腦膠質瘤診療規(guī)范（2018年版）一、概述腦膠質瘤是指起源于腦神經膠質細胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤，世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類將腦膠質瘤分為I-W級，I、II級為低級別腦膠質瘤，III、W級為高級別腦膠質瘤。本規(guī)范主要涉及星形細胞、少突膠質細胞和室管膜細胞來源的高、低級別腦膠質瘤的診治。我國腦膠質瘤年發(fā)病率為5-8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。腦膠質瘤發(fā)病機制尚不明了，目前確定的兩個危險因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質瘤的發(fā)生。腦膠質瘤臨床表現主要包括顱內壓增高、神經功能及認知功能障礙和癲癇發(fā)作三大類。目前，臨床診斷主要依靠計算機斷層掃描（CT）及磁共振成像（MRI）檢查等影像學診斷，磁共振彌散加權成像（DWI）、磁共振彌散張量成像（DTI）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波譜成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET）等對腦膠質瘤的鑒別診斷及治療效果評價有重要意義。腦膠質瘤確診需要通過腫瘤切除或活檢獲取標本，進行組織和分子病理學檢查，確定病理分級和分子亞型。目前主要的分子病理標記物包括：異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變、染色體lp/19q聯合缺失狀態(tài)（co-deletion）、O6-甲基鳥嘌吟-DNA甲基轉移酶（MGMT）啟動子區(qū)甲基化、a地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖基因（ATRX）突變、端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變、人組蛋白H3.3（H3F3A）K27M突變、BRAF基因突變、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA基因融合等1,2。這些分子標志物對腦膠質瘤的個體化治療及臨床預后判斷具有重要意義。腦膠質瘤治療以手術切除為主，結合放療、化療等綜合治療方法。手術可以緩解臨床癥狀，延長生存期，并獲得足夠腫瘤標本用以明確病理學診斷和進行分子遺傳學檢測。手術治療原則是最大范圍安全切除腫瘤，而常規(guī)神經導航、功能神經導航、術中神經電生理監(jiān)測和術中MRI實時影像等新技術有助于實現最大范圍安全切除腫瘤。放療可殺滅或抑制腫瘤細胞，延長患者生存期，常規(guī)分割外照射是腦膠質瘤放療的標準治療。膠質母細胞瘤（GBM）術后放療聯合替莫唑胺（TMZ）同步并輔助化療，已成為成人新診斷GBM的標準治療方案。二、影像學診斷（一）腦膠質瘤常規(guī)影像學特神經影像常規(guī)檢查目前主要包括CT和MRI。這兩種成像方法可以相對清晰精確地顯示腦解剖結構特征及腦腫瘤病變形態(tài)學特征，如部位、大小、周邊水腫狀態(tài)、病變區(qū)域內組織均勻性、占位效應、血腦屏障破壞程度及病變造成的其他合并征象等。在圖像信息上MRI優(yōu)于CT。CT主要顯示腦膠質瘤病變組織與正常腦組織的密度差值，特征性密度表現如鈣化、出血及囊性變等，病變累及的部位，水腫狀況及占位效應等；常規(guī)MRI主要顯示腦膠質瘤出血、壞死、水腫組織等的不同信號強度差異及占位效應，并且可以顯示病變的侵襲范圍。多模態(tài)MRI不僅能反映腦膠質瘤的形態(tài)學特征，還可以體現腫瘤組織的功能及代謝狀況。常規(guī)MRI掃描，主要獲取T1加權像、T2加權像、FLAIR像及進行磁共振對比劑的強化掃描。腦膠質瘤邊界不清，表現為長T1、長T2信號影，信號可以不均勻，周邊水腫輕重不一。因腫瘤對血腦屏障的破壞程度不同，增強掃描征象不一。腦膠質瘤可發(fā)生于腦內各部位。低級別腦膠質瘤常規(guī)MRI呈長T1、長T2信號影，邊界不清，周邊輕度水腫影，局部輕度占位征象，如鄰近腦室可致其輕度受壓，中線移位不明顯，腦池基本正常，病變區(qū)域內少見出血、壞死及囊變等表現；增強掃描顯示病變極少數出現輕度異常強化影。高級別腦膠質瘤MRI信號明顯不均勻，呈混雜T1/T2信號影，周邊明顯指狀水腫影;占位征象明顯，鄰近腦室受壓變形，中線結構移位，腦溝、腦池受壓；增強掃描呈明顯花環(huán)狀及結節(jié)樣異常強化影。不同級別腦膠質瘤的PET成像特征各異。目前廣泛使用的示蹤劑為18F-FDG。低級別腦膠質瘤一般代謝活性低于正常腦灰質，高級別腦膠質瘤代謝活性可接近或高于正常腦灰質，但不同級別腦膠質瘤之間的18F-FDG代謝活性存在較大重疊（2級證據）3。氨基酸腫瘤顯像具有良好的病變-本底對比度，對腦膠質瘤的分級評價優(yōu)于18F-FDG，但仍存在一定重疊。臨床診斷懷疑腦膠質瘤擬行活檢時，可用PET確定病變代謝活性最高的區(qū)域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG具有更高的信噪比和病變對比度（2級證據）4,5。PET聯合MRI檢查比單獨MRI檢查更能準確界定放療靶區(qū)（1級證據）6。相對于常規(guī)MRI技術，氨基酸PET可以提高勾畫腫瘤生物學容積的準確度，發(fā)現潛在的被腫瘤細胞浸潤/侵襲的腦組織（在常規(guī)MRI圖像上可無異常發(fā)現），并將其納入到患者的放療靶區(qū)中（2級證據）7-9。18F-FDGPET由于腫瘤/皮層對比度較低，因而不適用于輔助制定放療靶區(qū)（2級證據）10。神經外科臨床醫(yī)師對神經影像診斷的要求很明確：首先是進行定位診斷，確定腫瘤的大小、范圍、腫瘤與周圍重要結構（包括重要動脈、皮層靜脈、皮層功能區(qū)及神經纖維束等）的毗鄰關系及形態(tài)學特征等，這對制定腦膠質瘤手術方案具有重要的作用；其次是對神經影像學提出功能狀況的診斷要求，如腫瘤生長代謝、血供狀態(tài)及腫瘤對周邊腦組織侵襲程度等，這對患者術后的綜合療效評估具有關鍵作用。多模態(tài)MRI可提供腫瘤的血液動力學、代謝、神經纖維組織受累狀況和皮質功能區(qū)等信息，對于腦膠質瘤的鑒別診斷、確定手術邊界、預后判斷、監(jiān)測治療效果及明確有無復發(fā)等具有重要意義，是形態(tài)成像診斷的一個重要補充。表1腦膠質瘤影像學診斷要點腫瘤類型 影像學特征性表現低級別腦膠質瘤 主要指彌漫性星形膠質細胞彌漫性星形膠質細胞瘤MRI信號相對均勻，長T1,長瘤、少突膠質細胞瘤、少突T2和FLAIR髙信號，多無強化；少突膠質細胞瘤表現星形膠質細胞瘤3種。特殊同彌漫性星形腦膠質瘤，常伴鈣化。PXA多見于顳類型還包括：多形性黃色星葉，位置表淺，有囊變及壁結節(jié)。增強掃描，壁結節(jié)形細胞瘤（PXA）、第三腦及鄰近腦膜有強化。第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤位于室脊索瘤樣腦膠質瘤和毛細第三腦室內。毛細胞型星形細胞瘤以實性為主，常見胞型星形細胞瘤等 于鞍上和小腦半球。間變性腦膠質瘤（III級）主要包括間變性星形細胞當MRI/CT表現似星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤伴強化瘤、間變性少突膠質細胞時，提示間變腦膠質瘤可能性大。瘤。W級腦膠質瘤 膠質母細胞瘤；彌漫性中線膠質母細胞瘤特征為不規(guī)則形周邊強化和中央大量壞膠質瘤 死，強化外可見水腫。彌漫中線膠質瘤常發(fā)生于丘腦、腦干等中線結構，MRI表現為長T1長T2信號，增強掃描可有不同程度的強化。室管膜腫瘤 主要指II級和III級室管膜腫室管膜腫瘤邊界清楚，多位于腦室內，信號混雜，出瘤。特殊類型：黏液乳頭型血、壞死、囊變和鈣化可并存，瘤體強化常明顯。黏室管膜瘤為I級。 液乳頭型室管膜瘤好發(fā)于脊髓圓錐和馬尾。 （二）腦膠質瘤鑒別診斷腦內轉移性病變：腦內轉移性病變以多發(fā)病變較為常見，多位于腦皮層下，大小不等，水腫程度不一，表現多樣，多數為環(huán)狀或結節(jié)樣強化影。腦內轉移性病變的18F-FDG代謝活性可低于、接近或髙于腦灰質；氨基酸代謝活性一般髙于腦灰質。單發(fā)轉移癌需要與髙級別腦膠質瘤鑒別，影像學上可以根據病變大小、病變累及部位、增強表現，結合病史、年齡及相關其他輔助檢查結果綜合鑒別。腦內感染性病變：腦內感染性病變，特別是腦膿腫，需與髙級別腦膠質瘤鑒別。兩者均有水腫及占位征象，強化呈環(huán)形。腦膿腫的壁常較光滑，無壁結節(jié)，而髙級別腦膠質瘤多呈菜花樣強化，囊內信號混雜，可伴腫瘤卒中。絕大部分髙級別腦膠質瘤的氨基酸代謝活性明顯髙于正常腦組織，而腦膿腫一般呈低代謝。腦內脫髓鞘樣病變：與腦膠質瘤易發(fā)生混淆的是腫瘤樣脫髓鞘病變，增強掃描可見結節(jié)樣強化影，診斷性治療后復查，病變縮小明顯，易復發(fā)，實驗室檢查有助于鑒別診斷。淋巴瘤：對于免疫功能正常的患者，淋巴瘤的MRI信號多較均勻，瘤內出血及壞死少見，增強呈明顯均勻強化。18F-FDG代謝活性一般較高級別腦膠質瘤高且代謝分布較均勻。5.其他神經上皮來源腫瘤：包括中樞神經細胞瘤等?？梢愿鶕[瘤發(fā)生部位、增強表現進行初步鑒別診斷。（三）腦膠質瘤影像學分級常規(guī)MRI檢查：除部分II級腦膠質瘤（如多形性黃色星形細胞瘤、第三腦室脊索瘤樣腦膠質瘤和室管膜瘤等）外，高級別腦膠質瘤MRI常有強化伴卒中、壞死及囊變。MRI有無強化及強化程度受到諸多因素影響，如使用激素、注射對比劑的量、機器型號及掃描技術等。多模態(tài)MRI檢查：包括DWI、PWI及MRS等。DWI高信號區(qū)域，提示細胞密度大，代表高級別病變區(qū)；PWI高灌注區(qū)域，提示血容量增多，多為高級別病變區(qū)；MRS中Cho和Cho/NAA比值升高，與腫瘤級別正相關。3.18F-FDGPET：腦膠質瘤代謝成像的腫瘤-本底對比度偏低，而氨基酸腫瘤顯像具有較好的組織對比度，因此建議采用氨基酸PET腦顯像評價腦膠質瘤級別（2級證據）11，12。11C-METPET評估準確度高于MRI,高級別腦膠質瘤的11C-MET代謝活性通常高于低級別腦膠質瘤，但高/低級別腦膠質瘤間仍存在一定的重疊（2級證據）13-17。必要時建議使用18F-FDGPET動態(tài)成像分析以提高對腦膠質瘤的影像學分級。（四）腦膠質瘤治療后影像學評估腦膠質瘤術后24-72小時內需復查MRI（平掃+增強），評估腫瘤切除程度，并以此作為腦膠質瘤術后基線影像學資料，用于后續(xù)比對。膠質瘤治療效果的影像學評價參見RANO標準（表2）。表2腦膠質瘤治療效果評估RANO標準完全緩解（CR）部分緩解（PR）疾病穩(wěn)定（SD）疾病進展（PD）T1增強無縮小＞50%變化在-50%至+25%之間增加＞25%T2/FLAIR穩(wěn)定或減小穩(wěn)定或減小穩(wěn)定或減小增加新發(fā)病變無無無有激素使用無穩(wěn)定或減少穩(wěn)定或減少不適用*臨床癥狀穩(wěn)定或改善穩(wěn)定或改善穩(wěn)定或改善惡化需要滿足條件以上全部以上全部以上全部任意一項*在出現持續(xù)的臨床癥狀惡化時，即為疾病進展，但不能單純的將激素用量增加作為疾病進展的依據。腦膠質瘤按照復發(fā)部位包括原位復發(fā)、遠處復發(fā)和脊髓播散等特殊方式，其中以原位復發(fā)最為多見19。組織病理學診斷仍然是金標準。假性進展多見于放/化療后3個月內，少數患者可見于10-18個月內。常表現為病變周邊的環(huán)形強化，水腫明顯，有占位征象，需要結合臨床謹慎判斷。對于高級別腦膠質瘤，氨基酸PET對鑒別治療相關變化（假性進展、放射性壞死）和腫瘤復發(fā)/進展的準確度較高（2級證據）20-22。放射性壞死多見于放療3個月后，目前尚無特異性檢查手段鑒別放射性壞死與腫瘤進展/復發(fā)。對于高級別膠質瘤，18F-FDGPET用于評價術后腫瘤復發(fā)和放射性壞死較MRI優(yōu)勢不明顯，氨基酸PET用于鑒別腫瘤進展和治療相關反應具有較高的敏感度和特異度。對于低級別膠質瘤，18F-FDGPET不適用于評價腫瘤治療反應，而氨基酸PET的評價作用也有限（1級證據）23-25。定期MRI或PET檢查，有助于鑒別假性進展和腫瘤進展/復發(fā)（表3）。表3腦膠質瘤復發(fā)、假性進展及放射性壞死鑒別方法項目腫瘤復發(fā)假性進展放射性壞死發(fā)生時間任何時間多見于放/化療后3個月治療后數月至數年內，少數患者可見于10個月內臨床癥狀惡化不變或惡化不變或惡化MRI增強掃描多病變和胼胝體受侵通大片長T1和T2信號，MRI增強掃描可見強化，晚期常是復發(fā)內有不規(guī)則的強化，占位效應明顯。表現為髙信號PWI通常髙灌注通常低灌注通常低灌注MRSCho/NAA,Cho/Cr較髙Cho/NAA，Cho/Cr較低Cho/NAA，Cho/Cr較低DWI彌散受限比腫瘤信號低比腫瘤信號低葡萄糖PET通常髙代謝髙代謝或低代謝低代謝氨基酸PET和FDGPET1孌髙代謝低代謝低代謝好發(fā)因素RT+TMZRT與放療關系可在放射治療野范圍外多在放射治療野范圍內多在放射治療野范圍內發(fā)生率幾乎全部總20%-30%，在同步放與劑量有關，大約在2%-18%化療中常見，特別是MGMT啟動子區(qū)甲基化者發(fā)生率更髙

三、神經病理學與分子病理學診斷（一）2016版WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類標準腫瘤分類WHO分級ICD-O編碼彌漫性星形細胞和少突膠質細胞腫瘤彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型II9400/3肥胖細胞型星形細胞瘤，IDH突變型9411/3彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型II9400/3彌漫性星形細胞瘤，NOSII9400/3間變性星形細胞瘤，IDH突變型III9401/3間變性星形細胞瘤，IDH野生型III9401/3間變性星形細胞瘤，NOSIII9401/3膠質母細胞瘤，IDH野生型IV9440/3巨細胞型膠質母細胞瘤9441/3膠質肉瘤9442/3上皮樣膠質母細胞瘤9440/3膠質母細胞瘤，IDH突變型IV9445/3膠質母細胞瘤，NOSIV9440/3彌漫性中線膠質瘤，H3K27M突變型IV9385/3少突膠質細胞瘤，IDH突變和lp/19q聯合缺失型II9450/3少突膠質細胞瘤，NOSII9450/3間變性少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯合缺失型III9451/3間變性少突膠質細胞瘤，NOSIII9451/3少突星形細胞瘤，NOSII9382/3間變性少突星形細胞瘤，NOSIII9382/3其他星形細胞腫瘤毛細胞型星形細胞瘤I9421/1

毛黏液樣型星形細胞瘤9425/3室管膜下巨細胞型星形細胞瘤I9384/1多形性黃色星形細胞瘤II9424/3間變性多形性黃色星形細胞瘤III9424/3室管膜腫瘤室管膜下瘤I9383/1黏液乳頭型室管膜瘤I9394/1室管膜瘤II9391/3乳頭型室管膜瘤9393/3透明細胞型室管膜瘤9391/3伸長細胞型室管膜瘤9391/3室管膜瘤，RELA融合基因陽性II/III9396/3間變性室管膜瘤III9392/3其他腦膠質瘤第三腦室脊索樣型腦膠質瘤II9444/1血管中心型腦膠質瘤I9431/1星形母細胞瘤9430/3（二）腦膠質瘤病理學綜合診斷腦膠質瘤是一組具有膠質細胞表型特征的神經上皮腫瘤的總稱，2016年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了第四版《中樞神經系統(tǒng)腫瘤WHO分類》（修訂版），首次整合了腫瘤的組織學特征和分子表型，提出了新的腫瘤分類標準。這一標準是目前腦膠質瘤診斷及分級的重要依據。腫瘤組織學分類與分子表型（1）星形細胞腫瘤彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型定義以IDH1或IDH2基因突變?yōu)樘卣?，可伴有TP53及ATRX基因突變。細胞分化程度較高，生長緩慢?？砂l(fā)生于中樞神經系統(tǒng)任何部位，額葉多見；腫瘤具有惡變潛能，可進展成IDH突變型間變性星形細胞瘤，甚或IDH突變型GBM。大體腫瘤邊界不清，位于灰質或白質內，可見大小不等的囊腔、顆粒樣區(qū)域及軟硬度不同的區(qū)域。鏡下腫瘤由分化好的纖維型星形細胞組成，細胞密度中等，核不典型，核分裂像少或缺如。間質疏松，常伴微囊形成，不伴有血管內皮細胞增生°Ki-67增殖指數常小于4%。免疫組織化學膠質纖維酸性蛋白(GFAP)、波形蛋白(Vimentin)、Ki-67/MIB-l、p53蛋白、IDH1R132H和ATRX。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變。肥胖細胞型星形細胞瘤，IDH突變型定義是彌漫性星形細胞瘤，IDH突變型的一個亞型，以含有大量肥胖型星形細胞為特點，且肥胖型星形細胞含量大于20%。大體與其他低級別彌漫性腦膠質瘤無區(qū)別。鏡下腫瘤細胞呈多角形，胞質豐富、嗜酸性、毛玻璃樣，核常偏位，染色質簇狀，偶見核仁。血管周圍淋巴細胞套常見。彌漫性星形細胞瘤，IDH野生型定義具備彌漫性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但無IDH基因突變的一類腫瘤。這類腫瘤較少見，被認為是一種暫定的亞型。彌漫性星形細胞瘤，NOS定義具備彌漫性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。間變性星形細胞瘤，IDH突變型定義具備間變性特征的星形細胞瘤，增生活躍，伴IDH1或IDH2基因突變。這類腫瘤可進展為IDH突變型GBM。大體腫瘤邊界常較清，部分呈顆粒狀，不透明，較軟，囊變少見。鏡下可見區(qū)域性或彌漫性細胞密度增高，腫瘤細胞核有一定異形性，可見病理性核分裂像，可有不同程度的血管內皮細胞增生，但無壞死。 免疫組織化學GFAP、p53蛋白、Ki-67/MIB-1、IDH1R132H、ATRX。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變。間變性星形細胞瘤，IDH野生型定義具備間變性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但無IDH基因突變的一類腫瘤。較少見，約占所有間變性星形細胞瘤的20%。這類腫瘤惡性程度高于IDH突變型的間變性星形細胞瘤，與IDH野生型的GBM相似。間變性星形細胞瘤，NOS定義具備間變性星形細胞瘤的形態(tài)學特征，但缺乏IDH基因突變信息的一類腫瘤。（2）GBMGBM,IDH野生型定義是惡性程度最高的星形細胞腫瘤，由分化差的腫瘤性星形細胞組成，無IDH基因突變，占所有GBM的90%。主要見于成人，男性多發(fā)。這類腫瘤一旦發(fā)生即為原發(fā)性GBM,多位于幕上，可累及周圍及遠處腦組織。大體腫瘤界限不清，切面顏色不一，呈灰色或灰白色，壞死區(qū)呈黃色，伴出血時呈現紅色或棕色。壞死物液化后可形成含混濁液體的大囊腔。鏡下由分化差的腫瘤性星形細胞組成，細胞密度高，核異型性明顯，核分裂像多見，并見大量病理性核分裂像。明顯的微血管增生，經?？沙霈F“腎小球樣”血管內皮細胞增生和（或）壞死，腫瘤細胞圍繞壞死灶呈“假柵欄狀”排列是診斷的基本要點。免疫組織化學GFAP、S-100、0LIG2、EMA、Nestin、WTT、p53蛋白、Ki-67/MIB-l、IDHR132H、VEGF、MMP-9、EGFR、EGFRvIII。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變、MGMT啟動子區(qū)甲基化、EGFRvIII重排、TERT啟動子區(qū)突變（C228T和C250T）。檢測7號/10號染色體相關基因（MET、PTEN等）及融合基因（FGFR1-TACC1FGFR3-TACC3）26有助于患者預后的評估及靶向藥物的選擇（2級證據）。此外，miR-181d對于GBM是一個預后相關的可靠指標，其表達狀態(tài)可以預測對TMZ化療的敏感度（2級證據）27巨細胞型GBM定義是IDH野生型GBM的一個亞型，罕見。腫瘤主要由含怪異形核的細胞及多核巨細胞組成，偶可見豐富的網狀纖維。AURKB表達及TP53突變常見，EGFR基因擴增少見。此亞型患者預后優(yōu)于其他類型GBM。免疫組織化學GFAP、p53蛋白、S-100、Vimentin、B-tubulinIII、EGFR、IDHR132H、AURKB。膠質肉瘤定義是IDH野生型GBM的一個亞型，具有膠質和間葉組織雙向分化的特點。此亞型常與GBM有關，也可由室管膜瘤和少突膠質細胞瘤轉化而來。主要見于成人，可原發(fā)或繼發(fā)，預后較差。大體因含大量結締組織，腫瘤質地較硬、界限清楚。鏡下腫瘤含兩種成分：膠質成分和肉瘤成分。免疫組織化學GFAP、IDHR132H、p53蛋白及其他膠質腫瘤和間葉腫瘤標志物。特殊染色：網織纖維染色。上皮樣GBM定義是IDH野生型GBM的一個亞型，好發(fā)于小兒及青年人，常見于大腦和間腦，預后差。鏡下含有密集排列的上皮樣細胞，部分橫紋肌樣細胞，核分裂活躍，微血管增生，以及壞死。免疫組織化學GFAP、S-100、EMA、OLIG2、KI-67/MIB-1、Syn、NFP、VE1、SMARCB1、SMARCA4、IDHR132H。分子病理學BRAFV600E、IDH1codon132、IDH2codon172基因突變。與其他GBM相比,BRAFV600E突變率較高（~50%）。GBM，IDH突變型定義伴有IDH1或IDH2基因突變的一類GBM，由彌散性星形細胞瘤或間變性星形細胞瘤發(fā)展而來，故稱繼發(fā)性GBM，占所有GBM的10%。鏡下組織學特征與IDH野生型GBM相似，但壞死范圍更小。免疫組織化學GFAP、IDHR132H、ATRX、p53蛋白、EGFR。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變。檢測7號染色體/10號染色體相關基因（EGFR、MET和PTEN等）及融合基因（PTPRZ1-MET）有助于患者預后的評估及靶向藥物的選擇（2級證據）28。GBM，NOS定義缺乏IDH突變信息的一類GBM。（3）彌漫性中線膠質瘤，H3K27M突變型定義發(fā)生于中線的高級別星形細胞腫瘤，伴有H3F3A或HIST1H3B/C基因K27M突變。主要發(fā)生于兒童，也可見于成人。最常見的發(fā)病部位包括腦干、丘腦和脊髓。預后差，2年生存率小于10%。鏡下腫瘤由大小一致的小細胞或大的多形性細胞組成，多數細胞呈星形細胞形態(tài)，少數呈少突膠質細胞形態(tài)。約10%病例缺乏核分裂象、微血管增生和壞死，組織學相當于WHOII級。其余均為高級別，其中25%病例可見核分裂像，75%病例既可見核分裂像，也可見壞死和微血管增生。免疫組織化學GFAP、NCAM1、ST00、0LIG2、MAP2、p53蛋白、ATRX、H3K27M。分子病理學H3F3A、HIST1H3BHIST1H3C基因突變。（4）少突膠質細胞瘤少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯合缺失型定義一種彌漫浸潤、生長緩慢的腦膠質瘤，伴IDH基因突變和1p/19q聯合缺失。主要發(fā)生于成年人，多數位于大腦半球，尤其是額葉。大體腫瘤界限清楚，呈灰粉色，質軟。鈣化、囊變、瘤內出血常見。鏡下腫瘤細胞呈中等密度，大小較一致，核圓，核周空暈。其他特征包括微鈣化、黏液/囊性變和致密分枝狀毛細血管網。Ki-67增殖指數〈5%。免疫組織化學IDHR132H、p53蛋白、ATRX、0LIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變、1p/19q原位雜交、TERT啟動子區(qū)突變（C228T和C250T）,MGMT甲基化狀態(tài)。少突膠質細胞瘤，NOS定義具有少突膠質細胞瘤的組織學特點，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態(tài)信息的一類腫瘤。間變性少突膠質細胞瘤間變性少突膠質細胞瘤，IDH突變和1p/19q聯合缺失型定義具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特征，伴IDH基因突變和1p/19q聯合缺失。大體與少突膠質細胞瘤相似，并見壞死區(qū)。鏡下腫瘤細胞具備少突膠質細胞的特征，并見間變性特征，包括細胞密度高、細胞異型性明顯、核分裂像增多、微血管增生及壞死。免疫組織化學IDHR132H、p53蛋白、ATRX、0LIG2、CIC、FUBP1、MAP2、S-100、LEU7、NeuN、NOGO-A、Ki-67/MIB-1。分子病理學IDH1codon132、IDH2codon172基因突變、1p/19q原位雜交、，MGMT甲基化狀態(tài)、TERT啟動子區(qū)突變（C228T和C250T）。間變性少突膠質細胞瘤，NOS定義具有間變性少突膠質細胞瘤的組織學特征，但缺乏IDH基因突變和染色體1p/19q缺失狀態(tài)信息的一類腫瘤。（5）少突星形細胞瘤由少突膠質細胞瘤和星形細胞瘤兩種成分組成，且分子表型不明確的一類腫瘤。WHO分類不推薦此類診斷，依據IDH基因突變和lp/19q聯合缺失狀態(tài)，大多數少突星形細胞瘤可以歸入星形細胞瘤或少突膠質細胞瘤的范疇。依據組織學特點和增殖活性，又可分為少突星形細胞瘤，NOS和間變性少突星形細胞瘤，NOS。（6）其他星形細胞腫瘤毛細胞型星形細胞瘤定義一種界限清楚，生長緩慢的星形細胞瘤，多見于兒童和年輕人，常呈囊性，具有雙相組織學特點：即含Rosenthal纖維的密集雙極細胞區(qū)，以及含微囊和嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏松多極細胞區(qū)。蛛網膜下腔浸潤是常見的特點。免疫組織化學GFAP、S-100、OLIG2、Syn、IDHR132H、NFP、pMAPK、VE1。分子病理學BRAFV600E基因突變、KIAA1549-BRAF融合基因。毛黏液樣型星形細胞瘤定義是一種毛細胞樣腫瘤，與毛細胞型星形細胞瘤密切相關，具有明顯的黏液樣基質和以血管為中心的形態(tài)單一的雙極性腫瘤細胞，通常沒有Rosenthal纖維和嗜伊紅顆粒小體。免疫組織化學GFAP、S-100、Vimentin、Syn、NFP、CD34、VE1、Ki-67/MIB-1。分子病理學KIAA1549-BRAF融合基因。室管膜下巨細胞型星形細胞瘤定義一種良性、生長緩慢的腫瘤，典型部位是側腦室壁，由大的節(jié)細胞樣星形細胞構成，與結節(jié)硬化復征密切相關。鏡下腫瘤界限清楚，成簇狀生長和血管周圍假柵欄狀排列是常見的特點。腫瘤細胞表現出廣泛的星形細胞表型，可以是胞質豐富呈玻璃樣的多角細胞，也可以是位于纖維基質中稍小的長形細胞。免疫組織化學GFAP、ST00、B-tubulin、NeuN、SOX2、CD34、Ki-67/MIB-l。分子病理學TSC1、TSC2基因突變。多形性黃色星形細胞瘤和間變性多形性黃色星形細胞瘤定義一種預后相對較好的星形細胞腫瘤，常發(fā)生于兒童和年輕人，好發(fā)于大腦半球的淺表部位，常侵及腦膜。典型的組織學特征包括表達GFAP的多形性細胞和脂質化細胞，這些細胞常被網狀纖維和嗜酸性顆粒小體包繞。根據核分裂像，可將腫瘤分為多形性黃色星形細胞瘤(WHOII級，〈5/10HPF)和間變性多形性黃色星形細胞瘤(WHOIII級，三5/10HPF)。其中，間變性腫瘤可伴壞死。免疫組織化學GFAP、ST00、B-tubulin、MAP2、CD34、VE1、CDKN2A、Ki-67/MIB-1。特殊染色：網織纖維染色。分子病理學BRAFV600E基因突變。室管膜腫瘤室管膜下瘤定義一種生長緩慢的良性腫瘤，位于腦室壁，簇狀腦膠質瘤細胞包埋在豐富的纖維基質中，常伴微囊形成。免疫組織化學GFAP、NCAM1、NSE、EMA、MDM2、Ki-67/MIB-1。黏液乳頭型室管膜瘤定義一種生長緩慢的腦膠質瘤，幾乎毫無例外的發(fā)生于脊髓圓錐、馬尾和終絲。組織學以腫瘤細胞圍繞血管黏液樣間質軸心排列，呈乳頭狀結構為特點。免疫組織化學GFAP、S-100、Vimentin、NCAM1、AE1/AE3、CD99、Ki-67/MIB-1。室管膜瘤定義一種生長緩慢的腫瘤，發(fā)生于兒童和年輕人，起源于腦室壁或脊髓導水管，由腫瘤性室管膜細胞構成。腫瘤界限清楚，細胞密度適中，核形態(tài)單一，呈圓形或卵圓形，染色質呈胡椒鹽狀，核分裂像罕見。血管周圍假菊形團和室管膜周圍菊形團是室管膜瘤的關鍵特征。根據形態(tài)特征可分為三個亞型：乳頭型室管膜瘤、透明細胞型室管膜瘤和伸長細胞型室管膜瘤。免疫組織化學GFAP、S-100、EMA、L1CAM、OLIG2、Ki-67/MIB-1。室管膜瘤，RELA融合基因陽性定義一類RELA融合基因陽性的幕上室管膜瘤，預后較其他類型室管膜瘤差。免疫組織化學GFAP、EMA、L1CAM、Ki-67/MIB-1。分子病理學C11orf95-RELA融合基因。間變性室管膜瘤定義一種具有室管膜分化的惡性腦膠質瘤，尤其在兒童患者，生長速度快，預后很差。組織學特點為核分裂像增多，伴微血管增生及壞死。其他腦膠質瘤第三腦室脊索樣型腦膠質瘤定義一種罕見的、生長緩慢、非侵襲性、位于成人第三腦室的腦膠質瘤。鏡下在黏液性基質中可見簇狀和條索狀排列的上皮樣GFAP陽性的腫瘤細胞，特征性的伴淋巴漿細胞浸潤。免疫組織化學GFAP、TTF-1、EMA、Vimentin、CD34、Ki-67/MIB-1。血管中心型腦膠質瘤定義常見癥狀是癲癇發(fā)作，是一種生長緩慢的腦膠質瘤，兒童和青年人多見。組織學特點為血管中心性生長，單形性雙極瘤細胞和室管膜分化。免疫組織化學GFAP、S-100、Vimentin、EMA、Ki-67/MIB-1。分子病理學：MYB-QKI融合基因。星形母細胞瘤定義一種罕見，好發(fā)于兒童、青少年和青年人，由GFAP陽性細胞伴寬的、有時尖端漸細的突起，放射狀圍繞在呈現硬化的血管周圍，而形成的膠質細胞腫瘤。免疫組織化學GFAP、S-100、Vimentin、EMA、CAM5.2、AE1/AE3、Ki-67/MIB-1。腫瘤WHO分級彌漫型星形細胞瘤按照WHO分級標準可分為II-IV級，其中II級表現為細胞密度中等，核分裂像少見或缺如，Ki-67/MIB-l增殖指數〈5%；III級表現為細胞密度增高，核異型性明顯,核分裂像增多，Ki-67/MIB-l增殖指數5%-10%；IV級細胞密度增高，明顯的核異型、活躍的核分裂活性、明顯的微血管增生和（或）壞死，Ki-67/MIB-l增殖指數＞10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指數只作為腫瘤分級的參考，目前尚無準確的閾值可以用來明確區(qū)分腫瘤級別。病理報告主要內容腦膠質瘤病理報告應當標準化、規(guī)范化，內容應包括：（1）患者基本臨床信息；（2）腫瘤部位；（3）免疫組織化學與分子病理學檢測結果；（4）組織學類型、分級及分子病理學診斷和分級；（5）特殊情況備注等。四、治療（一）手術治療概述腦膠質瘤手術治療原則是最大范圍安全切除（maximalsaferesection），其基本目的包括：解除占位征象和緩解顱內高壓癥狀；解除或緩解因腦膠質瘤引發(fā)的相關癥狀，如繼發(fā)性癲癇等；獲得病理組織和分子病理，明確診斷；降低腫瘤負荷，為后續(xù)綜合治療提供條件。腦膠質瘤手術治療方式主要可分為腫瘤切除術和病理活檢術。（1）腫瘤切除術適應證和禁忌證適應證：CT或MRI提示顱內占位；存在明顯的顱內高壓及腦疝征象；存在由于腫瘤占位而引起的神經功能障礙；有明確癲癇發(fā)作史；患者自愿接受手術。禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術；其他不適合接受神經外科開顱手術的禁忌證。（2）病理活檢術適應證和禁忌證適應證：腫瘤位于優(yōu)勢半球，廣泛浸潤性生長或侵及雙側半球；腫瘤位于功能區(qū)皮質、白質深部或腦干部位，且無法滿意切除；需要鑒別病變性質。禁忌證：嚴重心、肺、肝、腎功能障礙及復發(fā)患者，一般狀況差不能耐受手術；其他不適合接受神經外科手術的禁忌證。（3）病理活檢手術方式活檢可分為立體定向或導航下活檢和開顱手術活檢兩類。立體定向或導航下活檢適用于位置更加深在的病變；而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質的病變。開顱活檢比立體定向活檢可以獲得更多的腫瘤組織，有利于結果的判定。活檢的診斷準確率高于影像學診斷，但是受腫瘤的異質性和靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。（4）圍手術期處理①術前處理：若術前出現明顯的顱內高壓癥狀，應及時給予脫水藥物緩解顱內高壓；若存在明顯腦積水，可考慮先行腦室腹腔分流術或腦室穿刺外引流術。②術后處理：需根據顱內壓情況選擇是否使用脫水藥物進行降顱壓治療，并適當使用激素穩(wěn)定患者神經功能狀態(tài)；若術后出現發(fā)熱，需及時進行腰椎穿刺采集腦脊液進行化驗，積極防治顱內感染；術后應常規(guī)監(jiān)測電解質，積極糾正電解質紊亂；對幕上腦膠質瘤患者，術后應常規(guī)應用抗癲癇藥物預防癲癇發(fā)作。（5）新型手術輔助技術的運用新型手術輔助技術的應用有助于手術切除程度和腫瘤邊界的判定及術中功能保護。推薦：神經影像導航、功能神經影像導航（2、3級證據）29、術中神經電生理監(jiān)測技術（例如，皮質功能定位和皮質下神經傳導束定位）（3級證據）30和術中MRI實時影像神經導航（3級證據）31。多模態(tài)神經導航聯合術中皮質及皮質下定位，可進一步提高手術安全性，保護神經功能，有利于最大范圍安全切除（3級證據）32，33?？赏扑]：熒光引導的顯微手術（3級證據）34和術中B超影像實時定位。（6）腦膠質瘤手術切除程度的判定強烈推薦腦膠質瘤術后24-72小時內復查MRI，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T/FLAIR的容積定量分析為標準，并以此影像作為判斷后續(xù)治療療效或腫瘤進展的基線。2以此將切除程度按切除腫瘤體積分為4個等級：即全切除、次全切除、部分切除、活檢35-38，目前具體標準尚不統(tǒng)一。高級別腦膠質瘤強烈推薦最大范圍安全切除（2、3級證據）39，40。手術目的包括：緩解由顱壓高和壓迫引起的癥狀；降低類固醇藥物使用，維持較好的生存狀態(tài)；降低腫瘤細胞負荷，為輔助放/化療創(chuàng)造條件；延長生存期；獲得精確病理診斷。與單純活檢相比，盡可能切除腫瘤是影響高級別腦膠質瘤患者預后的重要因素41，但由于高級別腦膠質瘤的浸潤特性，實現病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術輔助技術的運用有助于高級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質瘤的獨立預后因素之一，腫瘤全切可延長術后腫瘤復發(fā)時間和患者生存期（2、3級證據）39，40，42。低級別腦膠質瘤低級別腦膠質瘤約占腦膠質瘤的30%，患者的發(fā)病年齡比高級別腦膠質瘤年輕，常位于或靠近重要功能區(qū)，如運動、語言、視空間和記憶。對于彌漫性低級別腦膠質瘤，強烈推薦最大范圍安全切除腫瘤（2、3級證據）43，44。新型手術輔助技術可以有效提高患者影像學的腫瘤全切率，減低術后永久性神經功能障礙的發(fā)生率（2、3級證據）30，31。喚醒手術技術擴大了在腦功能區(qū)實施手術的指征（詳見“功能區(qū)腦膠質瘤的手術治療”部分）。針對非功能區(qū)或鄰近功能區(qū)的低級別腦膠質瘤，腦功能定位技術可以識別與關鍵腦功能有關的皮質和皮質下結構，使手術切除范圍擴大到重要功能結構的臨界，以實現低級別腦膠質瘤的最大范圍安全切除45。復發(fā)腦膠質瘤目前，復發(fā)腦膠質瘤的手術治療獲益，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學證據。手術原則是最大范圍安全切除。手術目的包括：獲取組織學和生物學信息，確定是復發(fā)還是假性進展，減小腫瘤負荷，緩解癥狀，術后可進行其他治療46。新型手術輔助技術有助于實現最大范圍安全切除復發(fā)腦膠質瘤。復發(fā)腦膠質瘤的手術治療必須個體化，應該考慮患者年齡、臨床功能狀態(tài)、組織學類型、初始治療反應、復發(fā)類型（局部還是彌漫性）、第一次手術和再次手術的時間間隔、既往治療方式等47。功能區(qū)腦膠質瘤功能區(qū)腦膠質瘤是指根據術前磁共振影像顯示腫瘤累及感覺運動區(qū)（中央前回、運動前區(qū)、輔助運動區(qū)和感覺區(qū)）、語言區(qū)（包括：優(yōu)勢半球的顳上回后部、顳中回和顳下回后部、額下回后部、額中回后部、緣上回、角回等）、頂葉視空間認知功能區(qū)和計算功能區(qū)、基底節(jié)或內囊、丘腦、距狀溝視皮質等皮質及皮質下結構48。功能區(qū)腦膠質瘤手術具有其特殊的手術方式和手術技巧。（1）手術方式目前，對功能區(qū)腦膠質瘤患者手術時推薦采用術中喚醒配合術中腦功能定位49-54，在提高腫瘤切除范圍及切除程度的同時，可有效避免患者出現術后永久性功能障礙。適應證包括：累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者；對功能定位有主觀配合意愿；自愿接受喚醒麻醉手術者。除常規(guī)全麻下開顱手術禁忌證外，禁忌證還應包括55：患者術前出現嚴重的顱內高壓癥狀或已存在腦疝，常規(guī)術前使用脫水藥物后功能無改善；存在意識障礙或重度認知障礙；明確精神病史；溝通交流障礙，存在嚴重神經功能缺失或難以配合完成術中指定檢測任務；麻醉醫(yī)師和手術醫(yī)師無喚醒手術經驗；患者拒絕接受喚醒麻醉手術；年齡小于18歲（相對禁忌）心理發(fā)育遲滯；患者不能長時間耐受固定體位。（2）術前評估主要可分為影像學評估、神經功能評估和術前宣教三部分內容。①術前影像學評估：強烈推薦：T、T、T-FLAIR、T增強、任務態(tài)血氧水平依賴功能磁共振成像（BOLD-fMRI）、1221DTI、3D-TWI;推薦：MRS、靜息態(tài)功能磁共振（Rs-fMRI）、PWI。1T1、T2、T2-FLAIR、T1增強：可確定病變范圍，水腫及惡性程度。腫瘤侵襲區(qū)域和功能區(qū)的距離與患者的功能狀態(tài)相關。當腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于6mm時，腫瘤易造成患者術前肌力損傷56。BOLD"fMRI技術常用于對患者四肢運動功能區(qū)及語言功能區(qū)的定位（3級證據）57-59,但當腫瘤臨近功能區(qū)（如腫瘤距離手運動區(qū)皮質小于4mm時），其定位準確效度會受腫瘤影響而下降（3級證據）60，因此需謹慎對待定位結果。術前應用fMRI技術對患者進行功能區(qū)定位有利于術者在術中確定腫瘤的切除范圍，有效避免患者術后出現永久性功能損傷（3級證據）61Rs-fMRI是一種不需要患者在檢查中完成任務的成像方法（3級證據）62，63，推薦將該技術作為一種補充檢查手段（3級證據）64，應用于無法配合完成BOLD-fMRI檢查的患者。DTI及纖維束追蹤：強烈推薦在腫瘤侵犯腦功能區(qū)的腦膠質瘤患者中使用，可以提高腫瘤切除范圍，同時保護患者的神經功能（3級證據）65。同時，推薦在非功能區(qū)腦膠質瘤患者中廣泛應用該技術，以了解腫瘤與周圍神經纖維解剖結構的情況。②術前神經功能評估：術前應用客觀神經心理學量表評估患者的功能狀態(tài)，為術者制定手術及術后治療方案提供幫助。應用的量表應具備包含正常范圍參考值、可重復性高等特點。強烈推薦：KPS、愛丁堡利手檢查；推薦（根據腫瘤累及的腦功能區(qū)選擇）：韋氏成人測驗、西部失語癥檢查（WAB）中文版、ABC失語癥檢查、忽視測評：（如線段等分劃消實驗等）；可推薦：韋達（WADA）試驗、中國康復研究中心失語癥檢查法（CRRCAE）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、抑郁自評量表（SDS）、焦慮自評量表（SAS）、癥狀自評量表（SDL90）術前癲癇評估：強烈推薦對患者的癲癇史、癲癇發(fā)作的癥狀、癲癇發(fā)作程度及藥物控制這四方面情況客觀評估。具體細則參考《國際抗癲癇聯盟（ILAE）癲癇治療指南1981年版、1990年修訂版及2013版癲癇治療指南》。（3） 手術準備①切口設計：根據病變的部位和功能區(qū)的位置設計切口，原則上應包含腫瘤和其累及的重要功能腦區(qū)（監(jiān)測靶區(qū)）?；谝韵乱蛩鼐C合考慮：①暴露病變及周圍功能區(qū)，利于術中監(jiān)測和功能定位保護。②復發(fā)率高的腫瘤（如腦膠質瘤）要考慮二次手術可能。③功能區(qū)分布的個體間差異性。④皮下動脈，靜脈竇，發(fā)際線等常規(guī)需要考慮的結構因素。體位：常采取側臥位或仰臥位，以頭架固定。若采取仰臥，應嚴密注意防范術中誤吸的發(fā)生。選擇的體位要保證患者術中舒適，擺好體位后使用保溫毯有助于減少患者喚醒后寒戰(zhàn)以及其引起的顱內壓增高等。麻醉方式：目前的功能區(qū)腦膠質瘤喚醒手術可以分為兩種：術中喚醒麻醉開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術和監(jiān)護麻醉下全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術。睡眠-清醒-睡眠（AAA）麻醉模式，是目前最為常用的喚醒手術麻醉方式，是一種深度麻醉接近于全身麻醉的技術，此種技術需要喉罩、帶套囊口咽氣道等輔助氣道工具來保持患者氣道通常；在監(jiān)護麻醉下進行的全程清醒開顱腦功能區(qū)腫瘤切除術，是一種使患者處于適度鎮(zhèn)靜的清醒狀態(tài)下的腫瘤切除手術，其優(yōu)勢在于手術過程中患者一直處于自主呼吸狀態(tài)，無需進行喉罩等輔助通氣設備，可避免術中喚醒后因拔除喉罩誘發(fā)患者顱內壓增高。（4） 術中操作開顱過程：頭架固定釘局部浸潤麻醉、頭皮重要神經阻滯（眶上神經和滑車上神經、耳顳神經、枕小神經、枕大神經和第三枕神經）和切口局部浸潤麻醉，切口麻醉范圍包括術野皮膚皮下至骨膜，包括皮瓣基底部。告知麻醉醫(yī)師喚醒患者，并對硬膜用2%利多卡因浸潤棉片覆蓋15-20min。待患者喚醒且一般狀況及情緒穩(wěn)定后，剪開硬腦膜并四周懸吊硬腦膜（不可過度牽拉），硬膜外徹底止血55，66。術中影像學技術：強烈推薦：神經導航系統(tǒng)；推薦：可使用術中MRI、術中超聲等。神經導航系統(tǒng)：術中可根據導航棒探針的位置，確定手術切除位置及切除深度（3級證據）67，68。術中MRI技術可以輔助術者確定腫瘤切除后殘余腫瘤的體積，提高腫瘤的最終切除程度（3級證據）69，70。③術中超聲成像可在術中輔助判斷腫瘤范圍和切除程度，提供病變周圍及內部血流情況。術中腦功能定位技術：強烈推薦：直接電刺激定位功能區(qū)皮質（2、3級證據）44，71，72；推薦：體感誘發(fā)電位定位中央溝，持續(xù)經顱或經皮質運動誘發(fā)電位監(jiān)測運動通路完整性，直接電刺激定位皮質和皮質下功能結構，神經導航結合術前功能磁共振定位影像。運動區(qū)監(jiān)測：①運動區(qū)陽性表現為對側肢體或面部相應部位肌肉出現不自主動作，同時可記錄到肌電活動；電刺激運動前區(qū)或輔助運動區(qū)可能引起復雜運動。②運動區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構為錐體束73-75。感覺區(qū)監(jiān)測：感覺區(qū)陽性表現為對側肢體或頭部脈沖式的異常感覺，多表現為麻木感；刺激感覺區(qū)有時也可引起肢體運動。語言區(qū)監(jiān)測：推薦的語言任務有：數數和圖片命名。電刺激過程中，患者出現的異常表現（包括：語言中斷、構音障礙、命名錯誤、反應遲鈍、語言重復等）76均提示該區(qū)域為物體命名相關語言中樞。圖片材料推薦選用經過漢語語言標準化的物體圖片。語言區(qū)皮質下需要監(jiān)測和保護的重要結構有弓狀束、上縱束、下枕額束、額斜束、下縱束等77-79。切除策略：在保留重要功能結構的前提下，選擇適當的手術入路盡可能切除病變。目前國際公認的切除安全范圍應至少距離陽性刺激區(qū)5mm（3級證據）55，80。同時注意保護正常動脈及腦表面重要引流血管。通常先切除非功能區(qū)腫瘤，然后逐步推進至重要功能區(qū)附近，切除過程持續(xù)監(jiān)測患者功能狀態(tài)，可疑存在皮層下重要通路，即時進行皮質下電刺激，以確定重要皮質下功能結構并予以保護。切除病變后，可應用術中MRI掃描、術中超聲、或熒光造影等技術觀察病變有無殘留81-83。（5）術后評估及預后強烈推薦術后24-72h內行MRI檢查，高級別腦膠質瘤以MRI增強、低級別腦膠質瘤以T/FLAIR的容積定量分析為標準，評價腫瘤切除程度。推薦分別在術后1~3天、1個月、3個2月、6個月評價患者的KPS評分、語言功能、運動功能及生活質量等。評價過程推薦采用神經影像與行為量表相結合的方式。應用喚醒手術直接皮質及皮質下電刺激技術定位和保護功能區(qū)，可顯著降低患者術后永久性神經功能障礙的發(fā)生率，術后暫時性神經功能障礙多可在3個月內恢復。（3級證據）55，80，84合并癲癇癥狀的腦膠質瘤（1）手術治療控制腦膠質瘤相關癲癇腦膠質瘤全切除優(yōu)于次全切除對術后癲癇的控制（1級證據）85，86。腦膠質瘤全切除后大部分腦膠質瘤相關癲癇患者能達到無癲癇發(fā)作，在安全可行的情況下，盡可能做最大程度病變切除，以利于術后癲癇控制（2級證據）87。術前有繼發(fā)性癲癇大發(fā)作及腫瘤有鈣化的膠質瘤患者術后癲癇預后更好（3級證據）88。與單純病變切除相比，應用癲癇外科手術技術可以提高術后癲癇控制率，特別是顳葉腦膠質瘤相關癲癇的患者，行腫瘤切除聯合鉤回、杏仁核選擇性切除和（或）顳葉前部皮質切除后，更利于腦膠質瘤相關癲癇的控制（2級證據）89。但是否保留海馬結構，需結合患者對記憶以及學習能力的實際需求酌情考量。腦膠質瘤引起的癲癇發(fā)作風險與腫瘤累及的腦區(qū)有關（2級證據）90。功能區(qū)腦膠質瘤的手術切除范圍相對有限，術后癲癇發(fā)生率也相對較高，應充分利用現有技術，在保護腦功能的前提下，盡可能多地切除腫瘤，以減少術后癲癇發(fā)作（3級證據）91。對于慢性癲癇相關性腦膠質瘤患者，建議酌情采用術中皮質腦電圖（ECoG）或深部腦電（SEEG）監(jiān)測，指導癲癇灶切除范圍，以改善患者癲癇預后，提高長期癲癇治愈率（1、2級證據）92，93。（2） 術中癲癇的控制累及腦功能區(qū)的腦膠質瘤，在術中電刺激功能區(qū)定位時，存在一定的癲癇發(fā)作風險（2、4級證據）94，95，當術中腦電監(jiān)測或癥狀觀察提示患者出現癲癇發(fā)作時，用冰林格氏液或冰生理鹽水沖洗局部可控制大部分癲癇發(fā)作（2級證據）96。仍有癲癇持續(xù)發(fā)作者可以應用抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜藥物或者肌松藥物終止發(fā)作（4級證據）95。（3） 難治性腦膠質瘤相關癲癇的手術治療應用抗癲癇藥物過程中出現癲癇復發(fā)或加重常提示腫瘤進展（2級證據）97，腦膠質瘤術后無癲癇發(fā)作較長時間后再次出現癲癇發(fā)作，可能提示腫瘤復發(fā)（2級證據）98。腦膠質瘤復發(fā)伴頻繁的藥物難治性癲癇發(fā)作時，綜合患者情況，可以手術治療。無復發(fā)的術后腦膠質瘤伴頻繁癲癇發(fā)作，可按照難治性癲癇進行全面評價，對于藥物難治性腦膠質瘤相關癲癇且明顯影響生活質量，可考慮手術（3級證據）99。（二）放射治療放射治療通常是在明確腫瘤病理后，采用6-10MV直線加速器，常規(guī)分次，擇機進行，立體定向放療（SRT）不適用于腦膠質瘤的初治。高級別腦膠質瘤手術是基礎治療，放/化療等是不可或缺的重要治療手段，高級別膠質瘤術后放療可以取得顯著的生存獲益（1級證據）。（1） 放療時機高級別膠質瘤生存時間與放療開始時間密切相關100，術后早期放療能有效延長高級別膠質瘤患者的生存期，強烈推薦術后盡早（手術后2-6周）開始放療（2級證據）。（2） 放療技術推薦采用三維適形（3D-CRT）或適形調強技術（IMRT），常規(guī)分次，適形放療技術可提高靶區(qū)劑量的覆蓋率、適形度及對正常組織保護，縮小不必要的照射體積，降低晚期并發(fā)癥發(fā)生率（2級證據）1。1,放療前圖像驗證（CBCT或EPID）是放療質控不可缺少的環(huán)節(jié)。（3） 放療劑量推薦放射治療照射總劑量為54-60Gy,1.8-2.0Gy/次，分割30-33次，每日1次，腫瘤體積較大和（或）位于重要功能區(qū)及WHOIII級間變性膠質瘤，可適當降低照射總劑量（1級證據）102。盡管3D-CRT或IMRT具有提高靶區(qū)適形度、減少正常組織受量，最大限度地縮小照射體積，能夠給予靶區(qū)更高的放療劑量，但提高劑量后的療效尚未得到證實，盲目提高照射總劑量或提高分次量，應十分慎重。（4） 靶區(qū)確定高級別膠質瘤放療靶區(qū)爭議至今，其焦點主要是最初的臨床靶區(qū)（CTV）是否需要包括瘤周的水腫區(qū)，美國腫瘤放射治療協會（RTOG）推薦CTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2cm區(qū)域，給予46Gy，縮野后CTV2需在大體腫瘤靶區(qū)（GTV）外擴2cm，劑量增至60Gy。2018年美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦MRIT1增強或T2/FLAR異常信號為GTV，外擴1-2cm形成WHOIII級膠質瘤的CTV，而外擴2-2.5cm形成GBM的CTV戯。CTV外擴3-5mm形成PTV；而T2/FLAR顯示的水腫區(qū)建議包括在一程的CTV1中（46Gy/23f）,二程增量區(qū)（Boost：14Gy/7f）應僅僅包括殘余腫瘤或術后瘤腔外擴2.0cm形成的CTV2。II期臨床試驗證實包或不包水腫區(qū)在腫瘤控制和生存期上無明顯差異104-106，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）推薦的CTV設定并不強調一定要包括所有瘤周水腫區(qū)。靶區(qū)勾畫原則是在安全的前提下，盡可能保證腫瘤達到60Gy的照射劑量，應參考術前、術后MRI，正確區(qū)分術后腫瘤殘存與術后改變，在臨床實踐中，醫(yī)師應根據靶區(qū)位置、體積、患者年齡、KPS評分等因素綜合考慮，靈活運用以上關于靶區(qū)設定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關系。（5）聯合放化療放療和TMZ同步應用：GBM：強烈推薦成人初治者放療聯合TMZ（75mg/m2）同步化療，并隨后6個周期TMZ輔助化療，在放療中和放療后應用TMZ，顯著延長患者生存期（1級證據）1。7，這一協同作用在MGMT啟動子區(qū)甲基化患者中最為明顯（2級證據）108。間變性腦膠質瘤：對于存在1p/19q聯合缺失的患者對化療和放療更敏感（1級證據）109,110，放療聯合PCV化療是一線治療方案（1級證據），目前TMZ對WHOIII級腫瘤的治療初步顯示療效（2級證據），而且副反應更少。研究TMZ、放療、1p/19q聯合缺失三者關系的2項大型臨床隨機試驗正在進行中，中期結果顯示：對于無1p/19q聯合缺失者，放療聯合12個周期TMZ化療，顯著改善患者生存期111°IDH和TERT啟動子區(qū)突變與預后密切相關，IDH野生型伴或不伴TERT啟動子區(qū)突變患者，臨床預后最差，應加強放化療強度，在WHOII級膠質瘤中也同樣存在這樣的現象112。間變性膠質瘤放療應根據患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子生物學標記和治療需求等采用個體化治療策略，治療選擇包括術后單純放療、放療結合TMZ同步和（或）輔助化療等。低級別腦膠質瘤低級別膠質瘤術后放療適應證、最佳時機、放療劑量等一直存在爭議，目前通常根據患者預后風險高低來制訂治療策略。（1） 危險因素：年齡±40歲、腫瘤未全切除，腫瘤體積大，術前神經功能缺損，IDH野生型等是預后不良因素113-115。對于腫瘤未全切除或年齡±40歲的患者，推薦積極行早期放療和（或）化療。年齡＜40歲且腫瘤全切除的患者，可以選擇密切觀察，腫瘤進展后再治療116。（2） 放療劑量：強烈推薦低級別膠質瘤放療的總劑量為45-54Gy，但這個劑量是否適合IDH野生型低級別膠質瘤患者還未知，推薦分次劑量1.8-2.0Gy（1級證據［“卓。分次劑量超過2Gy會增加發(fā)生遠期認知障礙的風險（2級證據）1%（3）靶區(qū)確定：GTV主要是根據手術前后MRIT2/FLAIR異常信號區(qū)域，正確區(qū)分腫瘤殘留和術后改變，推薦以GTV外擴1-2cm作為低級別膠質瘤的CTV。室管膜腫瘤手術是室管膜腫瘤首選治療方法，室管膜腫瘤全切后多數學者主張無需輔助治療，部分切除的室管膜瘤和間變性室管膜瘤是放療適應癥（3級證據）120-122。而對放療后短期復發(fā)或年幼不宜行放療者，選擇化療作為輔助治療，但療效并不確定。室管膜腫瘤術后三周，需行全腦全脊髓MRI和腦脊液脫落細胞學檢查，無腦或脊髓腫瘤播散證據者，局部放療，反之則推薦全腦全脊髓放療（3級證據）123-126。局部放療：根據術前和術后MRI確定腫瘤局部照射范圍，通常采用增強T1像或FLAIR/T2加權像上異常信號為GTV，CTV為GTV外放1-2cm，每日分割1.8-2.0Gy，顱內腫瘤總劑量為54-59.4Gy，脊髓區(qū)腫瘤劑量45Gy，如果腫瘤位于脊髓圓錐以下時，總劑量可以提高至60Gy。全腦全脊髓放療：全腦包括硬腦膜以內的區(qū)域，全脊髓上起第一頸髓、下至尾椎硬膜囊，全腦全脊髓照射總劑量36Gy，1.8-2.0Gy/次，后續(xù)顱內病灶區(qū)縮野局部追加劑量至54-59.4Gy,脊髓病灶區(qū)追加劑量至45Gy。復發(fā)腦膠質瘤評估復發(fā)腦膠質瘤再放療的安全性時，應該充分考慮腫瘤的位置及大小。由于復發(fā)前多接受過放射治療，對于復發(fā)的較小病灶回顧性研究多采用立體定向放射外科治療（SRS）或低分割SRT技術127，128，而對于傳統(tǒng)的分割放療研究多集中在體積相對較大的復發(fā)病灶，應充分考慮腦組織的耐受性和放射性腦壞死的發(fā)生風險129。放療聯合藥物治療可推薦貝伐珠單抗及TMZ，聯合治療能夠延長部分患者的PFS和OS130-133。放射性腦損傷放療對腦組織損傷依據發(fā)生的時間和臨床表現劃分為三種不同類型：急性（放療后6周內發(fā)生）、亞急性（放療后6周至6個月發(fā)生）和晚期（放療后數月至數年）。（1）急性和亞急性放射損傷急性和亞急性放射損傷可能為血管擴張、血腦屏障受損和水腫所致。急性損傷表現為顱高壓征象，如惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等。通常是短暫而且可逆，應用皮質類固醇可以緩解癥狀有時可以在MRI表現出彌漫性水腫。亞急性放射性腦損傷表現為嗜睡和疲勞，通?？稍跀抵軆茸杂?，必要時予以皮質類固醇類藥物治療以控制癥狀。（2）晚期放射損傷晚期放射反應常常是進行性和不可逆的，包括白質腦病、放射性壞死和其他各種病變（多為血管性病變）。放療的總劑量、分割劑量等與白質腦病的發(fā)生直接相關134，135。非治療相關因素包括一些使血管性損傷易感性增加的伴隨疾病，如糖尿病、高血壓及高齡等，均可使白質腦病的發(fā)生率增加。同步化療也是另外一個危險因素135。腦膠質瘤TMZ同步放化療后假性進展發(fā)生率明顯增高，其本質就是早期放射性壞死136。放療最嚴重的晚期反應是放射性壞死，發(fā)生率約為3%-24%。放療后3年是出現的高峰。放射性壞死的臨床表現與腫瘤復發(fā)相似，如初始癥狀的再次出現，原有的神經功能障礙惡化和影像學上出現進展的，不可逆的強化病灶，其周圍有相關水腫。減少放射損傷根本在于預防，合理規(guī)劃照射總劑量，分次量及合適的靶區(qū)體積可有效減少放射性壞死發(fā)生率。（三）藥物治療化療是通過使用化學治療藥物殺滅腫瘤細胞的治療方法，化療可以提高腦膠質瘤患者的PFS及OS107,137,138。對于高級別腦膠質瘤，由于其生長及復發(fā)迅速，進行積極有效的個體化化療會更有價值。其他藥物治療手段還包括分子靶向治療、生物免疫治療等，目前均尚在臨床試驗階段。鼓勵有條件及符合條件的患者，在不同疾病階段參加藥物臨床試驗?；驹瓌t（1） 腫瘤切除程度影響化療效果。推薦化療應在最大范圍安全切除腫瘤的基礎上進行。（2） 術后應盡早開始化療和足量化療。在保證安全的基礎上，采用最大耐受劑量的化療以及合理的化療療程，可以獲得最佳的治療效果。應注意藥物毒性和患者免疫力。（3） 選擇作用機制不同及毒性不重疊的藥物進行聯合化療，減少耐藥的發(fā)生率。（4） 根據組織病理和分子病理結果，選擇合適的化療方案。（5） 某些抗腫瘤藥物和抗癲癇藥物會產生相互影響，同時使用時應酌情選擇或調整化療藥物或抗癲癇藥物。（6） 積極參與有效可行的藥物臨床試驗。高級別腦膠質瘤（1）經典化療方案Stupp方案：在放療期間口服TMZ75mg/m2/d，連服42天；間隔4周，進入輔助化療階段，口服TMZ150-200mg/m2/d，連用5天，每28天重復，共用6個周期嘰^。PCV方案：甲基芐肼（PCB）60mg/m2/dd，洛莫司汀（CCNU）110mg/m2/dd,長春8-211新堿（VCR）1.4mg/m2d,d,8周為一周期說。8 29應用于膠質瘤治療中的藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺等。（2）間變性腦膠質瘤的化療對于間變性腦膠質瘤，推薦進行放療加TMZ輔助化療（2級證據）139，放療同步加輔助TMZ化療（2級證據）139,放療聯合PCV化療（2級證據），參加可行的臨床試驗（2級證據）。對于具有l(wèi)p/19q聯合缺失的間變性少突膠質細胞瘤，推薦進行放療102和PCV方案化療（1級證據）109,11。，放療加同步或者輔助TMZ輔助化療（2級證據）109,11。，或接受可行的臨床試驗（2級證據）。對于KPS〈60的間變性腦膠質瘤，推薦進行放療（短程放療和常規(guī)分次放療）（2級證據）102,140，141，MGMT啟動子區(qū)甲基化者，建議接受TMZ治療（2級證據），也可以采用姑息治療（2級證據）。（3） GBM的化療（年齡W70歲）對于KPS260的患者，若存在MGMT啟動子區(qū)甲基化，推薦進行常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療（1級證據）1。2，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療（1級證據），或接受可行的臨床試驗（2級證據）。對于MGMT啟動子區(qū)非甲基化和甲基化情況不明確者，推薦進行放療同步并輔助TMZ化療（I級證據）1。2,常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療（1級證據），單純標準放療（2級證據），或接受可行的臨床試驗（2級證據）。對于KPS<60的患者，推薦在短程放療的基礎上，加或者不加同步和輔助TMZ化療（2級證據［際⑷；存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者，也可單獨采用TMZ化療（2級證據），或姑息治療（2級證據）。（4） 間變性室管膜瘤的化療在復發(fā)手術后出現再次進展時，或全腦全脊髓播散的情況下，可采用鉑類藥物142、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ143等藥物進行化療，或接受可行的藥物臨床試驗。低級別腦膠質瘤目前對于低級別腦膠質瘤的化療還存在一定爭議，主要包括：化療的時機、化療方案的選擇、化療與放療次序的安排等。根據目前的循證醫(yī)學證據，對于有高危因素的低級別腦膠質瘤患者，應積極考慮包括化療在內的輔助治療。伴有1p/19q聯合缺失的患者，可以優(yōu)先考慮化療，而推遲放療的時間。高風險低級別腦膠質瘤的推薦化療方案包括：PCV方案（1級證據）144；TMZ單藥化療（2級證據）145-147；TMZ同步放化療（2級證據）145-147。復發(fā)腦膠質瘤目前尚無針對標準治療后復發(fā)腦膠質瘤的標準化療方案。如為高級別復發(fā)腦膠質瘤，強烈建議接受適當可行的臨床試驗，如果無合適的臨床試驗，可采用以下方案（2級證據）：（1） 低級別腦膠質瘤復發(fā)后可選方案：①放療加輔助PCV治療；②放療加TMZ輔助治療;③同步放化療加TMZ輔助治療；④對于以往沒有使用過TMZ的患者還可以使用TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療；⑥PCV聯合方案治療;⑦以卡鉑或者順鉑為基礎的化療方案。（2） 間變性腦膠質瘤復發(fā)后可選方案：①TMZ；②洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療；③PCV聯合方案治療；④貝伐單抗；⑤貝伐單抗加化療（伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑）；⑥伊利替康；⑦環(huán)磷酰胺；⑧以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案；⑨依托泊苷。（3） GBM復發(fā)后可選方案：①貝伐單抗；②貝伐單抗加化療（伊利替康，卡莫司汀/洛莫司汀，TMZ，卡鉑）；③TMZ；④洛莫司汀或卡莫司汀單藥治療；⑤PCV聯合方案治療；⑥環(huán)磷酰胺；⑦以卡鉑或順鉑為基礎的化療方案。 （四）電場治療腫瘤治療電場（TTF）是一種通過抑制腫瘤細胞有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用的治療方法，用于腦膠質瘤的電場治療系統(tǒng)是一種便攜式設備，通過貼敷于頭皮的轉換片產生中頻低場強腫瘤治療磁場。目前研究顯示電場治療安全且有效173，推薦用于新發(fā)GBM（1級證據）和復發(fā)高級別腦膠質瘤的治療（2級證據）。（五）老年腦膠質瘤治療原則目前對老年的定義尚沒有統(tǒng)一的標準，本規(guī)范所指老年腦膠質瘤患者是指年齡＞70周歲者。GBM是老年腦膠質瘤最常見的病理類型，老年GBM具有獨特的分子遺傳學特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突變率明顯下降，PTEN基因突變率明顯增加，TP53突變和EGFR的擴增可能與患者的預后相關。老年GBM患者的治療方案主要包括手術切除、放療以及TMZ化療。對于KPS260的老年GBM患者，美國2018年NCCN指南還推薦使用電場治療（1級證據）。手術治療手術切除腫瘤可以使老年GBM患者得到肯定的生存獲益（1級證據），全切腫瘤更有利于術后功能的恢復（2級證據）。綜合老年狀態(tài)評估（CGA）評價較好者，手術切除具有良好的安全性和臨床獲益。因此，老年腦膠質瘤患者同樣推薦手術治療，而80歲以上老年患者需要慎重考慮手術，術前功能較差的老年患者不推薦手術治療。放療和化療放療和化療等輔助治療可以明確提高患者的OS。老年GBM患者推薦應用短程放療（40Gy/15f/3w）聯合TMZ化療（1級證據）；對于KPS〈60分的老年GBM患者，建議采用短程放療，MGMT啟動子區(qū)甲基化者建議采用TMZ單藥化療，或姑息治療。（六） 彌漫性中線膠質瘤治療原則彌漫性中線膠質瘤是指發(fā)生于三腦室、丘腦、腦干等中線結構的高級別腦膠質瘤。國內目前尚無確切的流行病學數據，國外報道兒童的發(fā)病高峰在6-7歲，成人在20-50歲，沒有明顯性別差異。因發(fā)病部位及浸潤性生長的特點，治療困難，預后極差。2016年WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類標準將彌漫性中線膠質瘤歸為IV級。該類腫瘤包含多種病理類型，可具有任何一種已知的浸潤性腦膠質瘤的組織病理學特點，在細胞形態(tài)學和基因遺傳學上具有多態(tài)性和異質性，其中H3K27M基因突變是小兒彌漫內生性橋腦膠質瘤最常見的基因改變，預示患者預后更差。手術治療盡管現在對腦中線結構的解剖認識不斷加深，以及神經導航和術中監(jiān)測技術的不斷進步，但手術切除該類腫瘤仍存在高風險，且由于腫瘤的浸潤性生長導致做不到完整切除，因此手術切除腫瘤不做常規(guī)推薦。推薦腫瘤組織活檢手術，活檢的目的是明確病理診斷，依據分子病理指導綜合治療。放療和化療目前尚無成熟的放療和化療方案。聯合放療能夠使部分腫瘤的客觀反應率提高（3級證據），可以參考GBM放療方案，可根據患者具體情況適當調整放療劑量?；熆梢赃x擇使用TMZ（3級證據），或推薦合適的患者參加臨床試驗。（七） 康復治療腦膠質瘤患者術后大多存在不同程度的功能和社會心理方面的障礙，日?；顒雍蜕鐣⑴c度受到限