磁共振成像造影劑研究新進展1磁共振成像造影劑研究新進展1磁共振造影劑的成像原理

1984年Carr首次采用Gd-DTPA進行人體腦腫瘤的增強顯像研究。1987年Gd-DTPA作為MRI對比劑正式被美國食品藥品管理局(FDA)批準.

氫核是多種組織的MRI信號源,造影劑本身不產生信號,它主要影響組織內氫核系統(tǒng)的弛豫時間，從而與周圍組織形成對比。

MRI造影劑一定是磁性物質,能同氫核發(fā)生磁性的相互作用。造影劑主要是通過影響T1、T2來改變信號強度。2磁共振造影劑的成像原理1984年CarrMR對比劑有幾種分類方法，其中較常用的有按MR圖像信號的改變劃分為陽性、陰性對比劑；根據MR特性區(qū)分為順磁性、鐵磁性和超順磁性對比劑；還有依據對比劑主要影響T1或T2，簡單分為T1增強劑和T2增強劑。MR對比劑的分類方法（一）3MR對比劑的分類方法（一）3MR對比劑的分類（二）

根據MR造影劑選擇性生物分布特點，將現(xiàn)有的MR造影劑做以下大類：(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙(extracellular

or

interstitial

space)的,如Gd-DTPA，GD-DTPA-BMA(歐乃影，挪威奈科明公司，釓雙胺MR造影劑，非離子型)；(2)

肝脾及淋巴結細胞特異性對比劑：分布于網狀內皮細胞系統(tǒng)或巨噬細胞－單核細胞吞噬細胞系統(tǒng)(reticuloendothelial

or

macrophage-monocytic

phagoCyticsystem)的,如SPIO；肝細胞選擇性

MR

造影劑,如Mn-DPDP,Gd—BOPTA(釓貝葡胺),Gd-EOB-DTPA;血管內或血池性(intravascular

or

blood-pool)MR造影劑,如USPIO,AMI-227。(

3)

口服胃腸道對比劑(

4)

分子影像學對比劑(

5)

脂質體對比劑這種劃分方法的優(yōu)點在于有利于理解各類MR造影劑的生物分布特點和作用機制，4MR對比劑的分類（二）根據MR造影劑選擇性生物分(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙的

以Gd-DTPA(Magnevist,馬根維顯)

為代表。

此類釓螯合物(

Gadolinium

chelates)是最早研制出來的肝臟順磁性MR造影劑，

目前已廣泛應用于臨床工作。包括離子型的Gd-DTPA，

Gd-DOTA以及新近開發(fā)的非離子型含釓造影劑，如Gadodiamide，Gadobutrol和Gadoteridol等。

Gd3具有7不成對電子，為一順磁性很強的金屬離子，能顯著縮短T1、T2的馳豫時間，尤以T1為明顯，在濃度0～1mmol／L的范圍內馳豫時間呈直線下降，從而影響MRI的信號強度。

5(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙的

以Gd-（2）作用于網狀內皮細胞系統(tǒng)的

SPIO含有與多糖分子結合的Fe2+和Fe3+離子晶體。AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU

555A是代表。

AMI-25就是用葡萄糖包裹的氧化鐵晶體。靜脈給藥后，它可通過肺、腦、心、腎而后被枯否細胞吞噬分布干全身的網狀內皮系統(tǒng)，其中肝臟可吞噬給藥量的80,其能在血液中循環(huán)相當長的時間(

半衰期200分鐘)而不被網狀內皮細胞清除。臨床上,具有正常吞噬功能的網狀內皮細胞只存在于正常肝實質內，而在肝內病灶組織中則沒有或極少。主要用于提高肝脾腫瘤的檢出,對鑒別腫瘤是否為肝細胞來源也有較大價值。富含枯否細胞的肝細胞增強后顯示低黑信號，無枯否細胞的病變組織如癌組織信號不改變，從而形成明顯的對比反差。文獻介紹可以檢出3mm的肝腫瘤。還可用于組織灌注成像和MR血管成像

6（2）作用于網狀內皮細胞系統(tǒng)的SPIO含有與多

局限性：①程度嚴重的肝硬化會影響肝內吞噬細胞對SPIO的攝取，造成T2加權像上背景肝信號混雜不均，容易混淆或掩蓋肝內病灶；②某些分化程度高的HCC

病灶也會有具有吞噬功能的吞噬細胞，在T2加權像上也隨背景肝一道信號降低，使病灶與肝實質的對比減小，甚至呈等信號；③由于SPIO的早期T1效應，一些肝血管瘤在SPIO-MRI

T1加權像上出現(xiàn)強化現(xiàn)象，

影響對病灶的準確診斷。

總體來講，SPIO對發(fā)現(xiàn)和診斷肝血管瘤、FNH和肝轉移灶比較有效，多數HCC由于不含正常功能的吞噬細胞，在SPIO-MRI

T

2像上呈相對高信號，也利于顯示和診斷。

7局限性：①程度嚴重的肝硬化會影響肝內吞噬細胞（3）肝細胞選擇性

MR

造影劑

此類造影劑為水溶性順磁性分子，由肝細胞攝取，并在肝細胞滯留相當一段時間，再通過膽汁排泄至消化道，故又稱為肝膽性MR造影劑(hepatobiliary

MR

agent)。目前有三種此類造影正在進行或已完成臨床Ⅲ期試驗研究：①Mn-DPDP

(Mangafodipir

trisodium,泰樂影，奈科明)；②Gd-BOPTA

(Gadobenatedimeglumine,莫迪司，博萊克公司)；③Gd-EOB-DTPA(Gadoxetate，先靈公司)。

8（3）肝細胞選擇性

MR

造影劑此類造影劑為１、Mn－DPDP[14－18]

Mn－DPDP目前已進入臨床應用。能使肝實質顯著強化，并一直持續(xù)4小時左右。臨床應用：（1）鑒別肝細胞性病變與非肝細胞性病灶，(2)鑒別不同的肝細胞性病變：肝硬化對肝細胞攝取Mn－DPDP有影響，此時背景肝強化程度降低，而再生結節(jié)則呈相對高信號強化表現(xiàn)。膽道梗阻將影響Mn－DPDP的排泄，可導致肝實質持續(xù)強化等改變。此外需指出的是少數轉移灶可出現(xiàn)灶周淡薄環(huán)狀強化(faint

rim

enhancement)，在24小時延遲像上更明顯，這與惡性細胞向灶周肝實質內浸潤生長、正常肝細胞受壓迫及局部膽汁淤滯等有關。不良反應較明顯,可引起惡心、嘔吐、血壓升高等,實驗證明高劑量使用時可引起胎兒畸形,因而不能用于孕婦。

9１、Mn－DPDP[14－18]

Mn－DPDP目前已進a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP

1h后所得圖像，其成像圖明確顯示出腫瘤的大小和位置。

10a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP

1111２、Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA處于臨床Ⅲ期試驗階段。

Gd－BOPTA對肝細胞的影響與Mn－DPDP基本一致。Vogl等報道Gd－BOPTA能使肝實質明顯強化，

同時膽道系統(tǒng)也顯示良好。Baron等的研究顯示，Gd－BOPTA－MRI

在發(fā)現(xiàn)肝內惡性病灶方面的敏感性與CTAP相當，而假陽性率明顯低于CTAP，與術中超聲一致。

Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不同。

Gd－EOB－DTPA在體內的排泄一半通過腎臟，

一半通過胃腸道，提示肝細胞的攝取占一半；

能夠顯著提高T1加權MR對肝內病灶的檢測率；若結合能夠反映病灶血供特點的強化初期動態(tài)T1加權MR表現(xiàn)，更能明顯提高對肝內病灶的定性診斷準確性。另外它也能作為MR膽道造影劑。因此靜脈團注Gd－EOB－DTPA后5分鐘內先作肝臟T1加權動態(tài)MR掃描，了解病灶血供特點，然后在20～30分鐘后再作T1加權的MR掃描，以劃分病灶為肝細胞性或非肝細胞性；二者結合分析將極大提高定性診斷的準確性和可靠性。

12２、Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA處于臨床Ⅲ期試Gd－BOPTA（莫迪司）：雙功能對比劑釓鋇葡胺13Gd－BOPTA（莫迪司）：雙功能對比劑釓鋇葡胺13（4）血管內或血池性MR造影劑

超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外層材料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的納米顆粒。由于其顆粒直徑僅有17－20nm，因而能在血液中循環(huán)相當長的時間(

半衰期200分鐘)而不被網狀內皮細胞清除，

因此USPIO

又被稱為血管內MR造影劑。它的最終清除主要是通過骨髓和淋巴結內的吞噬細胞來完成的,目前應用的主要有Combidex、AMI-227、AMICode7227、BMS180549、Sinerem。

除了與其他SPIO

相有縮短T2馳豫時間外，它還可以影響T1馳豫時間，因此在肝臟USPIO

在T2加權像上降低背景肝實質的信號強度；在T1加權像上增加背景肝信號強度。

14（4）血管內或血池性MR造影劑超微粒SPIO(臨床應用良、惡性淋巴結的鑒別：USPIO粒子由于其對淋巴結內網狀內皮系統(tǒng)的親和性,可以提高MR對良惡性淋巴結的判別。肝臟占位的定性診斷：在早期的T1加權像上，肝血管、肝實質、肝血管瘤均顯示強化現(xiàn)象。

轉移性腫瘤和HCC要么不強化，

要么因為瘤周豐富血管的緣故而出現(xiàn)周圍性環(huán)狀強化。在T2加權像上，肝實質、肝血管和肝血管瘤的信號強度都明顯降低，而肝實質性腫瘤，特別是肝轉移灶，則沒有信號改變，使病灶與背景肝對比增大。15臨床應用15（5）口服胃腸道對比劑陽性對比劑：胃腸道馬根維顯陰性對比劑:包括氟化物、氣體、鋇劑、氧化鐵顆粒及高濃度的順磁性物質等。全氟溴辛烷：氟可以取代質子,消除氫質子產生的MR信號,造成無信號順磁性的氧化鐵(Fe2O3、Fe3O4)晶體顆粒和超順磁性鐵氧體晶體：要是通過降低腸道內容物T2弛豫時間來降低腸道信號強度,對比效果明顯.雙相對比劑:如枸櫞酸鐵銨制劑(ferricammoniumcitrate,FAC)和氯化錳制劑(商品名為LumenHance)等均屬于這類對比劑,可在T1加權像上提高腸腔的信號,在T2加權像上降低腸腔信號.16（5）口服胃腸道對比劑陽性對比劑：胃腸道馬根維顯16胃腸道馬根維顯17胃腸道馬根維顯17Fe2O3、Fe3O418Fe2O3、Fe3O418(6)分子影像學對比劑的研究超順磁性探針:主要包括超微型超順磁性氧化鐵顆粒(USPIO)和單晶體氧化鐵顆粒(MION)等；如：FerugloseClariscar報告基因系統(tǒng):①酪氨酸酶-黑色素系統(tǒng)（白癜風）:在酪氨酸酶-黑色素系統(tǒng)中,酪氨酸酶是催化合成黑色素的關鍵酶,黑色素能與鐵高效結合,使MR的T1弛豫時間縮短,T1WI信號提高。Sosnovik等的研究表明,MR信號的改變可反映酪氨酸酶基因的轉移與表達情況;②β-半乳糖苷酶系統(tǒng):β-半乳糖與釓螯合物形成的結合物會使MR的弛豫降低;但應用β-半乳糖苷酶水解β-半乳糖與釓螯合物形成的結合物后,釓螯合物又能被重新釋放出來,使弛豫率恢復.19(6)分子影像學對比劑的研究超順磁性探針:主要包括超微型超順(7)脂質體對比劑

脂質體是具有類似生物膜結構的磷脂雙分子層微球,根據脂質體包被對比劑種類的不同,可制備出陽性(如含Gd、Mn類)或陰性(如SPIO)MR對比劑。20(7)脂質體對比劑脂質體是具有類似生物膜結構的磷脂小結

各種MR造影劑的應用大大提高了MR

對各種病變的檢測率及定位、定性診斷的準確性和可靠性，充分顯示了MR

不斷發(fā)展的魅力?？傮w而言，

肝細胞性和網狀內皮細胞系統(tǒng)MR造影劑在發(fā)現(xiàn)肝內病灶方面作用較大，而細胞外間隙鎘螯合物和血管內MR造影劑對病灶的定性診斷比較有效。各種新型的細胞靶向性MR造影劑的研制將進一步提高MR

在病變檢測和定性診斷中的作用，高效的分子影像探針的制備時目前和未來研究的熱點。

充分了解各類MR造影劑的作用機理、藥物代謝特點及生物分布特性，并在此基礎上選擇恰當的MR掃描序列，對于有效運用肝臟MR造影劑和準確、合理地解釋影像征象并做出正確診斷至關重要。

21小結各種MR造影劑的應用大大提高了MR

對各種病磁共振成像造影劑研究新進展22磁共振成像造影劑研究新進展1磁共振造影劑的成像原理

1984年Carr首次采用Gd-DTPA進行人體腦腫瘤的增強顯像研究。1987年Gd-DTPA作為MRI對比劑正式被美國食品藥品管理局(FDA)批準.

氫核是多種組織的MRI信號源,造影劑本身不產生信號,它主要影響組織內氫核系統(tǒng)的弛豫時間，從而與周圍組織形成對比。

MRI造影劑一定是磁性物質,能同氫核發(fā)生磁性的相互作用。造影劑主要是通過影響T1、T2來改變信號強度。23磁共振造影劑的成像原理1984年CarrMR對比劑有幾種分類方法，其中較常用的有按MR圖像信號的改變劃分為陽性、陰性對比劑；根據MR特性區(qū)分為順磁性、鐵磁性和超順磁性對比劑；還有依據對比劑主要影響T1或T2，簡單分為T1增強劑和T2增強劑。MR對比劑的分類方法（一）24MR對比劑的分類方法（一）3MR對比劑的分類（二）

根據MR造影劑選擇性生物分布特點，將現(xiàn)有的MR造影劑做以下大類：(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙(extracellular

or

interstitial

space)的,如Gd-DTPA，GD-DTPA-BMA(歐乃影，挪威奈科明公司，釓雙胺MR造影劑，非離子型)；(2)

肝脾及淋巴結細胞特異性對比劑：分布于網狀內皮細胞系統(tǒng)或巨噬細胞－單核細胞吞噬細胞系統(tǒng)(reticuloendothelial

or

macrophage-monocytic

phagoCyticsystem)的,如SPIO；肝細胞選擇性

MR

造影劑,如Mn-DPDP,Gd—BOPTA(釓貝葡胺),Gd-EOB-DTPA;血管內或血池性(intravascular

or

blood-pool)MR造影劑,如USPIO,AMI-227。(

3)

口服胃腸道對比劑(

4)

分子影像學對比劑(

5)

脂質體對比劑這種劃分方法的優(yōu)點在于有利于理解各類MR造影劑的生物分布特點和作用機制，25MR對比劑的分類（二）根據MR造影劑選擇性生物分(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙的

以Gd-DTPA(Magnevist,馬根維顯)

為代表。

此類釓螯合物(

Gadolinium

chelates)是最早研制出來的肝臟順磁性MR造影劑，

目前已廣泛應用于臨床工作。包括離子型的Gd-DTPA，

Gd-DOTA以及新近開發(fā)的非離子型含釓造影劑，如Gadodiamide，Gadobutrol和Gadoteridol等。

Gd3具有7不成對電子，為一順磁性很強的金屬離子，能顯著縮短T1、T2的馳豫時間，尤以T1為明顯，在濃度0～1mmol／L的范圍內馳豫時間呈直線下降，從而影響MRI的信號強度。

26(1)

分布于細胞外間隙或間質間隙的

以Gd-（2）作用于網狀內皮細胞系統(tǒng)的

SPIO含有與多糖分子結合的Fe2+和Fe3+離子晶體。AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU

555A是代表。

AMI-25就是用葡萄糖包裹的氧化鐵晶體。靜脈給藥后，它可通過肺、腦、心、腎而后被枯否細胞吞噬分布干全身的網狀內皮系統(tǒng)，其中肝臟可吞噬給藥量的80,其能在血液中循環(huán)相當長的時間(

半衰期200分鐘)而不被網狀內皮細胞清除。臨床上,具有正常吞噬功能的網狀內皮細胞只存在于正常肝實質內，而在肝內病灶組織中則沒有或極少。主要用于提高肝脾腫瘤的檢出,對鑒別腫瘤是否為肝細胞來源也有較大價值。富含枯否細胞的肝細胞增強后顯示低黑信號，無枯否細胞的病變組織如癌組織信號不改變，從而形成明顯的對比反差。文獻介紹可以檢出3mm的肝腫瘤。還可用于組織灌注成像和MR血管成像

27（2）作用于網狀內皮細胞系統(tǒng)的SPIO含有與多

局限性：①程度嚴重的肝硬化會影響肝內吞噬細胞對SPIO的攝取，造成T2加權像上背景肝信號混雜不均，容易混淆或掩蓋肝內病灶；②某些分化程度高的HCC

病灶也會有具有吞噬功能的吞噬細胞，在T2加權像上也隨背景肝一道信號降低，使病灶與肝實質的對比減小，甚至呈等信號；③由于SPIO的早期T1效應，一些肝血管瘤在SPIO-MRI

T1加權像上出現(xiàn)強化現(xiàn)象，

影響對病灶的準確診斷。

總體來講，SPIO對發(fā)現(xiàn)和診斷肝血管瘤、FNH和肝轉移灶比較有效，多數HCC由于不含正常功能的吞噬細胞，在SPIO-MRI

T

2像上呈相對高信號，也利于顯示和診斷。

28局限性：①程度嚴重的肝硬化會影響肝內吞噬細胞（3）肝細胞選擇性

MR

造影劑

此類造影劑為水溶性順磁性分子，由肝細胞攝取，并在肝細胞滯留相當一段時間，再通過膽汁排泄至消化道，故又稱為肝膽性MR造影劑(hepatobiliary

MR

agent)。目前有三種此類造影正在進行或已完成臨床Ⅲ期試驗研究：①Mn-DPDP

(Mangafodipir

trisodium,泰樂影，奈科明)；②Gd-BOPTA

(Gadobenatedimeglumine,莫迪司，博萊克公司)；③Gd-EOB-DTPA(Gadoxetate，先靈公司)。

29（3）肝細胞選擇性

MR

造影劑此類造影劑為１、Mn－DPDP[14－18]

Mn－DPDP目前已進入臨床應用。能使肝實質顯著強化，并一直持續(xù)4小時左右。臨床應用：（1）鑒別肝細胞性病變與非肝細胞性病灶，(2)鑒別不同的肝細胞性病變：肝硬化對肝細胞攝取Mn－DPDP有影響，此時背景肝強化程度降低，而再生結節(jié)則呈相對高信號強化表現(xiàn)。膽道梗阻將影響Mn－DPDP的排泄，可導致肝實質持續(xù)強化等改變。此外需指出的是少數轉移灶可出現(xiàn)灶周淡薄環(huán)狀強化(faint

rim

enhancement)，在24小時延遲像上更明顯，這與惡性細胞向灶周肝實質內浸潤生長、正常肝細胞受壓迫及局部膽汁淤滯等有關。不良反應較明顯,可引起惡心、嘔吐、血壓升高等,實驗證明高劑量使用時可引起胎兒畸形,因而不能用于孕婦。

30１、Mn－DPDP[14－18]

Mn－DPDP目前已進a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP

1h后所得圖像，其成像圖明確顯示出腫瘤的大小和位置。

31a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP

3211２、Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA處于臨床Ⅲ期試驗階段。

Gd－BOPTA對肝細胞的影響與Mn－DPDP基本一致。Vogl等報道Gd－BOPTA能使肝實質明顯強化，

同時膽道系統(tǒng)也顯示良好。Baron等的研究顯示，Gd－BOPTA－MRI

在發(fā)現(xiàn)肝內惡性病灶方面的敏感性與CTAP相當，而假陽性率明顯低于CTAP，與術中超聲一致。

Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不同。

Gd－EOB－DTPA在體內的排泄一半通過腎臟，

一半通過胃腸道，提示肝細胞的攝取占一半；

能夠顯著提高T1加權MR對肝內病灶的檢測率；若結合能夠反映病灶血供特點的強化初期動態(tài)T1加權MR表現(xiàn)，更能明顯提高對肝內病灶的定性診斷準確性。另外它也能作為MR膽道造影劑。因此靜脈團注Gd－EOB－DTPA后5分鐘內先作肝臟T1加權動態(tài)MR掃描，了解病灶血供特點，然后在20～30分鐘后再作T1加權的MR掃描，以劃分病灶為肝細胞性或非肝細胞性；二者結合分析將極大提高定性診斷的準確性和可靠性。

33２、Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA處于臨床Ⅲ期試Gd－BOPTA（莫迪司）：雙功能對比劑釓鋇葡胺34Gd－BOPTA（莫迪司）：雙功能對比劑釓鋇葡胺13（4）血管內或血池性MR造影劑

超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外層材料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的納米顆粒。由于其顆粒直徑僅有17－20nm，因而能在血液中循環(huán)相當長的時間(

半衰期200分鐘)而不被網狀內皮細胞清除，

因此USPIO

又被稱為血管內MR造影劑。它的最終清除主要是通過骨髓和淋巴結內的吞噬細胞來完成的,目前應用的主要有Combidex、AMI-227、AMICode7227、BMS180549、Sinerem。

除了與其他SPIO

相有縮短T2馳豫時間外，它還可以影響T1馳豫時間，因此在肝臟USPIO

在T2加權像上降低背景肝實質的信號強度；在T1加權像上增加背景肝信號強度。

35（4）血管內或血池性MR造影劑超微粒SPIO(臨床應用良、惡性淋巴結的鑒別：USPIO粒子由于其對淋巴結內網狀內皮系統(tǒng)的親和性,可以提高MR對良惡性淋巴結的判別。肝臟占位的定性診斷：在早期的T1加權像上，肝血管、肝實質、肝血管瘤均顯示強化現(xiàn)象。

轉移性腫瘤和HCC要么不強化，

要么因為瘤周豐富血管的緣故而出現(xiàn)周圍性環(huán)狀強化。在T2加權像上，肝實質、肝血管和肝血管瘤的信號強度都明顯降低，而肝實質性腫瘤，特別是肝轉移灶，則沒有信號改變，使病灶與背景肝對比增大。36臨床應用15（5）口服胃腸道對比劑陽性對比劑：胃腸道馬根維顯陰性對比劑:包括氟化物、氣體、鋇劑、氧化鐵顆粒及高濃度的順磁性物質等。全氟溴辛烷：氟可以取代質子,消除氫質子產生的MR信號,造成無信號順磁性的氧化鐵(Fe2O3、Fe3O4)晶體顆粒和超順磁性鐵氧體晶體：要是通過降低腸道內容物T2弛豫時間來降低腸