反應(yīng)一、發(fā)病機制二、常見疾病

由T細胞介導(dǎo)，效應(yīng)T細胞與相應(yīng)抗原作用后引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。發(fā)生較慢，通常在機體再次接受抗原刺激后24-72小時方出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，故稱為遲發(fā)型。TypeIVhypersensitivityresponses.ThesereactionsaremediatedbyTcellsandalltakesometimetodevelop.Theycanbegroupedintothreesyndromes,accordingtotheroutebywhichantigenpassesintothebody.Indelayed-typehypersensitivitytheantigenisinjectedintotheskin;incontacthypersensitivityitisabsorbedintotheskin;andingluten-sensitiveenteropathyitisabsorbedbythegut.DNFB,dinitrofluorobenzene.

致敏相抗原主要為胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲、異體組織細胞及吸附于細胞上的半抗原?？乖?jīng)APC加工處理后，由MHC分子遞呈，使CD4+Th細胞和CD8+CTL細胞活化增殖分化為效應(yīng)T細胞，即CD4+Th1細胞和CD8+效應(yīng)CTL細胞。有些分化為記憶T細胞?？乖蚑細胞活化一、發(fā)病機制致敏T細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細胞毒作用perforinandgranzymeIFN-,IL-2,IL-17

IL-1,IL-6,IL-8,TNF-發(fā)生相Thedelayed-type(typeIV)hypersensitivityresponseisdirectedbychemokinesandcytokinesreleasedbyantigen-stimulatedTH1cells.AntigeninthelocaltissuesisprocessedbyantigenpresentingcellsandpresentedonMHCclassIImolecules.Antigen-specificTH1cellsthatrecognizetheantigenlocallyatthesiteofinjectionreleasechemokinesandcytokinesthatrecruitma