免疫學(xué)課件移植醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植(transplantation)

指應(yīng)用自體或異體的正常細胞、組織或器官，置換病變或喪失功能的細胞、組織或器官，以維持或重建機體生理功能的一類治療方法。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植排斥反應(yīng)指移植后,受者免疫系統(tǒng)識別移植抗原后產(chǎn)生免疫應(yīng)答(IR)，進而破壞移植物的過程;或者移植物中免疫細胞(來源于供者)針對受者組織抗原發(fā)生IR,導(dǎo)致受者組織損傷。前者稱為宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)，后者稱為移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植物(graft)：被移植的細胞、組織或器官。供者(donor):提供移植物的個體。受者(recipient):

接受移植物的個體。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植的類型*據(jù)移植物的來源及遺傳背景不同，分為4類：1、自體移植：移植物取自受者自身2、同系移植：指遺傳基因完全相同或基本近似個體間的移植

3、同種移植：同種內(nèi)遺傳基因不同的個體間的移植4、異種移植：不同種屬個體間的移植醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)移植的4種類型醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈠主要組織相容性抗原(MHC抗原)指引起強烈排斥反應(yīng)的移植抗原,人類主要是HLA系統(tǒng)（HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗原）一、介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)抗原引起移植排斥反應(yīng)的抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原,包括:第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機制醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈡次要組織相容性抗原(mH抗原)：表達于組織細胞表面mH抗原主要包括兩類：（1）與性別相關(guān)的mH抗原：如Y抗原,Y染色體 編碼產(chǎn)物，主要表達于精子、表皮細胞及腦細 胞表面。（2）由常染色體編碼的mH抗原：在人類包括HA1- HA5，各類mH的組織分布不同，某些可表達于所 有組織細胞，有的僅表達于造血細胞和白血病 細胞。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈢其他參與排斥反應(yīng)的抗原1.紅細胞血型抗原：*ABO血型：不僅存在于紅細胞表面，也廣泛存在于除 中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的各種組織細胞表面，并可分布于體 液及分泌液中。*供者與受者ABO血型不配合→受者血清中天然血型抗體與移植物血管內(nèi)皮細胞表面的血型抗原結(jié)合→激活補體，介導(dǎo)II型超敏反應(yīng)

→血管內(nèi)皮細胞損傷和血管內(nèi)凝血（超急性排斥反應(yīng)）醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

2.組織特異性抗原：指表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細胞抗原和皮膚抗原等。

*不同組織器官的組織特異性抗原的免疫原性不同，移植后發(fā)生排斥反應(yīng)的強度亦各異。如皮膚、腎、肝臟依次減弱。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、T細胞識別同種異體抗原的機制

同種異體移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵性效應(yīng)細胞主要是同種反應(yīng)性T細胞，其對同種異型移植抗原（MHC分子）的識別可通過兩種機制：

直接識別機制間接識別機制醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)同種異型抗原的直接識別和間接識別*它們對免疫抑制藥（如環(huán)孢素）比較敏感。

醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)直接識別的特點：

*速度快、強度大，在急性排斥反應(yīng)中起 主要作用。

*參與直接識別的T細胞約占T細胞總數(shù)的

1%~10%，被稱為同種反應(yīng)性T細胞

(allo-reactiveTcell)；

*直接識別不受自身MHC限制*間接識別途徑對免疫抑制藥相對不敏感。*參與間接識別的T細胞約占T細胞總數(shù)的

0.001%～0.01%，由于此種T細胞須識別與自身MHC分子結(jié)合的移植抗原才能產(chǎn)生免疫應(yīng) 答，故又被稱為自身MHC限制性T細胞。

醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

間接識別的特點*間接途徑有賴于受者的APC對同種異型抗 原進行加工、處理，其所引起的排斥反 應(yīng)出現(xiàn)較晚。

醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)直接和間接識別同種異型MHC抗原的比較直接識別間接識別未經(jīng)加工的同種異型

MHC分子-肽復(fù)合物 供者APC CD4+Th1、CD8+CTL

非常強烈 急性排斥反應(yīng)（早期） 敏感

經(jīng)加工的同種異型

MHC抗原 受者APC CD4+Th為主 較弱急性排斥反應(yīng)（中、晚期） 慢性排斥反應(yīng) 不敏感被識別分子的形式抗原提呈細胞被激活的T細胞排斥反應(yīng)強度參與排斥反應(yīng)的類型對環(huán)孢素的敏感性醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)三、移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機制㈠針對移植物的細胞免疫應(yīng)答效應(yīng)T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答在移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用證實T細胞是介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵細胞的實驗醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)在急性排斥反應(yīng)中，Th1細胞是主要的效應(yīng)細胞。Th1細胞的作用機制：

Th1細胞經(jīng)直接/間接途徑識別移植抗原被激活→釋放MCP-1、IFN-γ、IL-2等CKs→單個核細胞（主要是Th1細胞和Mφ）浸潤并激活Mφ并使之釋放炎性CKs（如IL-1、TNF-α等）→遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥→移植物被排斥醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈡針對移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)抗原特異性Th細胞→輔助B細胞產(chǎn)生針對同種異型移植抗原的特異性抗體*→與移植細胞膜抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物→激活補體→介導(dǎo)溶細胞效應(yīng)*→吞噬細胞表面FcR與C3bR→調(diào)理吞噬*→ADCC效應(yīng)→殺傷移植細胞醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈢參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機制多種因素可導(dǎo)致移植物非特異性損傷，如：①外科手術(shù)造成的機械損傷；②移植物被摘取并植入受者體內(nèi)的過程中經(jīng)歷缺血和缺氧，可導(dǎo)致組織損傷；③移植物植入并恢復(fù)血循環(huán)經(jīng)歷缺血-再灌注，通過產(chǎn)生大量氧自由基而損傷組織細胞。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第2節(jié)移植排斥反應(yīng)的類型一、宿主抗移植物反應(yīng)(hostversusgraftreaction,HVGR)

1、超急性排斥反應(yīng)

2、急性排斥反應(yīng)

3、慢性排斥反應(yīng)

二、移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreaction,GVHR)醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)1、超急性排斥反應(yīng)（hyperacuterejection）移植物血液循環(huán)恢復(fù)后數(shù)分鐘或數(shù)小時（也可在24~48小時）內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)，由體液免疫介導(dǎo)。

*免疫學(xué)基礎(chǔ)：受者體內(nèi)預(yù)存抗供者同種異型抗原（如HLA抗原、ABO血型抗原、血小板抗原、血管內(nèi)皮細胞抗原等）的抗體（多為IgM）與移植物細胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合*組織病理學(xué)特點：早期引起毛細血管內(nèi)大量中粒聚集，小動脈血栓形成，繼之出現(xiàn)缺血、變性、壞死。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2、急性排斥反應(yīng)：最常見發(fā)生時間：移植后數(shù)天~2周（80%~90%發(fā)生于移植后一個月內(nèi)）原因：供、受者HLA抗原不合*病理學(xué)檢查：移植物組織有大量巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。主要表現(xiàn)為急性血管炎和急性間質(zhì)炎。?損傷機制：細胞免疫應(yīng)答起主要作用:①CD4+Th1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)→組織損傷（主要損傷機制）；②CD8+CTL直接殺傷表達同種異型抗原的移植物細胞。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)3、慢性排斥反應(yīng)（chronicrejection）?發(fā)生時間：移植后數(shù)周~數(shù)月，甚至數(shù)年?原因：尚未完全清楚?損傷機理：（1）免疫學(xué)機制:以血管內(nèi)皮細胞損傷引發(fā)血管慢性排斥 為主，其機制為：①CD4+Th1細胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng) 為主要損傷機制；②急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，引起移植 物血管內(nèi)皮細胞持續(xù)性輕微損傷并不斷分泌多種生長因 子，導(dǎo)致血管內(nèi)膜平滑肌細胞增生，血管壁增厚,血管硬 化→組織器官退行性變。（2）非免疫學(xué)機制：如術(shù)后早期缺血-再灌注障礙;移植器 官去神經(jīng)支配和血管損傷;免疫抑制藥物的毒性作用； 受者并發(fā)高脂血癥、高血壓、和慢性MCV感染等。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）

正常個體接受同種異體移植術(shù)后，其免疫系統(tǒng)將會對移植物發(fā)動免疫攻擊，發(fā)生宿主抗移植物反應(yīng)（hostversusgraftreaction,HVGR）

免疫功能嚴重低下的個體接受含有大量免疫細胞的異體移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫細胞可被受者的組織相容性抗原激活，產(chǎn)生針對受者組織器官的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致受者組織損傷，即移植物抗宿主反應(yīng)(graftversushostreaction,GVHR)。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（一）發(fā)生條件⑴供受者HLA型別不符⑵移植物中含足量的免疫細胞，尤其是T細胞⑶受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(tài)*GVHR主要見于骨髓移植后，胸腺、脾移植或新生兒接受大量輸血時也可能發(fā)生主要效應(yīng)細胞：骨髓移植物中成熟T細胞。 供者CD4+T細胞識別宿主組織相容性抗原→發(fā)生活化、增殖、分化，產(chǎn)生IL-2、IFN-γ、TNF-α等細胞因子→進一步激活CTL、Mφ、NK細胞，→直接或間接殺傷宿主靶細胞醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)（二）分類1、急性移植物抗宿主?。℅VHD）→皮膚、 肝臟、腸道等上皮細胞損傷→皮疹、黃 疸、腹瀉等，甚至皮膚和腸黏膜脫落， 導(dǎo)致死亡2、慢性GVHD→皮膚病、腸道黏膜剝落及一 個或多個器官纖維化和萎縮→器官功能 喪失醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)Graftversushostdisease醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)1、紅細胞血型檢查2、受者預(yù)存細胞毒性抗體的測定3、HLA分型：不同HLA基因座位產(chǎn)物對移植排斥的影響各異。在腎移植中，HLA的重要性依次為HLA-DR>HLA-B>HLA-A。骨髓移植若HLA不相配，所致GVHR特別強烈，故要求也特別高。

4、交叉配型：對目前分型即使難以檢出的某種抗原的差異，必須進行交叉配型，在骨髓移植中尤為重要。

5、mH抗原分型：男性個體組織細胞表面表達與性別相關(guān)的mH抗原；應(yīng)盡可能選擇同性別的供者一、供者的選擇第3節(jié)移植排斥反應(yīng)的防治原則醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)二、移植物和受者的預(yù)處理1.移植物預(yù)處理實質(zhì)臟器移植時，應(yīng)清除其中的過路細胞，以↓HVGD骨髓移植時，應(yīng)去除其中的T細胞，以防GVHD2.受者預(yù)處理

實質(zhì)臟器移植時，為逾越ABO屏障，可采用術(shù)前輸注供者特異性血小板；應(yīng)用血漿置換術(shù)去除受者體內(nèi)天然血型抗體等醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)三、免疫抑制療法(顯著提高移植物的短期存活率)同種異體移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)主要是受者T細胞針對移植物HLA抗原的特異性免疫應(yīng)答，故免疫抑制藥物的作用主要是通過抑制受者的免疫應(yīng)答而提高或延長移植物的存活率。藥物作用機制CsA和FK506硫唑嘌呤麥考酚酸酯雷帕霉素皮質(zhì)類固醇抗CD3抗體抗IL-2R抗體CTLA4抗CD40配體抗體抑制轉(zhuǎn)錄因子NFAT活化，阻斷T細胞合成IL-2等CKs抑制淋巴細胞前體增殖抑制淋巴細胞內(nèi)鳥苷合成，阻斷淋巴細胞增殖干擾IL-2信息傳遞，阻斷淋巴細胞增殖抑制巨噬細胞合成細胞因子發(fā)揮抗炎效應(yīng)與T細胞CD3分子結(jié)合，誘發(fā)吞噬或補體介導(dǎo)的溶細胞作用，清除T細胞阻斷IL-2與其受體結(jié)合，抑制T細胞增殖阻斷APC表面B7分子與T細胞表面CD28分子結(jié)合，抑制T細胞活化阻斷CD40L與巨噬細胞表面CD40結(jié)合，抑制巨噬細胞活化醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)防治移植排斥的常用藥物及其作用機制醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)?中草藥類免疫抑制劑：如雷公藤、冬蟲夏草等具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用和免疫抑制作用*其他免疫抑制方法:脾切除放射照射移植物或受者淋巴結(jié)，血漿置換和淋巴細胞置換等四、移植后的免疫監(jiān)測有助于及時及采取相應(yīng)的防治措施。常用檢測指標包括：淋巴細胞亞群百分比和功能檢測；免疫分子（細胞因子、抗 體、補體、可溶性HLA分、黏附分子、細胞 因子受體表達水平等）。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第四節(jié)器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題㈠誘導(dǎo)同種移植耐受1.封閉同種反應(yīng)TCR：利用人工合成供者MHC分子 的模擬肽或分離供者的可溶性MHC分子，封閉 受者同種反應(yīng)性T細胞的TCR而抑制其活化2.阻斷共刺激信號：應(yīng)用黏附分子抗體或可溶性 配體封閉相應(yīng)黏附分子，阻斷受者同種反應(yīng)性 T細胞的共刺激信號而誘導(dǎo)移植耐受。是控制移植排斥的最理想方法醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)*應(yīng)用結(jié)構(gòu)類似的人工合成肽段可阻斷第一信號的傳導(dǎo),抑制同種反應(yīng)性T細胞活化。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)CTLA-4-Ig融合蛋白和抗CD40L單抗阻斷共刺激通路醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)3.供者特異性輸血(DST)DST誘導(dǎo)耐受的機制可能是：①促進Th2活化，抑制Th1功能；②誘導(dǎo)受者產(chǎn)生抗供者組織抗原的特異性封閉抗體；③刺激機體產(chǎn)生針對同種反應(yīng)性TCR獨特型表位的抗體；④異體淋巴細胞在宿主體內(nèi)產(chǎn)生類似GVHR的反應(yīng)，殺傷受者同種反應(yīng)性T細胞。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)4.過繼輸注Treg細胞：Treg誘導(dǎo)耐受機制是①抑制同種反應(yīng)性CD8+T細胞的細胞毒作用；②直接或間接下調(diào)DC表達共刺激分子或黏附分 子，抑制同種反應(yīng)性T細胞激活、增殖，并誘 導(dǎo)其失能或凋亡5.過繼輸注或誘導(dǎo)未成熟DC：未成熟DC僅表達低 水平共刺激分子和MHCⅡ類分子，導(dǎo)致特異性T 細胞缺乏活化信號而失能或凋亡。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)6.定向調(diào)控Th細胞亞群分化

阻斷Th1細胞及其所分泌的細胞因子（如IL-2、IFN-γ）的效應(yīng)，或增強Th2細胞及其所分泌細胞因子（如IL-4、IL-10）的效應(yīng)，有利于建立移植耐受。7.阻斷效應(yīng)細胞向移植物局部浸潤移植物局部產(chǎn)生的趨化因子可募集、激活PMN、單核-巨噬細胞、T細胞，介導(dǎo)對移植物的損傷。阻斷這些免疫細胞浸潤，可明顯延長移植物存活期。醫(yī)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)㈡排斥反應(yīng)的特殊情況-免疫赦免區(qū)

機體接受同種或異種移植后不發(fā)生或僅發(fā)生輕微排斥反應(yīng)的部位。包括胸腺、角膜、眼前房、軟骨、腦、胎盤滋養(yǎng)層、內(nèi)分泌腺等。

這些部位與血液循環(huán)和淋巴循環(huán)相對隔絕，有些部位還有特殊的屏障結(jié)構(gòu)，故淋巴細胞和抗體不易進入； 某些組織（如軟骨）免疫原性較弱，不易引發(fā)排斥反應(yīng)；

某些赦免區(qū)組織細胞高表達FasL，同種異體反應(yīng)性T細胞進入該部位并被激活后，可高表達Fas抗原，從而通過Fas/FasL途徑使激活的