CTD

DocumentOverview形成背景CTD，即“通用技術(shù)文件”是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，簡(jiǎn)稱CTD）形成時(shí)間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICHM4）國(guó)際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的強(qiáng)制格式；FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請(qǐng)）資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國(guó)均接受CTD格式的申報(bào)資料目前，CTD文件已成為國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件CTDDocumentOverview形成背景目前，CTCTDDocumentOverviewCTD文件構(gòu)成共由五個(gè)模塊組成模塊1是地區(qū)特異性的模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的CTDDocumentOverviewCTDDocumentOverview

CTD文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定。模塊2：CTD文件概述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來(lái)?yè)?dān)任文件編寫工作！模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容CTDDocumentOverview CTD文件CTDDocumentOverviewCTD文件的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報(bào)告

文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。CTDDocumentOverviewCTD文件的構(gòu)成CTDModule3原料藥部分3.2.S原料藥

3.2.S.1一般性信息（藥品名稱、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等）3.2.S.2生產(chǎn)信息（生產(chǎn)商、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制、物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)、生產(chǎn)工藝的開發(fā)）3.2.S.3特征鑒定（結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)、雜質(zhì)）3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法的驗(yàn)證、批報(bào)告）3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性（穩(wěn)定性總結(jié)、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）CTDModule3原料藥部分3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.1標(biāo)準(zhǔn)(Datedandsignedbyauthorizedperson)藥典標(biāo)準(zhǔn)是最低要求！標(biāo)準(zhǔn)(e.g.Ph.Int.,Ph.Eur.,BP,USP,in-house)

Specificationreferencenumberandversion標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和版本號(hào)

Test項(xiàng)目Acceptancecriteria可接受標(biāo)準(zhǔn)Analyticalprocedure分析方法(Type類型/Source來(lái)源/Version版本)Description

e.g.

visual/BP/2014Identification

Impurities

Assay

etc.

3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.1標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.2分析方法

雜質(zhì)的分析方法應(yīng)專屬、靈敏。應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分析手段，主成分與雜質(zhì)和雜質(zhì)降解產(chǎn)物均能分開，檢測(cè)限/定量限應(yīng)能滿足限度檢查的要求。分析方法的定量限度應(yīng)該≤報(bào)告限度。確認(rèn)的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)），尤其是毒性雜質(zhì)應(yīng)有對(duì)照品，雜質(zhì)的定量應(yīng)該用自身標(biāo)準(zhǔn)品。除非雜質(zhì)和主成分的響應(yīng)因子接近，如在0.8-1.2之間?？梢圆捎弥鞒煞肿陨韺?duì)照法。如果超出這個(gè)范圍，則使用校正因子。內(nèi)控方法要提供詳細(xì)的描述，如果是藥典方法，則簡(jiǎn)單說(shuō)明。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.2分析方3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制HPLCMethodSummaryVolume/Page:

Methodname:

Methodcode:

Versionand/orDate:

Column(s)/temperature(ifotherthanambient):

Mobilephase(specifygradientprogram,ifapplicable):

Detector(andwavelength,ifapplicable):

Flowrate:

Injectionvolume:

Samplesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/ml,letthisbetermed“A”):

Referencesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitysolutionconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitytests(testsandacceptancecriteria):

Methodofquantification(e.g.againstAPIorimpurityreferencestandard(s)):

Otherinformation(specify):

分析方法總結(jié)表3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制HPLCMethodSu3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證

是否有必要？藥典分析方法只是針對(duì)特定的API和FPP生產(chǎn)商，不同來(lái)源的API和FPP可能含有藥典未考慮到的雜質(zhì)或者降解產(chǎn)物。如果API的有關(guān)物質(zhì)未在藥典轉(zhuǎn)輪中收載，使用的是藥典方法也需要做方法的全驗(yàn)證。如果引用藥典標(biāo)準(zhǔn)但用內(nèi)控方法，則需要證明內(nèi)控方法和藥典方法的等效性。提供方法驗(yàn)證報(bào)告并列表總結(jié)不同分析過(guò)程和驗(yàn)證信息。見下頁(yè)表格3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.3分析方3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制ValidationSummaryVolume/Page:

Analytes:

Typicalretentiontimes(RT)

Relativeretentiontimes(RTImp./RTAPIorInt.Std.):

Relativeresponsefactor(RFImp./RFAPI):

Specificity:

Linearity/Range:Numberofconcentrations:Range(expressedas%“A”):Slope:Y-intercept:Correlationcoefficient(r2):

Accuracy:Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Percentrecovery(avg/RSD):

Precision/Repeatability:(intra-assayprecision)Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Result(avg/RSD):

Precision/IntermediatePrecision:(days/analysts/equipment)Parameter(s)altered:Result(avg/RSD):

LimitofDetection(LOD):(expressedas%“A”)

LimitofQuantitation(LOQ):(expressedas%“A”)

Robustness:

Stabilityofsolutions:Othervariables/effects:

Typicalchromatogramsorspectramaybefoundin:

Company(s)responsibleformethodvalidation:

Otherinformation(specify):

3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制ValidationSum3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)色譜條件篩選、對(duì)比

篩選用樣品：帶有雜質(zhì)的原料藥，最好是經(jīng)之前的粗品甚至母液-其雜質(zhì)與原料藥一致或是原料藥中的潛在雜質(zhì)。最好采用二極管陣列檢測(cè)器，可對(duì)多個(gè)波長(zhǎng)進(jìn)行對(duì)比分析。對(duì)復(fù)雜的雜質(zhì)體系，一個(gè)波長(zhǎng)或一個(gè)色譜條件難以兼顧時(shí)，需要采用不同的條件對(duì)相應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。選擇適宜的供試品濃度，確定其檢測(cè)限-通常是供試品的0.01%以上。有意識(shí)的延長(zhǎng)圖譜時(shí)間，或改變流動(dòng)相的比例/梯度，考察有無(wú)難以被洗脫的雜質(zhì)。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)專屬性

不是只要主峰和雜質(zhì)分離即可，雜質(zhì)之間無(wú)所謂！-必須均要分離，如有實(shí)際存在的鑒定限以上的雜質(zhì)，經(jīng)各種條件均不能分離，需要對(duì)雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行校正系數(shù)測(cè)定對(duì)比，在容許范圍內(nèi)才可以合并計(jì)算；否則建立針對(duì)性的條件進(jìn)行檢測(cè)?？梢酝ㄟ^(guò)峰純度檢查的方式證明得到良好的分離，但不是只檢測(cè)主峰（經(jīng)常因濃度過(guò)高超出儀器檢測(cè)范圍而顯示為不純峰），達(dá)到檢測(cè)條件的雜質(zhì)峰均要測(cè)定-理解為何破壞試驗(yàn)要是主峰下降10-20%。破壞試驗(yàn)不是所有條件均要求主峰下降10-20%，只有破壞條件足夠強(qiáng)烈，因原料穩(wěn)定性高未破壞也可，但至少有條件可以達(dá)到破壞要求。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)專屬性

物料平衡的計(jì)算：是指主峰含量的下降程度與所有雜質(zhì)增加的程度相吻合的程度—通常為±5%。注意1、是主峰的含量不是峰面積下降，在線性范圍內(nèi)是一直的，但因供試品濃度過(guò)大，有時(shí)不一致。2、不是必須要物料平衡！平衡只是說(shuō)明原料藥和雜質(zhì)的吸收靈敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身對(duì)照法計(jì)算雜質(zhì)含量。雜質(zhì)限度的確認(rèn)1、2類新藥需要根據(jù)藥理毒理和臨床試驗(yàn)來(lái)最終確定。3類以下可依據(jù)上市藥的文獻(xiàn)資料、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則、與上市藥的對(duì)比研究、自制樣品的全面研究情況等綜合分析確定。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.4批分析

至少兩批中試規(guī)模的API，應(yīng)包括用于相對(duì)生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中試批次的生產(chǎn)必須能夠代表大生產(chǎn)。API和FPP廠家的COA都要提供。如果有其他廠家的檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)指明。FPP廠家的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)匯總在QOS部分的表格中。結(jié)果的討論應(yīng)注重不同項(xiàng)目的檢測(cè)，而不是采用含糊報(bào)告如“所有的結(jié)果均符合規(guī)定”。對(duì)于定量測(cè)試，應(yīng)提供實(shí)際的數(shù)值，而不能只是簡(jiǎn)單的說(shuō)“在限度內(nèi)”或者“符合規(guī)定”。3.2.S.4.5分析方法的論證應(yīng)討論與官方承認(rèn)的藥典標(biāo)準(zhǔn)不同的地方，說(shuō)明特殊的檢驗(yàn)項(xiàng)目，檢驗(yàn)項(xiàng)目的演變，分析過(guò)程和可接受標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.4批分析3.2.S.5對(duì)照品應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源

一級(jí)對(duì)照品應(yīng)當(dāng)是官方承認(rèn)的藥典標(biāo)準(zhǔn)品（如BP,EP,IP,JP,USP),使用的藥典標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與聲稱所符合的藥典對(duì)應(yīng)。如果是非藥典來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)品，需要提供來(lái)源證明、結(jié)構(gòu)確認(rèn)等資料。二級(jí)（或工作）標(biāo)準(zhǔn)品可用一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。3.2.S.5對(duì)照品應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)應(yīng)提供包裝系統(tǒng)的描述，包括初始包材的結(jié)構(gòu)確認(rèn)和標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵尺寸要有圖片。應(yīng)當(dāng)討論包材的實(shí)用性，比如，材質(zhì)的選擇、防潮、避光、材料結(jié)構(gòu)與API的相容性等。應(yīng)提供一級(jí)包材的標(biāo)準(zhǔn)以及鑒別的具體方法。3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)應(yīng)提供包裝系統(tǒng)的描述，包括初始3.2.S.7穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)StressTesting

考察API對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，有助于確定降解途徑，確定降解產(chǎn)物，并據(jù)此進(jìn)一步確證分析方法的可行性、確定加速試驗(yàn)的放置條件，為選擇合適的包裝材料提供參考?？梢詢H選則一批API進(jìn)行試驗(yàn)。降解程度一般是含量下降10-30%。如果10天之后仍然沒(méi)有降解產(chǎn)物的話，則認(rèn)為該條件下API是穩(wěn)定的。強(qiáng)降解試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)列表匯總并討論，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)是否觀察到物料平衡。如果官方承認(rèn)的藥典中有“避光”的要求，包材也是避光的，則在包裝上注明避光，而不必進(jìn)行光照試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)StressTest3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

加速試驗(yàn)?zāi)康氖窃谳^短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性—加速試驗(yàn)是外推的依據(jù)。長(zhǎng)期試驗(yàn)的目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。應(yīng)至少提交三批中試規(guī)模的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。儲(chǔ)存條件和研究時(shí)間應(yīng)足夠覆蓋儲(chǔ)存和運(yùn)輸情況。長(zhǎng)期條件WHO目前要求的是30±2℃，75%±5%RH。西林瓶、口服液等需要進(jìn)行倒置試驗(yàn)—不同高規(guī)格的選最低規(guī)格樣品即可。穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括儲(chǔ)存條件、批量、生產(chǎn)時(shí)間、包裝信息以及時(shí)間點(diǎn)等。3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)該只包括穩(wěn)定指示性項(xiàng)目，如鑒別、重量差異、平均裝量等不是穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目。穩(wěn)定性檢測(cè)的頻率，不溶性微粒應(yīng)為起始點(diǎn)、每12個(gè)月和效期結(jié)束，無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素至少應(yīng)為起始點(diǎn)和效期結(jié)束?！痉€(wěn)定性試驗(yàn)中無(wú)菌測(cè)試可以采用包裝密封性測(cè)試代替培養(yǎng)】應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性信息得出復(fù)驗(yàn)期。超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的API可以復(fù)驗(yàn)，如果符合標(biāo)準(zhǔn)可在30天內(nèi)使用。在遞交產(chǎn)品文件時(shí)，經(jīng)論證可以根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限的外推產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期。前提是6個(gè)月加速?zèng)]有發(fā)生顯著變化。復(fù)驗(yàn)期可以外推至長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)間的兩倍，但不可超過(guò)12個(gè)月。（僅針對(duì)室溫儲(chǔ)存的藥品，冷凍儲(chǔ)存的藥品不可外推?。?.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性上市后穩(wěn)定性方案與承諾如果提交文件時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察沒(méi)有覆蓋建議的復(fù)驗(yàn)期或者批次不夠3批，則應(yīng)提交繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察的承諾。On-goingStability承諾--每年應(yīng)當(dāng)至少選擇一批API加到穩(wěn)定性考察方案中，每年至少檢測(cè)一次，除非沒(méi)有生產(chǎn)。目的是監(jiān)控API，確定未來(lái)生產(chǎn)的所有批次可以在復(fù)驗(yàn)期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.7穩(wěn)定性上市后穩(wěn)定性方案與承諾CTDModule33.2.P制劑產(chǎn)品（名稱、劑型）

3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)（處方、制劑、生產(chǎn)工藝開發(fā)、包裝系統(tǒng)、微生物屬性、相容性）3.2.P.3生產(chǎn)（生產(chǎn)商、批處方、生產(chǎn)工藝和控制、關(guān)鍵步驟和中間體控制、工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)）3.2.P.4輔料的質(zhì)量控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制（標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法驗(yàn)證、批檢驗(yàn)、雜質(zhì)分析、標(biāo)準(zhǔn)論證）3.2.P.6標(biāo)準(zhǔn)品3.2.P.7包裝系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性（穩(wěn)定性總結(jié)、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）CTDModule33.2.P制劑產(chǎn)品（名稱、劑型）3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成劑型描述

產(chǎn)品的描述應(yīng)包括物理描述，規(guī)格，釋藥機(jī)制（如果不是常規(guī)釋放）以及其他區(qū)別特征。產(chǎn)品組成以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，說(shuō)明各成分的作用，所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，如適用還應(yīng)包括他們的等級(jí)和特殊的技術(shù)特性（如微粉化、乳化）。如有過(guò)量的情況也應(yīng)說(shuō)明。除非在生產(chǎn)過(guò)程中有不可避免的損失或降解，過(guò)量不應(yīng)超過(guò)5%。所有生產(chǎn)過(guò)程中用到的成分都應(yīng)列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。所有專有成分或混合物（如膠囊殼、油墨）必須提供其定性組成。如適用應(yīng)描述附帶的專有溶劑及產(chǎn)品的包裝材料和容器。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成劑型描述3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成附帶的專有溶劑

如果市售可得或者已經(jīng)和其他批準(zhǔn)的產(chǎn)品一起通過(guò)了評(píng)估，則應(yīng)提供簡(jiǎn)單的描述。產(chǎn)品組成以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，說(shuō)明各成分在處方中的作用，所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，如適用還應(yīng)包括他們的等級(jí)和特殊的技術(shù)特性（如微粉化、乳化）。如有過(guò)量的情況也應(yīng)說(shuō)明。除非在生產(chǎn)過(guò)程中有不可避免的損失或降解在可以過(guò)量，且不應(yīng)超過(guò)5%。所有生產(chǎn)過(guò)程中用到的成分都應(yīng)列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成附帶的專有溶劑3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成說(shuō)明

過(guò)量加入：是指工藝中和穩(wěn)定性試驗(yàn)中藥品因不穩(wěn)定而含量下降，但安全性沒(méi)有問(wèn)題的前提下，提高投料的藥物量。只是為了延長(zhǎng)FPP的效期而過(guò)量投料是不允許的。工藝中不可避免的損失，如活性炭吸附、過(guò)濾損失等，但不能損失過(guò)大；而由于設(shè)備不匹配/缺陷等造成的不屬于該范疇，需要通過(guò)改變工藝或設(shè)備等解決。輔料不屬于過(guò)量加入的范疇，如包衣材料等可注明損失率或增重百分率。輔料用量的調(diào)整范圍以原料藥的含量、水分等因素致使原料藥實(shí)際投料量比較大，導(dǎo)致片劑/膠囊等重量發(fā)生變化時(shí)，必須通過(guò)調(diào)整部分輔料的用量而保持片重/粒重不變—否則會(huì)帶來(lái)一系列的生產(chǎn)的問(wèn)題。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成說(shuō)明3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)制劑的開發(fā)信息應(yīng)至少包括以下方面：產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)文件(QTPP)—是關(guān)于藥品質(zhì)量特性的預(yù)先確定的一系列目標(biāo)，基于對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，保證藥品質(zhì)量、安全性和有效性。FPP潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的識(shí)別—以更好的控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的特性。原輔料、包材的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括類型、級(jí)別等。生產(chǎn)工藝的選擇以及控制策略以持續(xù)生產(chǎn)出滿足QTPP的商業(yè)批。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)制劑的開發(fā)信息應(yīng)至少包括以下方面：3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方-原料應(yīng)當(dāng)討論API-API和API-輔料的相容性。但參比產(chǎn)品如果有相同的輔料，則一般不必再做特定API-輔料的相容性。另外API關(guān)鍵的可能影響生產(chǎn)能力和制劑性能的物理化學(xué)參數(shù)（如水分、溶解性、粒度分布、多晶型）應(yīng)被討論。

3.2.P.2.1處方-輔料應(yīng)討論輔料種類和用量選擇的依據(jù)，說(shuō)明輔料在制劑中體現(xiàn)其哪方面的性質(zhì)和作用，那些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。應(yīng)盡量選擇藥典專論中輔料或其他如US-FDAIIGlist，Handbookofpharmaceuticalexcipients中的輔料。輔料的用量應(yīng)該在規(guī)定的用量范圍內(nèi)，否則要有論證。應(yīng)參考具體的指南，避免限制使用的輔料。如果處方中使用了抗氧化劑，那么建議用量的抗氧劑的有效性要經(jīng)過(guò)論證。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方-原料3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.2制劑-處方開發(fā)簡(jiǎn)要描述處方開發(fā)的過(guò)程，包括給藥途徑和用量。如適用，應(yīng)討論體外對(duì)比試驗(yàn)（溶出度）和體內(nèi)對(duì)比試驗(yàn)。應(yīng)充分考慮生物等效性研究的要求。如果片劑帶有功能刻痕，則應(yīng)進(jìn)行研究，確保藥片折斷后的劑量均一性。每種規(guī)格至少選擇一個(gè)批次進(jìn)行研究，理想情況下，應(yīng)當(dāng)涵蓋一系列的硬度。如果藥片的折斷是用于兒童劑量，那么還可能要求證明折斷藥片的含量均一性。相關(guān)情況下，標(biāo)簽應(yīng)該注明易折線是為了方便服用而不是平分劑量。應(yīng)包括體外溶出的研究，說(shuō)明工藝的開發(fā)與溶出方式的相關(guān)性，說(shuō)明溶出方式對(duì)工藝的變化、關(guān)鍵物料的用量、粒徑的大小等是敏感性。溶出方式對(duì)可引起藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化的任何產(chǎn)品特性應(yīng)該是敏感的。試驗(yàn)的具體測(cè)試點(diǎn)和測(cè)試條件與藥物的釋放有關(guān)（如緩釋、延釋等）。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2制劑-處方開發(fā)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.3制劑-生產(chǎn)工藝開發(fā)對(duì)與之及相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH、離子強(qiáng)度、溶出度、在分散性、復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。應(yīng)闡述生產(chǎn)工藝的選擇與優(yōu)化，尤其是關(guān)鍵方面。相關(guān)時(shí)應(yīng)解釋和論證滅菌工藝。應(yīng)說(shuō)明劑型選擇的原因，應(yīng)解釋選擇生產(chǎn)、分裝或包裝等影響質(zhì)量過(guò)程的科學(xué)依據(jù)。API的影響因素試驗(yàn)可以在此包括在依據(jù)中。應(yīng)解釋說(shuō)明工藝過(guò)程，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的選擇和優(yōu)化。3.2.P.2.4容器包裝系統(tǒng)應(yīng)對(duì)包裝的適用性進(jìn)行討論，如材質(zhì)的選擇，防潮、避光，包材結(jié)構(gòu)與劑型的相容性（包括吸附和滲出），材料的安全性和其他性能。適用性試驗(yàn)的取決于劑型和給藥方式。多劑量的藥品有劑量裝置的，應(yīng)證明該裝置的重復(fù)性。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3制劑-生產(chǎn)工藝3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.4

容器包裝系統(tǒng)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.43.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.5微生物屬性應(yīng)討論劑型的微生物屬性，包括如非無(wú)菌藥品不做微生物限度的依據(jù)，抗菌防腐系統(tǒng)的有效性。對(duì)于無(wú)菌藥品，要討論防止微生物污染的包裝密閉系統(tǒng)的完整性。3.2.P.2.6相容性應(yīng)重點(diǎn)討論FPP與調(diào)配溶劑與給藥裝置的相容性，為標(biāo)簽信息提供支持。應(yīng)涵蓋標(biāo)簽所提供的儲(chǔ)存期限。如果標(biāo)簽說(shuō)明要與其他藥品合用，則不僅要證明主要藥品的相容性，還要證明聯(lián)合用藥的相容性。相容性的樣品一般選擇是近效期的樣品，有些法規(guī)要求至少一批效期的樣品。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.5微生物屬性3.2.P.3生產(chǎn)

3.2.P.3.1生產(chǎn)商涉及生產(chǎn)、包裝、貼簽、檢驗(yàn)的所有場(chǎng)地都應(yīng)列出并指明各自所負(fù)責(zé)的內(nèi)容。地址應(yīng)為實(shí)際生產(chǎn)地址，而非辦公地址。對(duì)于API的混合物來(lái)說(shuō)，混合步驟被認(rèn)為是最終成品生產(chǎn)的第一步，此步驟的生產(chǎn)場(chǎng)所應(yīng)列出。3.2.P.3.2批處方跟前邊單位產(chǎn)品的處方要求相同，只不過(guò)計(jì)算單位是每批。3.2.P.3.3生產(chǎn)過(guò)程描述和工藝控制工藝流程圖：應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。工藝描述：先進(jìn)的工藝技術(shù)或包裝操作應(yīng)更詳細(xì)的描述。應(yīng)指明指明所使用設(shè)備的類型和生產(chǎn)能力。工藝步驟中應(yīng)有明確的時(shí)間、溫度、ph等參數(shù)及參數(shù)范圍，關(guān)鍵的參數(shù)范圍應(yīng)在3.2.P.3.4部分論證。3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.3生產(chǎn)過(guò)程描述和工藝控制應(yīng)指明中間產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存期限，如果期限超過(guò)30天，還應(yīng)有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持。對(duì)于無(wú)菌工藝的FPP、除菌過(guò)濾的產(chǎn)品，最好是連續(xù)生產(chǎn)的，任何的holdingtime都應(yīng)該論證。任何物料的reprocessing都應(yīng)該論證。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，應(yīng)說(shuō)明每一步操作的環(huán)境級(jí)別，以及設(shè)備、包裝等的滅菌參數(shù)。3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體控制顆粒：水分、混合均勻度（小劑量片劑）、松/緊密度、粒徑分布等?？诜腆w制劑：平均重量，重量差異、硬度、脆碎度、崩解等半固體：粘度，均一性，PH；注射劑：外觀、澄清度、分裝體積/重量，PH，過(guò)濾器完整性、微粒物質(zhì)、安瓿瓶檢漏、濾前微生物負(fù)荷測(cè)試等。3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.3生產(chǎn)過(guò)程描述和工藝控3.2.P.3生產(chǎn)

3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證提供工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告。如果還沒(méi)有進(jìn)行生產(chǎn)批驗(yàn)證，那么提供方案，并承諾獲批后會(huì)按照提交的方案進(jìn)行連續(xù)3批生產(chǎn)批驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證方案應(yīng)至少包括但不僅限于方面：參考的主生產(chǎn)文件，關(guān)鍵設(shè)備的討論，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括挑戰(zhàn)試驗(yàn)和故障模式操作，取樣計(jì)劃，試驗(yàn)參數(shù)/可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括驗(yàn)證批與生物等效性研究批次的對(duì)比溶出文件；分析方法，記錄和結(jié)果評(píng)價(jià)方法、方案的實(shí)施時(shí)間。無(wú)菌藥品還要提供以下SOP：包材、容器、組件和設(shè)備的清洗、滅菌和除熱原SOP，溶液的過(guò)濾SOP，凍干過(guò)程SOP，安瓿瓶的檢漏SOP，產(chǎn)品的最終檢查SOP，滅菌周期SOP滅菌工藝可采用濕熱、干熱、過(guò)濾除菌、氣體滅菌或輻射滅菌。應(yīng)注意，一般認(rèn)為如適用，應(yīng)選擇最終蒸汽滅菌以保證產(chǎn)品的無(wú)菌，任何其他滅菌工藝的選擇應(yīng)有論證。如果是無(wú)菌分裝的工藝，則要提供模擬灌裝驗(yàn)證。3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證3.2.P.4輔料的控制所有的輔料，包括不是每批使用的以及最終除去的，任何生產(chǎn)中用到的均要提供標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)自然起源的輔料，應(yīng)當(dāng)包括微生物限度測(cè)試。如果有論證，可接收Skiptesting跳過(guò)測(cè)試（提供5批的數(shù)據(jù)）。植物油應(yīng)證明不含黃曲霉和植物殺菌劑。著色劑還應(yīng)提供定性處方并附到產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，包括鑒別試驗(yàn)輔料的分析方法驗(yàn)證一般不需要提供，有需要也可能要提供內(nèi)控方法的驗(yàn)證。藥典以外的檢測(cè)項(xiàng)需要提供。人類或動(dòng)物起源的輔料，應(yīng)提供來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)項(xiàng)、病毒安全數(shù)據(jù)。動(dòng)物起源的輔料任何時(shí)候都要避免。新輔料可能不被接受，要提供詳細(xì)的生產(chǎn)、特性、控制和臨床/非臨床等安全數(shù)據(jù)。3.2.P.4輔料的控制所有的輔料，包括不是每批使用的以及3.2.P.5制劑的控制應(yīng)分別制定放行標(biāo)準(zhǔn)和效期標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)有簽批和日期、文件號(hào)和版本號(hào)。ICHQ6A規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括外觀、鑒別、含量、有關(guān)物質(zhì)、性能測(cè)試（如溶出度）、物理試驗(yàn)、劑量均一性、抗氧劑的鑒別和含量、微生物限度等。除非另有論證，F(xiàn)PP中API含量的可接受范圍為+5%標(biāo)示量。對(duì)于著色劑的鑒別或微生物限度這樣的參數(shù)，跳躍測(cè)試一般是可結(jié)合艘的，提供5批的數(shù)據(jù)進(jìn)行論證。放行標(biāo)準(zhǔn)和效期標(biāo)準(zhǔn)任何不一致的地方均要指明和論證。注意，像溶出這樣的參數(shù)如果不一致是不被接受的。對(duì)于官方接受的FPP含量檢驗(yàn)方法，需要確認(rèn)專屬性、準(zhǔn)確度和重復(fù)性。如果是藥典的方法控制藥典之外的雜質(zhì)，則提供全驗(yàn)證。批分析、雜質(zhì)分析、標(biāo)準(zhǔn)論證要求同API一致。3.2.P.5制劑的控制應(yīng)分別制定放行標(biāo)準(zhǔn)和效期標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)有3.2.P制劑產(chǎn)品

3.2.P.6標(biāo)準(zhǔn)品見3.2.S.5部分。還應(yīng)提供沒(méi)有包含在3.2.S.5中的FPP降解產(chǎn)物的標(biāo)準(zhǔn)品信息。3.2.P.7包裝系統(tǒng)應(yīng)提供包裝系統(tǒng)的描述，包括一級(jí)包材結(jié)構(gòu)的鑒別和其標(biāo)準(zhǔn)。薄膜或薄片的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括厚度或面積重量的限度。包裝系統(tǒng)的適用性應(yīng)在3.2.P.2部分討論。3.2.P.8穩(wěn)定性與原料藥的要求基本一致，但根據(jù)制劑的特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)研究。Inusestability是指藥品使用期間的穩(wěn)定性，對(duì)于藥品使用前，需要重新配置或者稀釋的；藥品標(biāo)簽聲明和其他藥品混合后，仍然具有穩(wěn)定性的；藥品包裝多次打開之后藥品需要繼續(xù)保持質(zhì)量穩(wěn)定性的需要做inusestability。制劑的穩(wěn)定性還應(yīng)包括原料的批號(hào)和生產(chǎn)商信息。3.2.P制劑產(chǎn)品3.2.P.6標(biāo)準(zhǔn)品CTD

DocumentOverview形成背景CTD，即“通用技術(shù)文件”是ICH為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ICH地區(qū)注冊(cè)申報(bào)資料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，簡(jiǎn)稱CTD）形成時(shí)間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ICHM4）國(guó)際地位：2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥注冊(cè)申請(qǐng)資料的強(qiáng)制格式；FDA強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDAs（新藥申請(qǐng)）資料；加拿大、澳大利亞等非ICH成員國(guó)均接受CTD格式的申報(bào)資料目前，CTD文件已成為國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式，是向藥品注冊(cè)機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊(cè)申請(qǐng)文件CTDDocumentOverview形成背景目前，CTCTDDocumentOverviewCTD文件構(gòu)成共由五個(gè)模塊組成模塊1是地區(qū)特異性的模塊2、3、4和5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的CTDDocumentOverviewCTDDocumentOverview

CTD文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對(duì)各地區(qū)特殊的文件，例如申請(qǐng)表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽，其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)指定。模塊2：CTD文件概述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來(lái)?yè)?dān)任文件編寫工作！模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容CTDDocumentOverview CTD文件CTDDocumentOverviewCTD文件的構(gòu)成模塊4：非臨床研究報(bào)告

文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。CTDDocumentOverviewCTD文件的構(gòu)成CTDModule3原料藥部分3.2.S原料藥

3.2.S.1一般性信息（藥品名稱、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)等）3.2.S.2生產(chǎn)信息（生產(chǎn)商、生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制、物料控制、關(guān)鍵步驟和中間體控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)、生產(chǎn)工藝的開發(fā)）3.2.S.3特征鑒定（結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)、雜質(zhì)）3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法的驗(yàn)證、批報(bào)告）3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性（穩(wěn)定性總結(jié)、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）CTDModule3原料藥部分3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.1標(biāo)準(zhǔn)(Datedandsignedbyauthorizedperson)藥典標(biāo)準(zhǔn)是最低要求！標(biāo)準(zhǔn)(e.g.Ph.Int.,Ph.Eur.,BP,USP,in-house)

Specificationreferencenumberandversion標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和版本號(hào)

Test項(xiàng)目Acceptancecriteria可接受標(biāo)準(zhǔn)Analyticalprocedure分析方法(Type類型/Source來(lái)源/Version版本)Description

e.g.

visual/BP/2014Identification

Impurities

Assay

etc.

3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.1標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.2分析方法

雜質(zhì)的分析方法應(yīng)專屬、靈敏。應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分析手段，主成分與雜質(zhì)和雜質(zhì)降解產(chǎn)物均能分開，檢測(cè)限/定量限應(yīng)能滿足限度檢查的要求。分析方法的定量限度應(yīng)該≤報(bào)告限度。確認(rèn)的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)），尤其是毒性雜質(zhì)應(yīng)有對(duì)照品，雜質(zhì)的定量應(yīng)該用自身標(biāo)準(zhǔn)品。除非雜質(zhì)和主成分的響應(yīng)因子接近，如在0.8-1.2之間。可以采用主成分自身對(duì)照法。如果超出這個(gè)范圍，則使用校正因子。內(nèi)控方法要提供詳細(xì)的描述，如果是藥典方法，則簡(jiǎn)單說(shuō)明。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.2分析方3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制HPLCMethodSummaryVolume/Page:

Methodname:

Methodcode:

Versionand/orDate:

Column(s)/temperature(ifotherthanambient):

Mobilephase(specifygradientprogram,ifapplicable):

Detector(andwavelength,ifapplicable):

Flowrate:

Injectionvolume:

Samplesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/ml,letthisbetermed“A”):

Referencesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitysolutionconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):

Systemsuitabilitytests(testsandacceptancecriteria):

Methodofquantification(e.g.againstAPIorimpurityreferencestandard(s)):

Otherinformation(specify):

分析方法總結(jié)表3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制HPLCMethodSu3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證

是否有必要？藥典分析方法只是針對(duì)特定的API和FPP生產(chǎn)商，不同來(lái)源的API和FPP可能含有藥典未考慮到的雜質(zhì)或者降解產(chǎn)物。如果API的有關(guān)物質(zhì)未在藥典轉(zhuǎn)輪中收載，使用的是藥典方法也需要做方法的全驗(yàn)證。如果引用藥典標(biāo)準(zhǔn)但用內(nèi)控方法，則需要證明內(nèi)控方法和藥典方法的等效性。提供方法驗(yàn)證報(bào)告并列表總結(jié)不同分析過(guò)程和驗(yàn)證信息。見下頁(yè)表格3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.3分析方3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制ValidationSummaryVolume/Page:

Analytes:

Typicalretentiontimes(RT)

Relativeretentiontimes(RTImp./RTAPIorInt.Std.):

Relativeresponsefactor(RFImp./RFAPI):

Specificity:

Linearity/Range:Numberofconcentrations:Range(expressedas%“A”):Slope:Y-intercept:Correlationcoefficient(r2):

Accuracy:Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Percentrecovery(avg/RSD):

Precision/Repeatability:(intra-assayprecision)Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Result(avg/RSD):

Precision/IntermediatePrecision:(days/analysts/equipment)Parameter(s)altered:Result(avg/RSD):

LimitofDetection(LOD):(expressedas%“A”)

LimitofQuantitation(LOQ):(expressedas%“A”)

Robustness:

Stabilityofsolutions:Othervariables/effects:

Typicalchromatogramsorspectramaybefoundin:

Company(s)responsibleformethodvalidation:

Otherinformation(specify):

3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制ValidationSum3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)色譜條件篩選、對(duì)比

篩選用樣品：帶有雜質(zhì)的原料藥，最好是經(jīng)之前的粗品甚至母液-其雜質(zhì)與原料藥一致或是原料藥中的潛在雜質(zhì)。最好采用二極管陣列檢測(cè)器，可對(duì)多個(gè)波長(zhǎng)進(jìn)行對(duì)比分析。對(duì)復(fù)雜的雜質(zhì)體系，一個(gè)波長(zhǎng)或一個(gè)色譜條件難以兼顧時(shí)，需要采用不同的條件對(duì)相應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。選擇適宜的供試品濃度，確定其檢測(cè)限-通常是供試品的0.01%以上。有意識(shí)的延長(zhǎng)圖譜時(shí)間，或改變流動(dòng)相的比例/梯度，考察有無(wú)難以被洗脫的雜質(zhì)。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)專屬性

不是只要主峰和雜質(zhì)分離即可，雜質(zhì)之間無(wú)所謂！-必須均要分離，如有實(shí)際存在的鑒定限以上的雜質(zhì)，經(jīng)各種條件均不能分離，需要對(duì)雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行校正系數(shù)測(cè)定對(duì)比，在容許范圍內(nèi)才可以合并計(jì)算；否則建立針對(duì)性的條件進(jìn)行檢測(cè)?？梢酝ㄟ^(guò)峰純度檢查的方式證明得到良好的分離，但不是只檢測(cè)主峰（經(jīng)常因濃度過(guò)高超出儀器檢測(cè)范圍而顯示為不純峰），達(dá)到檢測(cè)條件的雜質(zhì)峰均要測(cè)定-理解為何破壞試驗(yàn)要是主峰下降10-20%。破壞試驗(yàn)不是所有條件均要求主峰下降10-20%，只有破壞條件足夠強(qiáng)烈，因原料穩(wěn)定性高未破壞也可，但至少有條件可以達(dá)到破壞要求。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)專屬性

物料平衡的計(jì)算：是指主峰含量的下降程度與所有雜質(zhì)增加的程度相吻合的程度—通常為±5%。注意1、是主峰的含量不是峰面積下降，在線性范圍內(nèi)是一直的，但因供試品濃度過(guò)大，有時(shí)不一致。2、不是必須要物料平衡！平衡只是說(shuō)明原料藥和雜質(zhì)的吸收靈敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身對(duì)照法計(jì)算雜質(zhì)含量。雜質(zhì)限度的確認(rèn)1、2類新藥需要根據(jù)藥理毒理和臨床試驗(yàn)來(lái)最終確定。3類以下可依據(jù)上市藥的文獻(xiàn)資料、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則、與上市藥的對(duì)比研究、自制樣品的全面研究情況等綜合分析確定。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證-有關(guān)物質(zhì)3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

3.2.S.4.4批分析

至少兩批中試規(guī)模的API，應(yīng)包括用于相對(duì)生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中試批次的生產(chǎn)必須能夠代表大生產(chǎn)。API和FPP廠家的COA都要提供。如果有其他廠家的檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)指明。FPP廠家的檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)匯總在QOS部分的表格中。結(jié)果的討論應(yīng)注重不同項(xiàng)目的檢測(cè)，而不是采用含糊報(bào)告如“所有的結(jié)果均符合規(guī)定”。對(duì)于定量測(cè)試，應(yīng)提供實(shí)際的數(shù)值，而不能只是簡(jiǎn)單的說(shuō)“在限度內(nèi)”或者“符合規(guī)定”。3.2.S.4.5分析方法的論證應(yīng)討論與官方承認(rèn)的藥典標(biāo)準(zhǔn)不同的地方，說(shuō)明特殊的檢驗(yàn)項(xiàng)目，檢驗(yàn)項(xiàng)目的演變，分析過(guò)程和可接受標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.4批分析3.2.S.5對(duì)照品應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源

一級(jí)對(duì)照品應(yīng)當(dāng)是官方承認(rèn)的藥典標(biāo)準(zhǔn)品（如BP,EP,IP,JP,USP),使用的藥典標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)與聲稱所符合的藥典對(duì)應(yīng)。如果是非藥典來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)品，需要提供來(lái)源證明、結(jié)構(gòu)確認(rèn)等資料。二級(jí)（或工作）標(biāo)準(zhǔn)品可用一級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。3.2.S.5對(duì)照品應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)應(yīng)提供包裝系統(tǒng)的描述，包括初始包材的結(jié)構(gòu)確認(rèn)和標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵尺寸要有圖片。應(yīng)當(dāng)討論包材的實(shí)用性，比如，材質(zhì)的選擇、防潮、避光、材料結(jié)構(gòu)與API的相容性等。應(yīng)提供一級(jí)包材的標(biāo)準(zhǔn)以及鑒別的具體方法。3.2.S.6包裝密封系統(tǒng)應(yīng)提供包裝系統(tǒng)的描述，包括初始3.2.S.7穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)StressTesting

考察API對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，有助于確定降解途徑，確定降解產(chǎn)物，并據(jù)此進(jìn)一步確證分析方法的可行性、確定加速試驗(yàn)的放置條件，為選擇合適的包裝材料提供參考?？梢詢H選則一批API進(jìn)行試驗(yàn)。降解程度一般是含量下降10-30%。如果10天之后仍然沒(méi)有降解產(chǎn)物的話，則認(rèn)為該條件下API是穩(wěn)定的。強(qiáng)降解試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)列表匯總并討論，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)是否觀察到物料平衡。如果官方承認(rèn)的藥典中有“避光”的要求，包材也是避光的，則在包裝上注明避光，而不必進(jìn)行光照試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)StressTest3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

加速試驗(yàn)?zāi)康氖窃谳^短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性—加速試驗(yàn)是外推的依據(jù)。長(zhǎng)期試驗(yàn)的目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反應(yīng)藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。應(yīng)至少提交三批中試規(guī)模的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。儲(chǔ)存條件和研究時(shí)間應(yīng)足夠覆蓋儲(chǔ)存和運(yùn)輸情況。長(zhǎng)期條件WHO目前要求的是30±2℃，75%±5%RH。西林瓶、口服液等需要進(jìn)行倒置試驗(yàn)—不同高規(guī)格的選最低規(guī)格樣品即可。穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)包括儲(chǔ)存條件、批量、生產(chǎn)時(shí)間、包裝信息以及時(shí)間點(diǎn)等。3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)

穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)該只包括穩(wěn)定指示性項(xiàng)目，如鑒別、重量差異、平均裝量等不是穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目。穩(wěn)定性檢測(cè)的頻率，不溶性微粒應(yīng)為起始點(diǎn)、每12個(gè)月和效期結(jié)束，無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素至少應(yīng)為起始點(diǎn)和效期結(jié)束。【穩(wěn)定性試驗(yàn)中無(wú)菌測(cè)試可以采用包裝密封性測(cè)試代替培養(yǎng)】應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性信息得出復(fù)驗(yàn)期。超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的API可以復(fù)驗(yàn)，如果符合標(biāo)準(zhǔn)可在30天內(nèi)使用。在遞交產(chǎn)品文件時(shí)，經(jīng)論證可以根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)有限的外推產(chǎn)品的復(fù)驗(yàn)期。前提是6個(gè)月加速?zèng)]有發(fā)生顯著變化。復(fù)驗(yàn)期可以外推至長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察時(shí)間的兩倍，但不可超過(guò)12個(gè)月。（僅針對(duì)室溫儲(chǔ)存的藥品，冷凍儲(chǔ)存的藥品不可外推?。?.2.S.7穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)3.2.S.7穩(wěn)定性上市后穩(wěn)定性方案與承諾如果提交文件時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察沒(méi)有覆蓋建議的復(fù)驗(yàn)期或者批次不夠3批，則應(yīng)提交繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察的承諾。On-goingStability承諾--每年應(yīng)當(dāng)至少選擇一批API加到穩(wěn)定性考察方案中，每年至少檢測(cè)一次，除非沒(méi)有生產(chǎn)。目的是監(jiān)控API，確定未來(lái)生產(chǎn)的所有批次可以在復(fù)驗(yàn)期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.7穩(wěn)定性上市后穩(wěn)定性方案與承諾CTDModule33.2.P制劑產(chǎn)品（名稱、劑型）

3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)（處方、制劑、生產(chǎn)工藝開發(fā)、包裝系統(tǒng)、微生物屬性、相容性）3.2.P.3生產(chǎn)（生產(chǎn)商、批處方、生產(chǎn)工藝和控制、關(guān)鍵步驟和中間體控制、工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)）3.2.P.4輔料的質(zhì)量控制3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制（標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、分析方法驗(yàn)證、批檢驗(yàn)、雜質(zhì)分析、標(biāo)準(zhǔn)論證）3.2.P.6標(biāo)準(zhǔn)品3.2.P.7包裝系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性（穩(wěn)定性總結(jié)、上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）CTDModule33.2.P制劑產(chǎn)品（名稱、劑型）3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成劑型描述

產(chǎn)品的描述應(yīng)包括物理描述，規(guī)格，釋藥機(jī)制（如果不是常規(guī)釋放）以及其他區(qū)別特征。產(chǎn)品組成以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，說(shuō)明各成分的作用，所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，如適用還應(yīng)包括他們的等級(jí)和特殊的技術(shù)特性（如微粉化、乳化）。如有過(guò)量的情況也應(yīng)說(shuō)明。除非在生產(chǎn)過(guò)程中有不可避免的損失或降解，過(guò)量不應(yīng)超過(guò)5%。所有生產(chǎn)過(guò)程中用到的成分都應(yīng)列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。所有專有成分或混合物（如膠囊殼、油墨）必須提供其定性組成。如適用應(yīng)描述附帶的專有溶劑及產(chǎn)品的包裝材料和容器。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成劑型描述3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成附帶的專有溶劑

如果市售可得或者已經(jīng)和其他批準(zhǔn)的產(chǎn)品一起通過(guò)了評(píng)估，則應(yīng)提供簡(jiǎn)單的描述。產(chǎn)品組成以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，說(shuō)明各成分在處方中的作用，所執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)，如適用還應(yīng)包括他們的等級(jí)和特殊的技術(shù)特性（如微粉化、乳化）。如有過(guò)量的情況也應(yīng)說(shuō)明。除非在生產(chǎn)過(guò)程中有不可避免的損失或降解在可以過(guò)量，且不應(yīng)超過(guò)5%。所有生產(chǎn)過(guò)程中用到的成分都應(yīng)列出，包括最終除去的成分（溶劑）或不是每批必須加入的（酸堿）或其他（氮、硅油）。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成附帶的專有溶劑3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成說(shuō)明

過(guò)量加入：是指工藝中和穩(wěn)定性試驗(yàn)中藥品因不穩(wěn)定而含量下降，但安全性沒(méi)有問(wèn)題的前提下，提高投料的藥物量。只是為了延長(zhǎng)FPP的效期而過(guò)量投料是不允許的。工藝中不可避免的損失，如活性炭吸附、過(guò)濾損失等，但不能損失過(guò)大；而由于設(shè)備不匹配/缺陷等造成的不屬于該范疇，需要通過(guò)改變工藝或設(shè)備等解決。輔料不屬于過(guò)量加入的范疇，如包衣材料等可注明損失率或增重百分率。輔料用量的調(diào)整范圍以原料藥的含量、水分等因素致使原料藥實(shí)際投料量比較大，導(dǎo)致片劑/膠囊等重量發(fā)生變化時(shí)，必須通過(guò)調(diào)整部分輔料的用量而保持片重/粒重不變—否則會(huì)帶來(lái)一系列的生產(chǎn)的問(wèn)題。3.2.P.1描述及產(chǎn)品組成說(shuō)明3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)制劑的開發(fā)信息應(yīng)至少包括以下方面：產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)文件(QTPP)—是關(guān)于藥品質(zhì)量特性的預(yù)先確定的一系列目標(biāo)，基于對(duì)原研產(chǎn)品的分析認(rèn)識(shí)，保證藥品質(zhì)量、安全性和有效性。FPP潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的識(shí)別—以更好的控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的特性。原輔料、包材的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，包括類型、級(jí)別等。生產(chǎn)工藝的選擇以及控制策略以持續(xù)生產(chǎn)出滿足QTPP的商業(yè)批。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)制劑的開發(fā)信息應(yīng)至少包括以下方面：3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.1處方-原料應(yīng)當(dāng)討論API-API和API-輔料的相容性。但參比產(chǎn)品如果有相同的輔料，則一般不必再做特定API-輔料的相容性。另外API關(guān)鍵的可能影響生產(chǎn)能力和制劑性能的物理化學(xué)參數(shù)（如水分、溶解性、粒度分布、多晶型）應(yīng)被討論。

3.2.P.2.1處方-輔料應(yīng)討論輔料種類和用量選擇的依據(jù)，說(shuō)明輔料在制劑中體現(xiàn)其哪方面的性質(zhì)和作用，那些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性。應(yīng)盡量選擇藥典專論中輔料或其他如US-FDAIIGlist，Handbookofpharmaceuticalexcipients中的輔料。輔料的用量應(yīng)該在規(guī)定的用量范圍內(nèi)，否則要有論證。應(yīng)參考具體的指南，避免限制使用的輔料。如果處方中使用了抗氧化劑，那么建議用量的抗氧劑的有效性要經(jīng)過(guò)論證。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方-原料3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.2制劑-處方開發(fā)簡(jiǎn)要描述處方開發(fā)的過(guò)程，包括給藥途徑和用量。如適用，應(yīng)討論體外對(duì)比試驗(yàn)（溶出度）和體內(nèi)對(duì)比試驗(yàn)。應(yīng)充分考慮生物等效性研究的要求。如果片劑帶有功能刻痕，則應(yīng)進(jìn)行研究，確保藥片折斷后的劑量均一性。每種規(guī)格至少選擇一個(gè)批次進(jìn)行研究，理想情況下，應(yīng)當(dāng)涵蓋一系列的硬度。如果藥片的折斷是用于兒童劑量，那么還可能要求證明折斷藥片的含量均一性。相關(guān)情況下，標(biāo)簽應(yīng)該注明易折線是為了方便服用而不是平分劑量。應(yīng)包括體外溶出的研究，說(shuō)明工藝的開發(fā)與溶出方式的相關(guān)性，說(shuō)明溶出方式對(duì)工藝的變化、關(guān)鍵物料的用量、粒徑的大小等是敏感性。溶出方式對(duì)可引起藥動(dòng)學(xué)參數(shù)變化的任何產(chǎn)品特性應(yīng)該是敏感的。試驗(yàn)的具體測(cè)試點(diǎn)和測(cè)試條件與藥物的釋放有關(guān)（如緩釋、延釋等）。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2制劑-處方開發(fā)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.3制劑-生產(chǎn)工藝開發(fā)對(duì)與之及相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH、離子強(qiáng)度、溶出度、在分散性、復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。應(yīng)闡述生產(chǎn)工藝的選擇與優(yōu)化，尤其是關(guān)鍵方面。相關(guān)時(shí)應(yīng)解釋和論證滅菌工藝。應(yīng)說(shuō)明劑型選擇的原因，應(yīng)解釋選擇生產(chǎn)、分裝或包裝等影響質(zhì)量過(guò)程的科學(xué)依據(jù)。API的影響因素試驗(yàn)可以在此包括在依據(jù)中。應(yīng)解釋說(shuō)明工藝過(guò)程，尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的選擇和優(yōu)化。3.2.P.2.4容器包裝系統(tǒng)應(yīng)對(duì)包裝的適用性進(jìn)行討論，如材質(zhì)的選擇，防潮、避光，包材結(jié)構(gòu)與劑型的相容性（包括吸附和滲出），材料的安全性和其他性能。適用性試驗(yàn)的取決于劑型和給藥方式。多劑量的藥品有劑量裝置的，應(yīng)證明該裝置的重復(fù)性。3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3制劑-生產(chǎn)工藝3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.4

容器包裝系統(tǒng)3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.43.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)

3.2.P.2.5微生物屬性應(yīng)討論劑型的微生物屬性，包括如非無(wú)菌藥品不做微生物限度的依據(jù)，抗菌防腐系統(tǒng)的有效性。對(duì)于無(wú)菌藥品，要討論防止微生物污染的包裝密閉系統(tǒng)的完整性。3.2.P.2.6相容性應(yīng)重點(diǎn)討論FPP與調(diào)配溶劑與給藥裝置的相容性