慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)

---特殊患者管理慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)

---特殊患者管理1肝硬化免疫抑制劑治療或化療患者合并HBV感染HBV/HIV合并感染孕婦、重癥患者和HBV相關(guān)性腎病內(nèi)容肝硬化內(nèi)容2死亡2%~6%HBeAg(+)CHB8%~10%forHBeAg(-)CHB20%~50%慢性HBV感染CHB代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性<1.0%2%~3%7%~8%20%~50%<0.2%3%~5%60%~70%30%~40%HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展YimHJ,LokAS.Hepatology,2019,43:S173-S181死亡2%~6%HBeAg(+)CHB20%~50%慢性H3急性感染

慢性感染

肝硬化死亡5%-10%的CHB病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）>30%的CHB患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichG,etal.Hepatology2019,21(1):77-

822.IkedaKetal.JHepatol2019.28(6):930-8肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進(jìn)展的最后轉(zhuǎn)歸急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的4乙型肝炎肝硬化的臨床診斷乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)5乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

代償期肝硬化代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí)可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)可有門(mén)靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

代償期肝硬化代償期肝硬化慢性6乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

失代償期肝硬化失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級(jí)患者多已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60%慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

失代償期肝硬化失代償期肝硬化7乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國(guó)乙型肝炎防治指南2019年乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失8代償期肝硬化：治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HBeAg(+)者,HBVDNA≥105拷貝/mlHBeAg(-)者,HBVDNA≥104拷貝/ml,ALT正?；蛏逧ASL20092若檢測(cè)到血清HBVDNA,即使ALT正常和/或HBVDNA水平<2000IU/ml(約10000拷貝/ml),均應(yīng)治療(B1).AASLD20093HBVDNA>2000IU/mL,ALT>2×ULN和ALT正常或輕度增高(II-2)代償期肝硬化，若PCR法檢測(cè)到血清HBVDNA，不論水平高低，也不論ALT水平如何，HBeAg是陽(yáng)性還是陰性，均考慮給予抗病毒治療3中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662代償期肝硬化：治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HB9失代償期肝硬化--治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HBVDNA陽(yáng)性,ALT正常或升高EASL20092立即抗病毒治療,尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐藥;病毒復(fù)制的控制可顯著改善臨床預(yù)后;進(jìn)展期肝病患者應(yīng)考慮肝臟移植(A1)AASLD20093立即給予NA抗病毒治療,以產(chǎn)生快速的病毒抑制和低耐藥風(fēng)險(xiǎn)(II-1)失代償期肝硬化，只要檢測(cè)到任何水平的血清HBVDNA，均應(yīng)立即給予NUC抗病毒治療。HBVDNA檢測(cè)陰性的患者，在知情同意的原則上，也可以盡早實(shí)用4中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-6624.WeiL.JGastroenterolHepatol,2019,23:1627–1634.失代償期肝硬化--治療指征指南治療指征中國(guó)指南2019110月安慰劑(n=215)ITT人群LAM(n=436)p=0.001LAM安慰劑P=0.00117.7%7.8%LiawYF,etal,NEnglJMed.2019,351:1521-1531經(jīng)典研究4006：

抗病毒治療可有效延緩疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展患者的比例（%）LAM治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％月安慰劑(n=215)ITT人群LAM(n=436)p=11安慰劑

(n=215)LAM(n=436)

診斷時(shí)間（月）LAM安慰劑不包括第一年的5個(gè)病例:HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)經(jīng)典研究4006：

抗病毒治療可顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）LiawYF,etal.NEnglJMed.2019;351:1521-15317.4%3.9%LAM治療使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了51％安慰劑(n=215)診斷時(shí)間（月）LAM安慰劑不包括第一124006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

LAM長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改善，顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分≥4隨訪結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線(n=16)隨訪末

(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評(píng)分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20194006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

LAM長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改133例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（治療前）網(wǎng)狀纖維染色HE染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見(jiàn)多個(gè)長(zhǎng)纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成箭頭表示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性肝炎箭頭表示長(zhǎng)的纖維間隔箭頭表示假小葉形成謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20193例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（治療前）網(wǎng)狀HE圖a和b（HE染色）143例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（隨訪末）HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正常肝組織，無(wú)纖維組織增生謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20193例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（隨訪末）HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正1510年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)：長(zhǎng)期治療療效顯著隨訪10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換2/27,7%HBVDNA均小于103copies/mlHBeAg陽(yáng)性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換9/23,39%謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.201910年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)：長(zhǎng)期治療療效顯著隨訪10年(n=27)16發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中，共有11例（40.7%）發(fā)生病毒學(xué)突破或檢測(cè)到LAM相關(guān)變異5例加用ADV；5例換用ADV；1例換用ETV與無(wú)變異患者相比，臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著差異無(wú)變異組（n=16）有病毒學(xué)突破或變異組（n=11）P值HBsAg陰轉(zhuǎn)3,19%00.247HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA檢測(cè)不到11/16,69%10/11,91%0.349肝臟組織學(xué)改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病進(jìn)展1/16,6%4/11,36%0.125*僅針對(duì)基線HBeAg陽(yáng)性者；#僅針對(duì)接受2次肝組織學(xué)檢查者謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2019發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中17乙肝肝硬化抗病毒治療的

綜合考慮因素需長(zhǎng)期治療能延緩疾病進(jìn)展，改善組織學(xué)預(yù)防耐藥發(fā)生安全性好，患者耐受EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JournalofHepatology50(2009):1-16乙肝肝硬化抗病毒治療的

綜合考慮因素需長(zhǎng)期治療Europea18代償期：抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMADVTDFETVLdt聯(lián)合治療中國(guó)指南20191慎用(III)√√--------EASL20092慎用(A1)----√(B1)√(B1)--LAM+ADV或TDF(B1)AASLD20093慎用√√√(II-3)√(II-3)√--LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;--未推薦中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662代償期：抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMADVTDFETV19慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

代償期肝硬化治療用藥與劑量推薦LAM：100mg，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用ADV：10mg，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用ETV：0.5mg(對(duì)LAM耐藥患者為1mg)，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用替比夫定600mg，每日1次口服，療程可參照LAM，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

代償期肝硬化治20失代償期--抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMTDFETVLdt聯(lián)合治療中國(guó)指南20191禁用√(II-2)------LAM+其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的NAs(II-2)APASL20192禁用(II)√(II)--√(IV)√(IV)--EASL20093----√(B1)√(B1)----AASLD20094禁用(II-3)--√(III)√(III)--LAM(或Ldt)+ADV或TDF(II-2)LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;--未推薦中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.Liaw,YF,etal.HepatolInt.2019;2:263–2833.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

4.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662失代償期--抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMTDFETVL214006研究結(jié)果支持對(duì)肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略第一階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后換藥第二階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療4006研究結(jié)果支持對(duì)肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略22146例初治病例InnolipaLAM耐藥突變:13%

ETV耐藥突變:5%ADV耐藥突變：未發(fā)現(xiàn)基線時(shí)HBVDNA水平較高的男性患者更容易發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的AVR突變FungS,etal.JHepatology2019;48(SUPPL2):S256.(Abstract688).無(wú)藥物壓力的預(yù)存耐藥

rt突變流行率(%)L80V/I7V173L1L180M7M204V/I13A181V/T01233V0N236T0A194T0T184G3S202I5M250V3146例初治病例InnolipaFungS,etal23耐藥：抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)的變異株最終成為優(yōu)勢(shì)病毒種型GhanyMG,DooEC.Hepatology2009;49(5suppl):S174-S184抗病毒治療SSSSSSSSSRRRRRRR藥物壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株耐藥：抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下24單藥序貫?zāi)退幠Ｐ统跏碱A(yù)存基因耐藥單藥LAM/LDT后期野生株M204IM250VL180MM204V

L180MM204IM204V藥物選擇時(shí)間V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月開(kāi)始單藥治療M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株HBV抗病毒耐藥突變株（準(zhǔn)種）在抗病毒治療前即存在，所以單藥治療選擇并放大耐藥株不可避免單藥序貫?zāi)退幠Ｐ统跏碱A(yù)存基因耐藥25LAM耐藥患者加用ADV：

耐藥率遠(yuǎn)低于其他治療方案耐藥發(fā)生率（%）提示耐藥后治療加藥優(yōu)于換藥耐藥發(fā)生率（%）16％0％51％231.DJ.Tenneyetal.APASL2019abstractPL022.LamperticoP,etal.Hepatology2019;48(S4):712A3.ColonnoRJ,etal.

Hepatology.2009;49(5):1503-14LAM耐藥患者加用ADV：

耐藥率遠(yuǎn)低于其他治療方案耐藥發(fā)生26除了被動(dòng)管理耐藥外

是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？除了被動(dòng)管理耐藥外

是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？27聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低CHB肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計(jì)失代償發(fā)生率）LamperticoP,etal.JHepatol

2019;44(Supp2l):S38.(Abstract85).02040608010019%5年累計(jì)失代償發(fā)生率%N=350N=28p<0.001LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低CHBLamperticoP,et28肝硬化患者中，LAM+ADV初始聯(lián)合治療較LAM單藥治療效果更加明顯YangYD,etal.HepatolInt

2019;4:134.(abstractPP147)HBVDNALAM耐藥率HBVDNALAM耐藥率2年生存率轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率治療12月治療24月患者比例（%）治療24個(gè)月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評(píng)分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）肝硬化患者中，LAM+ADV初始聯(lián)合治療較LAM單藥治療效果29初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率PanH,etal.Hepatology2019;48(SUPPL4):700A(Abstract882)N=288初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率30聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇—陣地前移Santantonioetal,2019積極主動(dòng)PCRhybridizationALTHBVDNA病毒學(xué)突破臨床耐藥突破病毒學(xué)生化學(xué)612monthsALT耐藥聯(lián)合模式優(yōu)化聯(lián)合模式初始聯(lián)合模式被動(dòng)處理聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)選擇—陣地前移Santantonioeta31國(guó)際指南對(duì)聯(lián)合治療的推薦EASL，2009對(duì)于肝硬化患者，使用LAM治療時(shí)，需考慮聯(lián)合ADV或TDF1AASLD,2009失代償肝硬化患者，初始治療時(shí)可選用LAM或ADV,但推薦兩者聯(lián)合應(yīng)用以減少耐藥風(fēng)險(xiǎn)和快速抑制病毒21.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

2.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662國(guó)際指南對(duì)聯(lián)合治療的推薦EASL，20091.EASL.32LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過(guò)率二者無(wú)差異耐藥變異無(wú)LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件無(wú)LAM+ADV聯(lián)合治療4145例73%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無(wú)差異CareyI,etal.Hepatology2009;50(SUPPL4):504A.(Abstract417).2.

LiHZ,et,al.JClinHepatol，2009.12(4):265-2673.PanHY,etal.AASLD2019Abstract217。4.LamperticoP,etal.Hepatology2019;48(S4):712A.(Abstract906)LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)治療方案患者例數(shù)肝硬各類(lèi)OAV的不良反應(yīng)比較LAMADVETV替比夫定潛在的不良反應(yīng)1-高劑量時(shí)的腎毒性動(dòng)物模型中的實(shí)體瘤-上市后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)1罕見(jiàn)的肌病、神經(jīng)病變、胰腺炎5年時(shí)3%-8%的腎毒性（高劑量）乳酸酸中毒2*磷酸激酶升高及肌病*在肝功能受損的CHB患者中治療1年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)1.FontanaRJ.Hepatology.2009May;49(5Suppl):S185-95.2.LangeCM,AASLD2009Abstract217各類(lèi)OAV的不良反應(yīng)比較LAMADVETV替比夫定潛在的不34檢測(cè)基線肌酐清除率以選擇適當(dāng)?shù)钠鹗紕┝块g隔在整個(gè)療程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，需要時(shí)調(diào)整劑量間隔已有腎臟損害或有腎損危險(xiǎn)肝硬化患者

聯(lián)合治療時(shí)ADV的推薦劑量HepseraUSPrescribingInformation計(jì)算出的肌酐清除率

(mL/min)≥5020－49

10－19每24小時(shí)

10mg每48小時(shí)10mg每72小時(shí)10mg檢測(cè)基線肌酐清除率以選擇適當(dāng)?shù)钠鹗紕┝块g隔已有腎臟損害或有腎35總結(jié)國(guó)內(nèi)外指南一致推薦：無(wú)論代償或失代償肝硬化，掌握合理指征均應(yīng)積極治療CHB肝硬化患者需要長(zhǎng)期而安全的抗病毒治療聯(lián)合治療可以有效解決單藥長(zhǎng)期治療耐藥問(wèn)題；相對(duì)于換藥治療，療效更好，耐藥更低LAM+ADV聯(lián)合治療肝硬化可減少肝硬化失代償發(fā)生,快速持續(xù)抑制病毒,降低耐藥的發(fā)生總結(jié)國(guó)內(nèi)外指南一致推薦：無(wú)論代償或失代償肝硬化，掌握合36肝硬化免疫抑制劑治療或化療HBV/HIV孕婦、重癥患者和乙肝相關(guān)性腎病內(nèi)容肝硬化內(nèi)容37化療期間HBV再活動(dòng)的自然史LauGKK.HepatolInt(2019)2:152–162化療LAM預(yù)先治療過(guò)程中HBVDNA和ALT變化趨勢(shì)肝衰慢性肝炎急性肝炎血清HBVDNA峰值的出現(xiàn)與肝炎發(fā)生的時(shí)間間隔是可變的化療期間HBV再活動(dòng)的自然史LauGKK.Hepatol38化療和免疫抑制劑治療的HBV患者的特點(diǎn)HBV再活動(dòng)危險(xiǎn)高：CHB患者在進(jìn)行癌癥化療或免疫抑制劑治療期間，HBV再活動(dòng)伴失代償?shù)陌l(fā)生率為20-50%HCC患者經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞后的HBV再活動(dòng)率為34%血清HBVDNA↑，ALT

↑大多數(shù)情況下肝炎的突發(fā)為無(wú)癥狀性，但臨床可觀察到突發(fā)黃疸、甚至肝功能失代償和死亡通常出現(xiàn)在化療周期的頭2~3個(gè)周期AASLD2009;EASL2009;APASL2019化療和免疫抑制劑治療的HBV患者的特點(diǎn)HBV再活動(dòng)危險(xiǎn)高：A39HBV再活動(dòng)的危險(xiǎn)因素LauGKK.HepatolInt(2019)2:152–162HBsAg陽(yáng)性患者化療或免疫抑制劑治療期間HBV再活動(dòng)的危險(xiǎn)因素研究疾病HBV再活動(dòng)(%)危險(xiǎn)因素Yeoetal.HCC36血清ALT↑Lauetal.淋巴瘤45血清HBVDNA>105copies/mlJangetal.HCC22血清HBeAg陽(yáng)性Nagamatsuetal.HCC24血清HBeAg陽(yáng)性Zhongetal.多個(gè)惡性腫瘤26淋巴瘤/乳腺癌,蒽環(huán)類(lèi)抗生素/甾體類(lèi)藥物

血清HBVDNA>103copies/mlHuietal.淋巴瘤41肝內(nèi)高cccDNAHBV再活動(dòng)的危險(xiǎn)因素LauGKK.HepatolI40停用化療/甾體類(lèi)固醇中性粒細(xì)胞HCV特異CTL免疫識(shí)別化療肝炎復(fù)發(fā)肝功能衰竭死亡HBV再活動(dòng)HBV特異CTLHBV復(fù)制甾體類(lèi)固醇HBV的GRE預(yù)防治療延期治療延期治療提前治療停用化療/甾體類(lèi)固醇中性粒細(xì)胞HCV特異CTL免疫41慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg：若為陽(yáng)性，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用LAM或其他核苷類(lèi)似物，在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定LAM停藥時(shí)間(II-1,II-3)對(duì)LAM耐藥者，可加用或換用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類(lèi)似物慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則42慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的用藥方案基線HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月（Ⅲ）基線HBVDNA水平較高（＞2000IU/ml）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療直至達(dá)到和免疫功能正?；颊咄瑯拥闹委熃K點(diǎn)（Ⅲ）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用LAM（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用ADV或ETV。ETV比ADV起效更快，可能是更合適的選擇（Ⅲ）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的用藥方案43化療期間HBV再活動(dòng)預(yù)防治療與延期治療新加坡Uni醫(yī)院35例HBsAg(+)患者NHL12例；實(shí)體瘤33例均接受細(xì)胞毒藥物化療隊(duì)列研究

(非隨機(jī)化)：

預(yù)防治療(n=16)：開(kāi)始化療時(shí)即開(kāi)始LAM治療

延期治療(n=19)：ALT>5xULN時(shí)開(kāi)始LAM治療

每月監(jiān)測(cè)ALTLimLLetal.AlimentPharmacolTher2019;16:1939–44.化療期間HBV再活動(dòng)新加坡Uni醫(yī)院35例HBsAg(+)患44p=0.05p<0.02化療期間HBV再活動(dòng)預(yù)防治療與延期治療LimLLetal.AlimentPharmacolTher2019;16:1939–44.p=0.05p<0.02化療期間HBV再活動(dòng)LimLLe45化療期間HBV再活動(dòng)預(yù)防治療與延期治療香港PrinceofWales醫(yī)院接受化療的258例HBsAg(+)患者NHL45例,乳腺癌81例,結(jié)腸癌67例,婦科腫瘤25例,肺癌13例65例接受LAM預(yù)防治療，193例為對(duì)照YeoWetal.JClinOncol2019;

22:

927–34.化療期間HBV再活動(dòng)香港PrinceofWales醫(yī)院接46預(yù)防治療與提前治療香港QueenMary醫(yī)院30例HBsAg(+)NHL患者隨機(jī)化研究(1:1)預(yù)防治療(n

=

15)化療前1周開(kāi)始LAM治療化療結(jié)束后6周停止LAM治療,WCC>

4

x

109/l提前治療

(n

=15)ALT前出現(xiàn)DNA即開(kāi)始LAM治療化療后6周停止LAM治療，WCC>4

x

109/l

每2周監(jiān)測(cè)一次(ALT和HBVDNA)LauGKetal.Gastroenterology2019;

125:

1742–9.預(yù)防治療與提前治療香港QueenMary醫(yī)院30例HBsA47010203040

無(wú)肝病復(fù)發(fā)的生存率(%)020406080100010203040化療時(shí)間無(wú)再活動(dòng)的生存率(%)提前治療(n

=

15)p=0.002預(yù)防治療(n

=

15)預(yù)防治療(n

=

15)提前治療(n

=

15)p=0.0012例急性肝衰竭LauGKetal.Gastroenterology2019;

125:

1742–9.預(yù)防治療與提前治療020406080100化療時(shí)間010203040無(wú)肝病復(fù)發(fā)的生存率(%)020406048提前治療的問(wèn)題：預(yù)防治療與提前治療對(duì)所有HBsAg(+)患者進(jìn)行預(yù)防

更加經(jīng)濟(jì)、安全不能預(yù)防所有的肝衰竭/死亡僅適于“極低危險(xiǎn)”者未接受甾體類(lèi)固醇、細(xì)胞毒性藥物、抗CD20等

基線HBVDNA(–)、ALT正常基線無(wú)纖維化(需行肝活檢)費(fèi)用昂貴監(jiān)測(cè)HBVDNA的費(fèi)用是LAM預(yù)防治療的4倍提前治療的問(wèn)題：預(yù)防治療與提前治療對(duì)所有HBsAg(+)患者4921項(xiàng)研究符合預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)(2項(xiàng)RCT、14項(xiàng)前瞻性、5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究)17項(xiàng)在東亞、2項(xiàng)在土耳其、1項(xiàng)在以色列、1項(xiàng)在意大利313例患者接受LAM提前治療532例患者為對(duì)照(7項(xiàng)研究為L(zhǎng)AM延期治療、14項(xiàng)研究未予LAM治療)KatzetalinJViralHep2019;15:89-102關(guān)于LAM治療HBsAg(+)化療患者的薈萃分析21項(xiàng)研究符合預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)(2項(xiàng)RCT、14項(xiàng)前瞻性、50KatzetalinJViralHep2019;15:89-102關(guān)于LAM治療HBsAg(+)化療患者的薈萃分析（%）無(wú)預(yù)防治療LAM預(yù)防治療RR降低95CIP<HBV再活動(dòng)41~1000~409686~990.0001肝衰竭24~1000~289185~950.0001肝病相關(guān)死亡0~5008055~910.0001停止化療

11~202~67960~900.0001總病死率6~1000~356138~760.0001KatzetalinJViralHep201951化療期間HBV再活動(dòng)特殊問(wèn)題LAM預(yù)防治療后的晚期再活動(dòng)化療期間HBV再活動(dòng)LAM預(yù)防治療后的晚期再活動(dòng)52LAM預(yù)防治療延遲HBV再活動(dòng)香港QueenMary醫(yī)院46例HBsAg(+)患者

NHL33例；其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤13例；LAM預(yù)防治療至化療后12周

監(jiān)測(cè)再活動(dòng)每2周隨訪一次ALT、DNA，共12周，隨后每4周一次隨訪期：26個(gè)月(6-76)再活動(dòng)的危險(xiǎn)預(yù)防治療期間：0/46預(yù)防治療結(jié)束后：11/46HuiCKetal.Gut2019;54:1597–1603.LAM預(yù)防治療延遲HBV再活動(dòng)香港QueenMary醫(yī)院453HBVDNA>104copies/mlHBVDNA104copies/ml相對(duì)危險(xiǎn)性=16(3–87);p<0.001HuiCKetal.Gut2019;54:

1597–603.LAM預(yù)防治療撤藥后的高HBVDNA水平者易發(fā)生再活動(dòng)

延長(zhǎng)LAM預(yù)防治療時(shí)間看延遲HBV再活動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)HBVDNA>104copies/mlHBVDNA54LAM耐藥的化療患者，加用ADV防止HBV再活動(dòng)LamADV時(shí)間（天）自體異體EnomotoMetal.JAmGastroenterol2019;99:1619–20;Peréz-RoldánFetal.

NEJM2019;352:310–1;CortelezziAetal.JClinicVirol2019;35:467–9;FouillardLetal.

BoneMarrowTrans

2019[inpress].LAM耐藥的化療患者，加用ADV防止HBV再活動(dòng)LamADV55肝硬化免疫抑制劑治療或化療HBV/HIV孕婦、重癥患者和乙肝相關(guān)性腎病特殊患者管理肝硬化特殊患者管理56+=?HBVHIV+=?HBVHIV57HIV對(duì)HBV的影響在歐洲，9%的HIV感染者合并HBV感染在HBsAg(+)患者中，HIV(與HBV單一感染相比)：增加接觸HBV后慢性化的危險(xiǎn)降低HBeAg和HBsAg的血清轉(zhuǎn)換率增加再活動(dòng)率(與CD4下降有關(guān))HBV復(fù)制增加加速纖維化進(jìn)展增加肝功能失代償、HCC和肝病相關(guān)死亡的危險(xiǎn)AltavillaGetal.

AmJPathol2000;157:1081;BodsworthNetal.JID1989;160:577;ColinJFetal.

Hepatol2019;29:1306;CoralliniAetal.

CancerRes1993;DiMartinoVetal.Gastroenterol2019;123:1812;GilsonRJetal.AIDS2019;11:597;GoldinRDetal.

JClinPathol1990;43:203;HadlerSCetal.JID1991;163:454;KrogsgaardKetal.Hepatology1987;7:37;McDonaldJAetal.

JHepatol1987;4:337;MillsCTetal.

Gastroenterol1990;99:519;PerilloRPetal.

AnnIntMed1986;105:382;PirothLetal.JHepatol2019;36:681;ThioCLetal.

Lancet2019.RR8.3(4.8-14.3);VogelJetal.

CancerRes1991;51:6686.HIV對(duì)HBV的影響在歐洲，9%的HIV感染者合并HBV感染58慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則(1)對(duì)于符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療（Ⅲ）一過(guò)性或輕微ALT升高（1～2×ULN）的患者應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢（Ⅱ-3）慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則59慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則(2)對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需進(jìn)行HAART治療的患者（CD4＞500），可選用無(wú)抗HIV活性藥物進(jìn)行抗HBV治療，如PEG-IFN-α、ADV或ETV對(duì)于需同時(shí)進(jìn)行抗HBV和抗HIV治療的患者，應(yīng)優(yōu)先選用LAM加TDF或恩曲他濱加TDF（Ⅱ-3）對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗HBV藥物，則可選用PEG-IFN-、ADV或ETV治療（Ⅱ-3）對(duì)于LAM耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用TDF或ADV治療（Ⅲ）當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗HBV的有效藥物，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間（Ⅱ-3）慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

推薦的處理原則60

HIV/HBV合并感染中HBV的處理以TDV代替NRTILAM-耐藥?有LAM+TDV+第三種藥物CD4<200CD4>200ADV或PegIFN已經(jīng)接受HAART無(wú)需HAART有HAART指征

HBVDNA,ALT±肝活檢

HIV/HBV合并感染中HBV的處理以TDVLAM-耐藥?611895例HIV(+)患者中，LAM與安慰劑比較的RCT122例(7%)合并HBV感染LAM(n

=

97)安慰劑(n

=

25)HIV/HBV合并感染

LAM(CAESAR研究)DoreGIetal.JInfectDis2019;180:607–13.1895例HIV(+)患者中，LAM與安慰劑比較的RCT62HIV/HBV合并感染

LAM(CAESAR研究)1895例HIV(+)患者中，LAM與安慰劑比較的RCT122例(7%)合并HBV感染DoreGIetal.JInfectDis2019;180:607–13.53%40%22%60%17%11%50%0%0%25%50%75%ALT正常HBVDNAHBeAg消失Child-Pugh改善

患者

(%)LAM安慰劑HIV/HBV合并感染

LAM(CAESAR研究)186320%49%47%67%38%90%0%20%40%60%80%100%1234HBV(+)/HIV(–)HBV(+)/HIV(+)HIV/HBV合并感染

LAM耐藥Guan,2019;BenhamouYetal.Hepatology2019;

30:

1302–6.20%49%47%67%38%90%0%20%40%60%64血清HBVDNA<1000copies/mlALT正常

*Kaplan-Meierestimates6%35%27%47%46%66%58%0102030405060708048周96周144周192周患者(%)LAM-耐藥

HIV/HBV合并感染

換用ADV70%BenhamouY.ClinInfectDis2019;38

(Suppl2):S98–103.血清HBVDNAALT正常*Kaplan-Meier6525例HIV和HBV合并感染的患者均接受HAART治療，包括LAM(3TC)均發(fā)生LAM耐藥LAM基礎(chǔ)上加用ADV10mg/天治療5年每年給予ADV基因型耐藥檢測(cè)無(wú)應(yīng)答者

換用TDF

ADV耐藥換用TDF

LAM耐藥HIV/HBV合并感染

加用ADVThibaultVetal.JHepatol2019;44(2suppl):S3–S278.25例HIV和HBV合并感染的患者LAM耐藥HIV/HBV合66LAM耐藥HIV/HBV合并感染加用ADVLAM/ADV聯(lián)合治療5年ThibaultVetal,EASL2019.JHepatol2019;44(2suppl):S3–S278.1組(11/25)PCR檢測(cè)(-)

中位下降數(shù)6logs(ii)

2組(9/25)PCR檢測(cè)陽(yáng)性仍應(yīng)答中位下降數(shù)4logsLAM耐藥HIV/HBV合并感染加用ADVLAM/ADV聯(lián)合67LAM耐藥HIV/HBV合并感染加用ADVLAM/ADV聯(lián)合治療5年ThibaultVetal,EASL2019.JHepatol2019;44(2suppl):S3–S278.LAM耐藥HIV/HBV合并感染加用ADVLAM/ADV聯(lián)合68ADVTDF53例LAM耐藥HBV+HIV合并感染者TDF與ADVHIV/HBV合并感染中TDF的使用

在LAM耐藥者中的療效VanB?mmelFetal.Hepatology2019;40:1421–5.ADVTDF53例LAM耐藥HBV+HIV合并感染者69HIV/HBV合并感染中TDF的使用

無(wú)LAM治療史患者中TDF的療效#903III期研究：無(wú)LAM治療史的HIV感染者包括11例HBV/HIV患者DoreGJetal.

JInfectDis2019;189:1185–92.4例(67%)發(fā)生YMDD0例發(fā)生YMDDHIV/HBV合并感染中TDF的使用

無(wú)LAM治療史患者70肝硬化免疫抑制劑治療或化療HBV/HIV感染孕婦、重癥患者和HBV相關(guān)性腎病內(nèi)容肝硬化內(nèi)容71FDA對(duì)CHB抗病毒藥物在妊娠期的分類(lèi)抗病毒藥FDA分類(lèi)替比夫定B類(lèi)（動(dòng)物研究無(wú)危險(xiǎn)，但在人體未知）LAMC類(lèi)（對(duì)動(dòng)物有致畸作用，但在人體未知）ADVETVFDA對(duì)CHB抗病毒藥物在妊娠期的分類(lèi)抗病毒藥FDA分類(lèi)替比72慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

孕婦用藥處理育齡期女性CHB患者，若有治療適應(yīng)證，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷類(lèi)似物治療，并且在治療期間不能妊娠在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠者，可改為妊娠B級(jí)抗病毒藥（若使用LAM治療則可繼續(xù)應(yīng)用），其他藥物則需要終止使用，但要注意病情反彈慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

孕婦用藥處理育齡73急性乙型肝炎和肝衰竭約95%的急性HBV感染成年患者在未接受抗病毒治療的情況下可自發(fā)恢復(fù)并轉(zhuǎn)換為抗-HBsNCU治療對(duì)于一些急性重癥肝炎或重癥遷延性亞急性肝壞死患者可有臨床獲益，且該治療策略在LAM的小樣本量研究中得到了支持CHB患者，可應(yīng)用具有更高耐藥屏障潛能的藥物（ETV或TDF）。推薦持續(xù)抗病毒治療至血清轉(zhuǎn)換為抗-HB后至少3個(gè)月或HBeAg血清轉(zhuǎn)換但HBsAg未轉(zhuǎn)換后至少6個(gè)月（B2）在難以區(qū)別急性或CHB急性復(fù)發(fā)時(shí)，可行肝穿刺活檢。但NUC均是優(yōu)選治療用藥EASL2009急性乙型肝炎和肝衰竭約95%的急性HBV感染成年患者在未接受74慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

急性乙型肝炎和肝衰竭患者的處理由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過(guò)，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者應(yīng)該給予抗病毒治療HBV感染所致的肝衰竭，不論是急性、亞急性還是慢加急性肝衰竭等，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)即時(shí)應(yīng)用快速?gòu)?qiáng)效的核苷類(lèi)似物抗病毒治療慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

急性乙型肝炎和75我國(guó)乙肝相關(guān)腎病特征一般人群中HBV的感染率約為60%在原發(fā)性腎炎患者中,血清HBV感染標(biāo)志物陽(yáng)性率近40%。該病多以腎炎或腎病綜合征起病，其次為腎炎綜合征,也有同時(shí)為腎病綜合征和腎炎綜合征臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為非典型性、多變性及遷延性。病理改變更加嚴(yán)重，可引起腎功能不全TIANPan-wen,ChineseJournalofPracticalInternalMedicine,2009.29(2):176-178我國(guó)乙肝相關(guān)腎病特征一般人群中HBV的感染率約為60%TIA76LAM治療HBV相關(guān)腎炎

有效降低24小時(shí)蛋白尿24小時(shí)蛋白尿g/24h治療前6月12月36月LAM組對(duì)照組TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2019),pp.1750–1758?P=0.005vs.基線?P=0.011?P=0.034§P=0.07vs.對(duì)照組LAM治療HBV相關(guān)腎炎

有效降低24小時(shí)蛋白尿24小時(shí)蛋白77LAM治療HBV相關(guān)腎炎

顯著降低腎衰竭率TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2019),pp.1750–1758對(duì)照組LAM組LAM治療HBV相關(guān)腎炎

顯著降低腎衰竭率TangS，et78LAM治療HBV相關(guān)腎炎

可降低血清肌酐水平TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2019),pp.1750–1758對(duì)照組LAM組LAM治療HBV相關(guān)腎炎

可降低血清肌酐水平TangS，e79LAM治療HBV相關(guān)腎炎

顯著改善腎臟應(yīng)答水平TangS，etc.KidneyInternational,Vol.68(2019),pp.1750–1758P<0.05P<0.05LAM治療HBV相關(guān)腎炎

顯著改善腎臟應(yīng)答水平TangS，80LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制ALT水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2019,26(4):508-509P<0.05P<0.05LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制ALT81LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制AST水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2019,26(4):508-509P<0.05P<0.05LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制AST82LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制HBVDNA水平ChengCL,etc.GuangdongMedicalJournal,2019,26(4):508-509P<0.05P<0.05LAM治療HBV相關(guān)腎炎

LAM+激素聯(lián)合療法有效控制HBV83總結(jié)CHB肝硬化患者及其他合并HBV感染的患者，HBV的持續(xù)復(fù)制引起疾病進(jìn)展需要積極進(jìn)行抗病毒治療恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)、有效地監(jiān)測(cè)和隨訪是實(shí)現(xiàn)規(guī)范抗病毒治療的關(guān)鍵EASL2009總結(jié)CHB肝硬化患者及其他合并HBV感染的患者，HBV84慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)

---特殊患者管理慢乙肝抗病毒治療的熱點(diǎn)難點(diǎn)

---特殊患者管理85肝硬化免疫抑制劑治療或化療患者合并HBV感染HBV/HIV合并感染孕婦、重癥患者和HBV相關(guān)性腎病內(nèi)容肝硬化內(nèi)容86死亡2%~6%HBeAg(+)CHB8%~10%forHBeAg(-)CHB20%~50%慢性HBV感染CHB代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性<1.0%2%~3%7%~8%20%~50%<0.2%3%~5%60%~70%30%~40%HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展YimHJ,LokAS.Hepatology,2019,43:S173-S181死亡2%~6%HBeAg(+)CHB20%~50%慢性H87急性感染

慢性感染

肝硬化死亡5%-10%的CHB病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）>30%的CHB患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進(jìn)展到失代償期1肝癌(HCC)肝移植1.FattovichG,etal.Hepatology2019,21(1):77-

822.IkedaKetal.JHepatol2019.28(6):930-8肝硬化，失代償肝硬化，肝癌是

大部分HBV感染進(jìn)展的最后轉(zhuǎn)歸急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的88乙型肝炎肝硬化的臨床診斷乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)89乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

代償期肝硬化代償期肝硬化一般屬Child-PughA級(jí)可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)可有門(mén)靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

代償期肝硬化代償期肝硬化慢性90乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

失代償期肝硬化失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級(jí)患者多已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)<60%慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)乙型肝炎肝硬化的臨床診斷

失代償期肝硬化失代償期肝硬化91乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國(guó)乙型肝炎防治指南2019年乙肝肝硬化患者的臨床治療目標(biāo)代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失92代償期肝硬化：治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HBeAg(+)者,HBVDNA≥105拷貝/mlHBeAg(-)者,HBVDNA≥104拷貝/ml,ALT正?；蛏逧ASL20092若檢測(cè)到血清HBVDNA,即使ALT正常和/或HBVDNA水平<2000IU/ml(約10000拷貝/ml),均應(yīng)治療(B1).AASLD20093HBVDNA>2000IU/mL,ALT>2×ULN和ALT正?；蜉p度增高(II-2)代償期肝硬化，若PCR法檢測(cè)到血清HBVDNA，不論水平高低，也不論ALT水平如何，HBeAg是陽(yáng)性還是陰性，均考慮給予抗病毒治療3中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662代償期肝硬化：治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HB93失代償期肝硬化--治療指征指南治療指征中國(guó)指南20191HBVDNA陽(yáng)性,ALT正?；蛏逧ASL20092立即抗病毒治療,尤其需要快速抑制病毒和有效防止耐藥;病毒復(fù)制的控制可顯著改善臨床預(yù)后;進(jìn)展期肝病患者應(yīng)考慮肝臟移植(A1)AASLD20093立即給予NA抗病毒治療,以產(chǎn)生快速的病毒抑制和低耐藥風(fēng)險(xiǎn)(II-1)失代償期肝硬化，只要檢測(cè)到任何水平的血清HBVDNA，均應(yīng)立即給予NUC抗病毒治療。HBVDNA檢測(cè)陰性的患者，在知情同意的原則上，也可以盡早實(shí)用4中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-6624.WeiL.JGastroenterolHepatol,2019,23:1627–1634.失代償期肝硬化--治療指征指南治療指征中國(guó)指南2019194月安慰劑(n=215)ITT人群LAM(n=436)p=0.001LAM安慰劑P=0.00117.7%7.8%LiawYF,etal,NEnglJMed.2019,351:1521-1531經(jīng)典研究4006：

抗病毒治療可有效延緩疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展患者的比例（%）LAM治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％月安慰劑(n=215)ITT人群LAM(n=436)p=95安慰劑

(n=215)LAM(n=436)

診斷時(shí)間（月）LAM安慰劑不包括第一年的5個(gè)病例:HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047)經(jīng)典研究4006：

抗病毒治療可顯著降低肝癌發(fā)生率診斷HCC的比例（%）LiawYF,etal.NEnglJMed.2019;351:1521-15317.4%3.9%LAM治療使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了51％安慰劑(n=215)診斷時(shí)間（月）LAM安慰劑不包括第一964006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

LAM長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改善，顯著延緩疾病進(jìn)展所有患者入選時(shí)肝組織學(xué)顯示，Ishak纖維化評(píng)分≥4隨訪結(jié)束時(shí)，16例患者接受了第二次肝組織學(xué)檢查12例（75%）達(dá)到組織學(xué)改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線(n=16)隨訪末

(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動(dòng)指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評(píng)分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20194006試驗(yàn)隨訪10年數(shù)據(jù)證實(shí)：

LAM長(zhǎng)期治療組織學(xué)明顯改973例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（治療前）網(wǎng)狀纖維染色HE染色圖a和b（HE染色）：肝組織結(jié)構(gòu)紊亂、重度界面性肝炎和小葉內(nèi)炎癥圖c和d（網(wǎng)狀纖維染色）：可見(jiàn)多個(gè)長(zhǎng)纖維間隔、肝硬化結(jié)節(jié)形成箭頭表示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，重度界面性肝炎箭頭表示長(zhǎng)的纖維間隔箭頭表示假小葉形成謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20193例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（治療前）網(wǎng)狀HE圖a和b（HE染色）983例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（隨訪末）HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正常肝組織，無(wú)纖維組織增生謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.20193例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)（隨訪末）HE染色網(wǎng)狀纖維染色幾乎為正9910年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)：長(zhǎng)期治療療效顯著隨訪10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換2/27,7%HBVDNA均小于103copies/mlHBeAg陽(yáng)性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換9/23,39%謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.201910年隨訪數(shù)據(jù)證實(shí)：長(zhǎng)期治療療效顯著隨訪10年(n=27)100發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中，共有11例（40.7%）發(fā)生病毒學(xué)突破或檢測(cè)到LAM相關(guān)變異5例加用ADV；5例換用ADV；1例換用ETV與無(wú)變異患者相比，臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著差異無(wú)變異組（n=16）有病毒學(xué)突破或變異組（n=11）P值HBsAg陰轉(zhuǎn)3,19%00.247HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA檢測(cè)不到11/16,69%10/11,91%0.349肝臟組織學(xué)改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病進(jìn)展1/16,6%4/11,36%0.125*僅針對(duì)基線HBeAg陽(yáng)性者；#僅針對(duì)接受2次肝組織學(xué)檢查者謝青等.LAM在重度肝纖維化CHB患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用療效——NUCB4006試驗(yàn)隨訪研究.2019發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中101乙肝肝硬化抗病毒治療的

綜合考慮因素需長(zhǎng)期治療能延緩疾病進(jìn)展，改善組織學(xué)預(yù)防耐藥發(fā)生安全性好，患者耐受EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JournalofHepatology50(2009):1-16乙肝肝硬化抗病毒治療的

綜合考慮因素需長(zhǎng)期治療Europea102代償期：抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMADVTDFETVLdt聯(lián)合治療中國(guó)指南20191慎用(III)√√--------EASL20092慎用(A1)----√(B1)√(B1)--LAM+ADV或TDF(B1)AASLD20093慎用√√√(II-3)√(II-3)√--LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;--未推薦中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)

2.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662代償期：抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMADVTDFETV103慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

代償期肝硬化治療用藥與劑量推薦LAM：100mg，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用ADV：10mg，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用ETV：0.5mg(對(duì)LAM耐藥患者為1mg)，每日1次口服，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用替比夫定600mg，每日1次口服，療程可參照LAM，無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)慢性乙型肝炎防治指南(2019更新草案)

代償期肝硬化治104失代償期--抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMTDFETVLdt聯(lián)合治療中國(guó)指南20191禁用√(II-2)------LAM+其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的NAs(II-2)APASL20192禁用(II)√(II)--√(IV)√(IV)--EASL20093----√(B1)√(B1)----AASLD20094禁用(II-3)--√(III)√(III)--LAM(或Ldt)+ADV或TDF(II-2)LAM,LAM;ADV,ADV;ETV,ETV;LdT,替比夫定;TDF,TDF;--未推薦中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南(2019)2.Liaw,YF,etal.HepatolInt.2019;2:263–2833.EASL.JournalofHepatology.2009;50:227–242

4.LokAS,McMahonBJ.Hepatology,2009,50(3):661-662失代償期--抗病毒藥物選擇指南推薦干擾素LAMTDFETVL1054006研究結(jié)果支持對(duì)肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略第一階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后換藥第二階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療4006研究結(jié)果支持對(duì)肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略106146例初治病例InnolipaLAM耐藥突變:13%

ETV耐藥突變:5%ADV耐藥突變：未發(fā)現(xiàn)基線時(shí)HBVDNA水平較高的男性患者更容易發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的AVR突變FungS,etal.JHe