兒科合理用藥的某些特點與進展第一頁，共三十二頁，2022年，8月28日一、概念

藥物治療是兒科治療學的基本方法，明確診斷以后就要運用所學知識，根據患兒情況與病情選好藥，用好藥。藥物治療是指：使用一切可以消除病因，維持機體內環(huán)境穩(wěn)定和改善病變器官功能，減輕或消除病人痛苦的藥物進行治療。幾乎所有的藥物既有防治疾病的作用，亦具有一定的毒性。合理用藥是藥物治療中面臨的普遍問題，隨著循征醫(yī)學（Evidence-besedMedicin）和循征藥學（Evidence-besedParmacy）概念的引入，人們對合理用藥的看法也在不斷提高之中。

第二頁，共三十二頁，2022年，8月28日兒科合理用藥的要求：（1）獲得最佳臨床治療效果，即最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用；（2）最低的藥物不良反應，即最大限度地避免或減少藥物的不良反應；（3）最經濟的藥物利用，包括藥物資源與費用。第三頁，共三十二頁，2022年，8月28日二、兒科用藥的一般原則

1、必須有針對性，針對病因，對癥用藥，少而精；2、抗菌藥物一般不用于預防；視患兒和全身情況選擇給藥方案，劑量視年齡甚致日齡而定；3、嚴密觀察藥物的療效與不良反應，隨時調整，不良反應大的藥物力爭血藥濃度監(jiān)測（TDM）。第四頁，共三十二頁，2022年，8月28日三、有關兒童合理用藥的某些概念及注意點1、藥物的選擇（1）常規(guī)用藥，包括適應癥，常規(guī)用量與用法，在許多參考書上均可查到，但由于微生物耐藥性的發(fā)展可使某些抗菌藥物的適應癥失去意義；（2）某些藥物應用的進展，如老藥新用，某些用途用法發(fā)生變化，但一般未經公認與時間考驗，對其是否符合用藥原則，要有能力判斷；（3）藥物存在多種作用；第五頁，共三十二頁，2022年，8月28日（4）相互作用，藥物與藥物、食物、添加劑之間。藥物相互作用發(fā)生率，同服2～5種發(fā)生率約19％，6種以上可達80％以上。用藥力求少而精，要了解藥物相互作用的預測原則；（5）藥物風險分析，對藥物的有效性與安全性，特別是缺乏兒科用藥資料的新藥，要視病情需要作風險分析。國內調查，藥源性疾病發(fā)病率約占常規(guī)病的8％，而藥療事故約占醫(yī)療事故的30％。

第六頁，共三十二頁，2022年，8月28日2、有效藥物濃度，最低有效濃度（MEC），最小中毒濃度（MIC）（1）同一劑量療效與毒性不同，不一定是個體差異（如生物利用度）；（2）藥物治療濃度范圍：成人資料不一定適用于嬰幼兒，新生兒，早產兒，國外兒童資料不一定適用于中國兒童。已見報道的我國兒童治療濃度范圍的藥物約10種，有待進一步努力完善我國兒童的數據庫；（3）有效濃度范圍維持時間：療效還與有效濃度維持時間有關，藥時曲線下面積（AUC）的意義，藥物的后效應（PAE）。

第七頁，共三十二頁，2022年，8月28日表2兒童有效血藥濃度范圍藥物有效血藥濃度范圍氨茶堿10~20mg/L，新生兒5~10mg/L丙戊酸50~100mg/L慶大霉素2~8mg/L地高辛0.8~2.2ug/L苯巴比妥15~25mg/L(催眠)，40mg/L(抗驚厥)水楊酸25~100mg/L(解熱鎮(zhèn)痛),150~300(抗炎抗風濕）利多卡因1.5~4mg/L卡馬西平4~12mg/L，4~10mg/L(合并用藥)氨甲蝶呤1×10-8mol/L第八頁，共三十二頁，2022年，8月28日3、費用分析（costofanalysis）近年醫(yī)療保健費用的急劇增長，藥品費用占60％，加上衛(wèi)生資源有限。在保證療效和安全性的前提下，對不同的藥物治療方案進行藥物經濟學比較，從中選出更加經濟高效的藥物和治療方案，指導合理用藥，受到人們的重視。常用分析方法有四類：最小成本分析（cost-minimizationanalysis,CMA），費用效果分析（costeffectivenessanalysis,CEA），費用效益分析（costbnenefitanalysis，CBA），費用效用分析（cost-ufilityanalysis,CUA）。

第九頁，共三十二頁，2022年，8月28日

某一治療方案可有4種結果：①療效提高、成本降低；②療效降低成本增加、③療效降低成本也降低；④療效最高成本也增加。顯然①應采納，②應放棄，③與④要權衡所得與所失決定取舍。此外還應考慮患者意愿，倫理道德等。由于目前我國治療方案隨意性大，不夠規(guī)范，推行中有一定困難，但無疑這符合我國醫(yī)改精神。第十頁，共三十二頁，2022年，8月28日費用（成本）效果分析舉例

直接成本（直接、非直接）藥物治療成本間接成本（疾病、傷殘、死亡）無形成本（疼痛、精神痛、生活等）無形成本難定量，經濟學評價目前不包括。

CEA：費用-效果比值=（C1+C2+…Cn）E=C/EC=成本，E=療效L曲克蘆?。?2例）：10%GS500ml+曲克蘆丁0.4g,ivd,qd×15天，治愈率59%L蝮蛇抗栓酶（50例）：0.9%NaCl1250ml+蝮蛇抗栓酶0.75u,ivd,qd×10天，治愈率80%L低分子右旋糖苷（45例）：低分子右旋糖苷500ml+復方丹參20ml，ivd,qd×15天，治愈率89%第十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日

藥品價格：曲克蘆丁0.30元/0.1g蝮蛇抗栓酶5.54元/0.25u低分子右旋糖苷9.00元/500ml復方丹參0.36元/2ml10%GS3.8元/500ml0.9%NaCl2.5元/250ml藥品費用給藥費用床位費時間費用L曲75.001.80×157×1512.5×15L蝮191.201.80×107×1012.5×10L低189.001.80×157×1512.5×15總費用=C藥+C給+C床+C時L曲總=349.5元，L蝮總=404.2元，L低總=508.5元第十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日L曲、L蝮兩種治療方案成本效果分析治療方案成本(C)治愈率(E)成本效果比(C/E)增長成本效果比(?C/E)L曲394.559%668.64L蝮404.280%505.2546.19L低508.5第十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日經濟學評價中CEA、CUA、CBA基本計算公式CEA：費用效果比值=(C1+C2+…Cn)/ECUA：費用效用比值=(C1+C2+…Cn)/UCBA：成本效益比值=C/B

或凈現值=(B1+B2+…Bn)-(C1+C2+…Cn)E為療效(臨床指標)；U為效用單位(QALYs)C代表成本，B代表經濟效益QALY(Quality-AdjustedLifeYears)：質量調整生命年第十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日4、藥物的評價與選擇（選好藥）什么算好藥？若A藥療效高于B藥不良反應也高于B藥或兩藥療效相似卻有完全不同的不良反應，孰好？一般從高效、低毒、經濟、方便等，運用模糊數學方法，定出指標對各項指標請內行專家評分結果進行全面評價，其次對藥物進行風險分析。

第十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日5、進行TDM時注意（1）注意測定方法的靈敏性，專一性，準確性，使獲得的測定值準確。排除內源性物質的干擾；（2）注意采樣方法的規(guī)范化、標準化，包括采樣時間與采樣方法；（3）要對TDM進行質量控制，保證結果準確。不準確的TDM結果沒有實際意義，（4）有能力對TDM結果的臨床意義進行解釋，TDM結果才能發(fā)揮作用。

第十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日有關TDM

國際TDM學術組織（IATDMCT）90年成立，現有會員國50個，會員近千。首屆會議1988年在東京召開，第七屆2001年在華盛頓召開，代表400人。

TDM意義：血藥濃度與劑量、療效、不良反應、藥物相互作用、藥物依從性、個體化給藥、偽劣藥等，是藥物動力學前提。

TDM指征：療效與血藥濃度相關、治療安全范圍窄、處理中毒、常量或大劑量不能控制癥狀、多藥合用、危重癥搶救、長期用藥。如何做好TDM：正規(guī)TDM實驗室、方法學、人員。第十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日6、藥物過量及中毒

超常量或超療程用藥可引起小兒藥物中毒。（1）中毒處理：許多藥物中毒可在中毒癥狀出現之后予以救治，有的則應在中毒癥狀出現之前即予救治（如細胞毒、抗代謝藥、乙酰氨基酚等）、待中毒癥狀出現往往為時已晚；第十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日（2）用藥過量藥物動力學特點：兒童藥物中毒多為過量用藥所致，常量藥動力學參數不適用于中毒時的毒性動力學（Toxicokinefics）狀態(tài)，超過了機體最大消除能力而成零級動力過程，例如阿斯匹林常量時t1/2β為3~6h，Tmax1h；用藥過量時t1/2β達5~30h、Tmax為6h。

第十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日7、藥物的濫用

家長用，有的醫(yī)生也用，為了保險起見，將一些該用的不該用的藥一起上，稱為“鳥槍療法”(Gunshottherapy)、不僅浪費還引發(fā)藥源性疾病。最多見的濫用藥物有抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素、補藥、中藥及中藥滋補藥，還有聯合用藥上的濫用，在兒科用藥時要加以注意。

第二十頁，共三十二頁，2022年，8月28日8、劑量選擇

①根據用藥目的，如阿斯匹林退熱10mg/(kg·次)，抗風濕80~100mg/(kg·d)，分3~4次；②有一定范圍者一般選中間值，年長兒多用下限，年幼兒多用上限，但總劑量不得超過成人；③病人情況：營養(yǎng)不良者Ⅰ度減少15%~25％，Ⅱ度減少25%~40％，肥胖兒酌增；④不同文獻劑量不同者,一般選用權威性文獻與近期文獻；⑤新生兒劑量據日齡計算；⑥中藥。

第二十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日四、利用小兒藥物代謝動力學資料設計給藥方案，提高科學合理用藥水平長期以來，直到十多年前兒科用藥以傳統(tǒng)的經驗用藥為主，國內外文獻上介紹了很多有關小兒藥物劑量的計算方法，但一般離不開根據年齡、體重、體表面積及成人劑量按比例換算等方法進行換算，在教科書等一般文獻上均可查到，在此不作討論。第二十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日此方法實際上都把小兒當作按比例縮小的“小大人”對待，未充分考慮不同年齡階段小兒的生理特點。給藥后體內藥物濃度是否已達到并保持在有效治療濃度范圍內，用藥后某一時刻體內藥物濃度大概有多高，即使按千克體重劑量給藥。一般情況下用藥者往往也是心中無數。第二十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日

為改變這種局面，提高科學合理用藥水平，十多年前開始利用小兒藥物代謝動力學研究得到的參數來設計小兒個體化給藥方案，估算體內藥物濃度，并結合實際測得的TDM結果調整給藥方案，由經驗用藥，向科學用藥轉變。此外，隨著藥物療效個體差異與基因多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性，SNPs）關系的闡明，從基因入手設計給藥方案，可以彌補根據血藥濃度進行個體化給藥的不足。下面舉例作一簡介：第二十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日1、單劑量給藥

假設為單室一級動力學過程（1）單次快速靜脈注射

C。＝D／VX＝De-kt，若時間以t1/2為單位，令t=n·t1/2，則X=De-kt=De-k·n·t1/2=D(e-kt1/2)n，X=D(1/2)t/t1/2

=D(1/2)n=D(2)-t/t1/2以慶大霉素為例：有效治療濃度范圍為2～8mg/L，Vd=0.25L/kg，t1/2

成人2～3h，兒童1.2h，嬰兒2.5h，新生兒5～11h，希望藥物濃度達8mg/L，給10kg小兒用藥。第二十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日V=Vd(L/kg)×W(kg)=0.25×10=2.5L給藥量D=V?C＝2.5(L)×8(mg/L)＝20mg估計經多長時間C降到2mg/L以下。

2mg/L＝8mg?（1/2）n，n=2即經2個t1/2后降到2mg/L。t1/2＝2.5h者，經2×t1/2＝2.5×2＝5ht1/2＝1.2h者，經2×t1/2約2.5ht1/2＝5h者，經2×t1/2=10h

第二十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日

若醫(yī)生要估計給藥1h后的C，以嬰兒為例：C＝C0(1/2)1/t1/2=C0(1/2)1/2.5

=8×(1/2)0.4=6.06mg/L

(2)單次口服或肌注給藥

C=D˙KaF/V(Ka–K)˙(e-kt–e-kat)第二十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日2多次重復給藥(1)多次快速靜脈注射。第n次給藥后（Xn）max=D·(1-e-nkt)/(1-e-kt)，

（Xn）min=D·[(1-e-nkt)/(1-e-kt)]e-kt

給藥次數n足夠大時，e-nkt趨向零

第二十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日

（C∞）max=C0[1/(1－e-kt)],

（C∞）min=C0[1/(1－e-kt)]e-kt,

(C∞)max–(C∞)min=C0[1/(1－e-kt)]·(1-e-kt)=C0=D0/V

若給藥間隔時間C＝t1/2，則e-kt1/2=1/2

（Xn）max=2D[1–(1/2)n]，（Xn）min=D[1–(1/2)n]第二十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日附表血漿藥物半衰期藥物圍產期新生兒嬰兒兒童成人早產兒足月兒氨芐西林3.6~6.22.0~4.91.7~2.8--1.0~1.8阿莫西林6.62.9~4.71.5~2.2--1.0甲氧西林2.4~3.31.3~3.30.9~2.00.8~0.9-0.4苯唑西林1.61.51.21.1-0.4~0.7青霉素G-3.21.71.4-0.6~0.7鏈霉素7.0----1.9~2.7卡那霉素8.4~18.05.7~7.53.8~6.0--2.0慶大霉素5.1~5.93.8~5.52.3~3.92.3~3.9-2.0~3.0妥布霉素8.1~8.74.6~6.13.9--2.2氯霉素15~228~15--4.02.3強力霉素7.96.9-3.73.2~3.712~22新霉素5.4-3.7---頭孢噻吩2.02.4-0.30.2~0.30.5~0.9頭孢噻啶-3.7~5.42.11.1-1.0~1.5頭孢氨芐-----1~2頭孢唑林-----1.6~2.0氯唑西林-----0.5第三十頁，共三十二頁，2022年，8月28日附表血漿藥物半衰期續(xù)表雙氯西林-----0.8匹氨西林-----1.2羧芐西林-----1.5克林霉素---2.43.44.5~4.8對乙酰氨基酚-3.5~4.9--3.1~4.52.0~3.6水楊酸-4.5~11.5--2.0~3.12.0~3.5安替比林----6.612~15保泰松--271720~4071~82安定7531--18