臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥理教研室杜文力臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與1藥代動(dòng)力學(xué)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)一般簡(jiǎn)稱為藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK),是將動(dòng)力學(xué)原理應(yīng)用于藥物的一門科學(xué),主要是研究體內(nèi)藥物及其代謝物隨時(shí)間動(dòng)態(tài)量變規(guī)律,即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系,研究這些動(dòng)態(tài)行為如何影響藥效,其本身又如何受藥物輸入方式(劑型、劑量、給藥途徑等)以及機(jī)體條件(種族、性別、年齡、疾病狀況)的影響。藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)涉及藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理、對(duì)新藥研制、藥物制劑的體內(nèi)質(zhì)量控制,特別是臨床合理用藥具有重要的實(shí)用價(jià)值。藥代動(dòng)力學(xué)概述2藥代動(dòng)力學(xué)概述臨床意義:它研究各種臨床條件對(duì)藥物處置的影響;計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平;制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度,指導(dǎo)合理用藥研究領(lǐng)域:生物等效性和生物利用度,藥物的系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué),影響藥物體內(nèi)過程的疾病,藥物相互作用,藥物濃度監(jiān)測(cè),健康人中影響藥物體內(nèi)過程的因素,藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異等對(duì)新藥設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案、提高治療的有效性和安全性以及評(píng)估藥物相互作用均具有重要意義。藥代動(dòng)力學(xué)概述3藥物的體內(nèi)過程●藥物的體內(nèi)過程包括藥物的吸收、分布生物轉(zhuǎn)化和排泄。吸收:指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血液的過程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等1、消化道吸收主要有口腔、胃、小腸直腸。影響消化道吸收的主要因素有藥物劑型、食物、消化道的功能狀態(tài)、首過效應(yīng)藥物相互作用等。藥物的體內(nèi)過程4藥物的體內(nèi)過程從肌肉和皮下注射部位吸收:藥物吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關(guān)。與口服給藥相比,肌注吸收較慢而完全,皮下注射的吸收均勻而緩慢3、從皮膚吸收:除小分子外,藥物透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數(shù)。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用4、從肺吸收:吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥藥物的體內(nèi)過程5藥物的體內(nèi)過程分布:藥物進(jìn)入血液后通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素:灌注速率、膜擴(kuò)散屏障(血腦屏障、胎盤屏血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成的結(jié)合。有些藥物與血管外組織蛋白的結(jié)合也明顯影響藥物的分布。藥物的分布是可逆的,如藥物可排入膽汁,儲(chǔ)存于膽囊,然后排入小腸,最后又被吸收入血液,這個(gè)過程稱之為肝腸循環(huán)。藥物的體內(nèi)過程6藥物的體內(nèi)過程三、生物轉(zhuǎn)化(代謝):指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。通過代謝可以產(chǎn)生4方面的結(jié)果:1)成為無活性物質(zhì);2)使無活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物3)轉(zhuǎn)化為其它活性物質(zhì);4)產(chǎn)生有毒物質(zhì)藥物的體內(nèi)過程7藥物的體內(nèi)過程與代謝有關(guān)的重要酶系有:1、微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng):包括黃素蛋白血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系(特異性代謝酶)影響藥物代謝的因素:1)遺傳因素:快、慢乙酰化型;2)藥酶的誘導(dǎo)和抑制;3)肝血流量的改變;4)其它:年齡、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理因素、病理因素等。藥物的體內(nèi)過程8藥物的體內(nèi)過程四、排泄:機(jī)體對(duì)藥物的排泄與內(nèi)源物質(zhì)的排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎肝、膽、腸、肺及外分泌腺,其中最重要的是腎和肝膽排泄。影響因素有尿液的pH、肝腸循環(huán)等?！裣?包括代謝和排泄●處置:發(fā)生于吸收之后的另一體內(nèi)過包括分布和消除藥物的體內(nèi)過程9藥代動(dòng)力學(xué)基本概念1、速率過程與速率常數(shù)速率過程又稱動(dòng)力學(xué)過程,大多數(shù)藥物的吸收分布、清除都是以被動(dòng)擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)的,符合或近似符合濃差擴(kuò)散原理,即機(jī)體某部位中的藥物量越大,則藥物從該部位去處的速度越快,符合級(jí)速率過程dc/dt=-kt,K稱為一級(jí)速率常數(shù)。典型藥物有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥物的消除速率在任何時(shí)間都是恒定的,稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,d/lt=-kok稱為零級(jí)消除速率常數(shù)。典型藥物是乙醇。藥代動(dòng)力學(xué)基本概念10臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件11臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件12臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件13臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件14臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件15臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件16臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件17臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件18臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件19臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件20臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件21臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件22臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件23臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件24臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件25臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件26臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件27臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件28臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件29臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件30臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件31臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件32臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件33臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥理教研室杜文力臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與34藥代動(dòng)力學(xué)概述藥物代謝動(dòng)力學(xué)一般簡(jiǎn)稱為藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK),是將動(dòng)力學(xué)原理應(yīng)用于藥物的一門科學(xué),主要是研究體內(nèi)藥物及其代謝物隨時(shí)間動(dòng)態(tài)量變規(guī)律,即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系,研究這些動(dòng)態(tài)行為如何影響藥效,其本身又如何受藥物輸入方式(劑型、劑量、給藥途徑等)以及機(jī)體條件(種族、性別、年齡、疾病狀況)的影響。藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)涉及藥物的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)處理、對(duì)新藥研制、藥物制劑的體內(nèi)質(zhì)量控制,特別是臨床合理用藥具有重要的實(shí)用價(jià)值。藥代動(dòng)力學(xué)概述35藥代動(dòng)力學(xué)概述臨床意義:它研究各種臨床條件對(duì)藥物處置的影響;計(jì)算及預(yù)測(cè)血藥水平;制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度,指導(dǎo)合理用藥研究領(lǐng)域:生物等效性和生物利用度,藥物的系統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué),影響藥物體內(nèi)過程的疾病,藥物相互作用,藥物濃度監(jiān)測(cè),健康人中影響藥物體內(nèi)過程的因素,藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異等對(duì)新藥設(shè)計(jì)、改進(jìn)藥物劑型、設(shè)計(jì)合理的給藥方案、提高治療的有效性和安全性以及評(píng)估藥物相互作用均具有重要意義。藥代動(dòng)力學(xué)概述36藥物的體內(nèi)過程●藥物的體內(nèi)過程包括藥物的吸收、分布生物轉(zhuǎn)化和排泄。吸收:指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進(jìn)入血液的過程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等1、消化道吸收主要有口腔、胃、小腸直腸。影響消化道吸收的主要因素有藥物劑型、食物、消化道的功能狀態(tài)、首過效應(yīng)藥物相互作用等。藥物的體內(nèi)過程37藥物的體內(nèi)過程從肌肉和皮下注射部位吸收:藥物吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關(guān)。與口服給藥相比,肌注吸收較慢而完全,皮下注射的吸收均勻而緩慢3、從皮膚吸收:除小分子外,藥物透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數(shù)。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用4、從肺吸收:吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥藥物的體內(nèi)過程38藥物的體內(nèi)過程分布:藥物進(jìn)入血液后通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素:灌注速率、膜擴(kuò)散屏障(血腦屏障、胎盤屏血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成的結(jié)合。有些藥物與血管外組織蛋白的結(jié)合也明顯影響藥物的分布。藥物的分布是可逆的,如藥物可排入膽汁,儲(chǔ)存于膽囊,然后排入小腸,最后又被吸收入血液,這個(gè)過程稱之為肝腸循環(huán)。藥物的體內(nèi)過程39藥物的體內(nèi)過程三、生物轉(zhuǎn)化(代謝):指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。通過代謝可以產(chǎn)生4方面的結(jié)果:1)成為無活性物質(zhì);2)使無活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物3)轉(zhuǎn)化為其它活性物質(zhì);4)產(chǎn)生有毒物質(zhì)藥物的體內(nèi)過程40藥物的體內(nèi)過程與代謝有關(guān)的重要酶系有:1、微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng):包括黃素蛋白血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系(特異性代謝酶)影響藥物代謝的因素:1)遺傳因素:快、慢乙?；?2)藥酶的誘導(dǎo)和抑制;3)肝血流量的改變;4)其它:年齡、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理因素、病理因素等。藥物的體內(nèi)過程41藥物的體內(nèi)過程四、排泄:機(jī)體對(duì)藥物的排泄與內(nèi)源物質(zhì)的排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎肝、膽、腸、肺及外分泌腺,其中最重要的是腎和肝膽排泄。影響因素有尿液的pH、肝腸循環(huán)等?！裣?包括代謝和排泄●處置:發(fā)生于吸收之后的另一體內(nèi)過包括分布和消除藥物的體內(nèi)過程42藥代動(dòng)力學(xué)基本概念1、速率過程與速率常數(shù)速率過程又稱動(dòng)力學(xué)過程,大多數(shù)藥物的吸收分布、清除都是以被動(dòng)擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)的,符合或近似符合濃差擴(kuò)散原理,即機(jī)體某部位中的藥物量越大,則藥物從該部位去處的速度越快,符合級(jí)速率過程dc/dt=-kt,K稱為一級(jí)速率常數(shù)。典型藥物有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥物的消除速率在任何時(shí)間都是恒定的,稱為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程,d/lt=-kok稱為零級(jí)消除速率常數(shù)。典型藥物是乙醇。藥代動(dòng)力學(xué)基本概念43臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件44臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件45臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件46臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件47臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件48臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件49臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件50臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件51臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件52臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件53臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件54臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)課件