化學藥物研究中有關藥學方面的技術問題---李眉

一、化學藥物原料藥制備研究的技術要求；二、化學藥物制劑研究的技術要求；三、化學藥物原料藥結構確證研究的技術要求；四、化學藥物穩(wěn)定性研究的技術要求；一．化學藥物原料藥制備研究的技術要求

（一）概述1、原料藥的概念：主要指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，用于制造藥物制劑的活性成分。2、原料藥的管理中國----實行批文號管理，需注冊申報。歐美、加拿大等國----采用遞交藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)備案的形式或作為新藥申請資料的一部分。藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向藥品管理部門提供的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的研究設施、制備過程或物品的有關保密資料.

共分五類:----生產(chǎn)地點、研究設施、操作程序及人員;----原料藥、中間體及用于制備它們或藥品的物質;----包裝材料;----賦形劑、色素、矯味劑、香精或藥品中使用的其他物質;----管理部門認可的參考資料;3、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)

中的地位

原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎。

（1）為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥;（2）為質量研究提供詳細的信息;（3）提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝;4.原料藥制備工藝技術要求

的目的

（1）在原料藥制備工藝的研究中，要遵循原料藥研發(fā)的自身規(guī)律，強調關注原料藥制備全過程的控制，以保證順利過渡到穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)。（2）提供一個原料藥研發(fā)的科學思路和理念，指導原料藥的制備研究朝著更科學、更合理的方向發(fā)展。(二)原料藥制備研究的一般過程六個階段1.確定目標化合物；2.設計合成路線；3.制備目標化合物；4.結構確證；5.工藝優(yōu)化；6.中試放大研究；（三三））原原料料藥藥制制備備工工藝藝研研究究的的主主要要內(nèi)內(nèi)容容及及評評價價要要點點主要要內(nèi)內(nèi)容容1.合合成路路線的選選擇與設計要要有依據(jù)據(jù)；2.起始原料料、試劑劑和有機機溶劑要要有標準準;3.合合成中中間過程程要進行行控制;4．有有機溶媒媒殘留量量要進行行檢測;5.工工藝的的研究要要強調優(yōu)優(yōu)化與放放大;1.合合成路路線的選選擇與設計要要有依依據(jù)強調：合理性美國FDA關于于原料藥藥制備工工藝指導導原則要求提供供詳細的的合成路路線或制制備工藝藝的主要要原因：：第一.特特定的合合成路線線與雜質質群及特特定的固固體狀態(tài)態(tài)有關；；第二.合合成成路線也也為化學學結構的的確證提提供了進進一步的的線索；；（1）主主要步驟驟a.對對擬合成成的目標標化合物物進行文文獻調研研，設計計或選擇擇合理的的合成路路線；b.對對所選擇擇的路線線進行初初步分析析，對該該化合物物的國內(nèi)內(nèi)外研究究情況、、知識產(chǎn)產(chǎn)權狀況況有一個個總體的的認識；；c.對對所采用用的工藝藝有一個個初步的的評價；；通過以上上研究為為藥物的的評價提提供可靠靠依據(jù)。。新的化學學實體①根據(jù)據(jù)其結構構特征，，綜合考考慮：a.起起始原料料獲得的的難易程程度;b.合合成步驟驟的長短短;c.收收率的高高低;d.反反應的后后處理、、反應條條件是否否符合工工業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)、環(huán)保保要求;確定合理理的合成成路線。。②根據(jù)國國內(nèi)外對對類似結結構化合合物的文文獻報道道，進行行綜合分分析，確確定適宜宜的合成成方法。。結構已知知的藥物物通過文獻獻調研，，對該藥藥物制備備的研究究情況有有一個全全面的了了解，重重點關注注：a.可行性（原材料料是否易易得，反反應條件件是否能能工業(yè)化化）b.可控性（反應條條件是否否溫和、、易控））c.穩(wěn)定性（中間體體質量是是否可控控、終產(chǎn)產(chǎn)品質量量和收率率是否穩(wěn)穩(wěn)定）d.先進性性（所采采用路路線與與文獻獻路線線比較較的先先進性性）e.合理性性（成本本及原原料、、試劑劑、溶溶劑的的價格格和毒毒性等等）實例1.頭頭孢類類△2異構體體母環(huán)結結構如如下：：可能的的反應應機理理如下下：溶劑季季銨化化后的的比例例Ratio△△3/△2CH2Cl242/35FreonTF70/9Cl3CCF376/9CH3CHCl236/36CH2Cl333/31Cl3CCl345/17CCl437/42CH3CN47/12ClCH2CH2Cl52/14ClCH=CHCl27/51PhCH343/17CL2CHCH2Cl44/22Cl2=CCl242/2PhCl17/1實例2：仿仿制的喹諾諾酮藥物：：碳碳酸酸二乙酯碳碳酸二甲甲酯閃點77oC13oC毒性對對皮膚接觸觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙乙酯原原甲酸三甲甲酯閃點85oC60ooC毒性3.2-6.4mg/kg<2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對對眼睛睛有強刺激激（2）技術術評價的重重點對工藝路線線的分析，，說明選擇擇該路線依依據(jù)和理由由a.理理論依據(jù)據(jù)b.文文獻依據(jù)據(jù)c.試試驗依據(jù)據(jù)強調：合理性（3）申報報資料中存存在的主要要問題①未列出所所有可能的的合成路線線及工藝，，對其進行行比較選擇擇，僅寫出出一條路線線；②沒有對合合成路線進進行認真的的篩選，采采用了價格格昂貴，來來源困難的的原材料、、試劑、溶溶劑等致使使成本過高高；③采用了超超低溫、高高壓等苛刻刻的反應條條件，以致致無法工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)；；④參考文獻獻中使用了了對環(huán)境有有較大影響響的Ⅰ、ⅡⅡ類溶劑，，申報單位位未進行替替換溶劑的的研究工作作；⑤未附有關關參考文獻獻的復印件件；2、起始原原料、試劑劑和有機溶溶劑

要有有標準強強調：規(guī)范性研究的目的的：原料藥制備備工藝研究究的基礎；；為質量研究究提供有關關雜質的信信息；(1)起起始原料料的選擇原原則:①質量穩(wěn)定定、可控，，應有來源源、標準和和供貨商的的檢驗報告告，必要時時應根據(jù)合合成工藝的的要求建立立內(nèi)控標準準。②對特殊的專用用中間體，更是強調調要提供相相關的工藝藝路線和內(nèi)內(nèi)控質量標標準。③對起始原原料在制備備過程中可可能引入的的雜質應有有一定的了了解，特別別是對由起起始原料引引入的雜質質、異構體體，應進行行相關的研研究并提供供質量控制制方法；對對具有手性性中心的起起始原料，，應制訂作作為雜質的的對映體異異構體或非非對映異構構體的限度度。美國FDA關關于原料藥制制備工藝指導導原則中對““原料”的要要求①是原料藥藥的重要結構構組件；②有商業(yè)來來源；③其名稱、、化學結構、、理化性質和和雜質情況在在化學文獻中中均有明確描描述：④其獲取方方法是眾所周周知的（主要要指從動植物物提取的起始始原料及半合合成抗生素））。美國FDA關關于原料藥制制備工藝指導導原則起始原料的控控制程序：應將起始原料料列表，提供供可接受的包包括鑒別、定定量及純度在在內(nèi)的質量標標準。分析方方法應簡單敘敘述。當雜質可能帶帶入原料藥時時，應提供其其純度的控制制（如用色譜譜法對雜質定定性或定量））。實例:6APA“開環(huán)”過程7ACA““開環(huán)”過程程在青霉素類抗抗生素、頭孢孢類抗生素合合成工藝中要要使用6-APA、7ACA作起始始原料時，首首先要掌握這這類β-內(nèi)酰酰胺抗生素降降解物的規(guī)律律，對它們可可能引入的雜雜質，即：開環(huán)物進行相關的研研究工作，并并制訂質量控控制的方法。。特殊的專用中間體FDA要求：要用這這樣的化合物物進行原料藥藥的合成，必必須以藥品主主卷（DMF）的形式，提提供其質量控控制數(shù)據(jù)、雜雜質種類及含含量等信息。。手性中心引入入的三種方式式:第一.直直接從起始原原料中帶入應提供控制起起始原料光學學純度的方法法及質量標準準第二.通通過不對稱合合成第三.消消旋體的拆分分應注意手性拆拆分試劑的光光學純度的控控制（2）溶劑、、試劑的選擇擇原則:應選擇毒性較較低的試劑；；有機溶劑的選選擇一般應避避免使用一類類溶劑，控制制使用二類溶溶劑；應對所用試劑劑、溶劑的毒毒性情況進行行說明，以便便于在生產(chǎn)過過程中加以控控制。（3）內(nèi)控標標準的制訂在藥物的制備備工藝中，由由于起始原料料和反應試劑劑可能存在著著某些雜質，，若在反應過過程中無法將將其去除或者者參與了副反反應，對終產(chǎn)產(chǎn)品的質量有有一定的影響響，因此需要要對其進行控控制，制定相相應的內(nèi)控標標準。一般要求對產(chǎn)品質量有有一定影響的起始原料、、試劑制訂內(nèi)內(nèi)控標準，同同時還應注意意在工藝優(yōu)化化和中試放大大過程中起始始原料和重要要試劑規(guī)格的的改變對產(chǎn)品品質量的影響響。內(nèi)控標準應重重點考慮以下下幾個方面①對名稱、、化學結構、、理化性質要要有清楚的描描述；②要有具體體的來源，包包括生產(chǎn)廠家家和簡單的制制備工藝；③提供證明明其含量的數(shù)數(shù)據(jù)，對所含含雜質情況（（包含有毒溶溶劑）進行定定量或定性的的描述；④如需要采采用起始原料料或試劑進行行特殊反應，，對其質量應應有特殊要求求；⑤對于不符符合內(nèi)控標準準的起始原料料或試劑，應應對其精制方方法進行研究究；（4）申報資資料中主要存存在的問題①未提供起始始原料相關生生產(chǎn)工藝及使使用有機溶劑劑的概況，對對其引入的雜雜質情況不了了解，給終產(chǎn)產(chǎn)品的質控帶帶來困難；②對具有手性性中心的起始始原料，未對對其光學純度度進行控制；；③對專用中間間體未提供其其合成路線，，且未制訂其其質控標準；；④工藝中使用用的有機溶劑劑不符合要求求，如采用了了Ⅰ類溶劑，，或不適合工工業(yè)化生產(chǎn)的的溶劑（如乙乙醚等）；3、合成中間間過程要進行行控制強強調：可控性中間過程的控控制----對對中間體的控控制----對對工藝條件的的控制（1）對中間間體的控制目的、意義①有利于控制制產(chǎn)品的質量量，穩(wěn)定制備備工藝;②為原料藥的的質量研究提提供重要信息息;③中間體的結結構研究也可可以為終產(chǎn)品品的結構確證證提供依據(jù);FDA對于主主要中間體的的歸納樞紐中間體：可由不同方方法合成的中中間體;關鍵中間體：通常是分子子中重要部分分第一次形成成的中間體。。如：具有立立體異構的分分子第一次引引入手性原子子的中間體;最終中間體：原料藥合成成最終反應的的前一步;化學藥物原料料藥制備研究究的技術指導導原則已知結構的關關鍵中間體（指已有文獻獻報道的，對對終產(chǎn)品的質質量或安全性性有影響的物物質）----理化化常數(shù)研究（（熔點、沸點點、比旋度、、溶解度等））；----質量量控制（性狀狀、異構體、、有關物質、、含量等）；；----結構構研究（如如因產(chǎn)品結構構確證的需要要，應對其結結構進行確證證，并與有關關文獻進行對對比）；新結結構構的的中中間間體體（指指尚尚無無文文獻獻報報道道的的中中間間體體））----結結構構研研究究（（包包括括紅紅外外、、紫紫外外、、核核磁磁共共振振、、質質譜譜等等））----理理化化常常數(shù)數(shù)研研究究（（熔熔點點、、沸沸點點、、比比旋旋度度、、溶溶解解度度等等））；；----質質量量控控制制（（性性狀狀、、異異構構體體、、有有關關物物質質、、含含量量等等））；；已知知結結構構的的一一般般中中間間體體----理理化化常常數(shù)數(shù)研研究究（（熔熔點點、、沸沸點點、、比比旋旋度度、、溶溶解解度度等等））；；----質質量量控控制制（（采采用用TLC、、HPLC、、GC等等方方法法，，對對其其在在反反應應過過程程中中進進行行定定量量或或定定性性控控制制））；；----結結構構研研究究（（如如因因產(chǎn)產(chǎn)品品結結構構確確證證的的需需要要，，應應對對其其結結構構進進行行確確證證，，并并與與有有關關文文獻獻進進行行對對比比））；；評價價的的重重點點關鍵鍵中中間間體體的的質質量量一般般中中間間體體的的定定性性控控制制方方法法新結結構構中中間間體體的的結結構構確確證證（2））工藝藝條件件的控控制①工工藝操操作步步驟的的描述述應詳細細；②工工藝條條件,如如：反反應裝裝置、、溫度度、壓壓力力、、時間間、溶溶劑、、pH值、、光照照等的的控制制應嚴格格；③反反應終終點（（提提示原原料轉轉化為為目的的生成成物的的程度度、雜雜質的的生成成情況況等））的判判斷應明確確；例1.溫溫度度的影影響固態(tài)狀狀態(tài)下下頭孢孢類產(chǎn)產(chǎn)品聚聚合速速度與與溫度度的關關系:品名溫度(℃)聚合物峰高值(nm)頭孢曲松43728240頭孢噻肟4372432頭孢哌酮43727288阿德福福韋酯酯:在合成成工藝藝中,以腺腺嘌呤呤為起起始原原料,經(jīng)縮縮合、、酯化化、脫脫乙基基化得得阿德德福韋韋,再再與新新戊酸酸氯甲甲酯生生成阿阿德福福韋酯酯(雙雙酯)。。須控制制溫度度60℃,以避避免雜雜質(單酯酯)產(chǎn)產(chǎn)生。。例2.光光照的的影響響頭孢噻肟鈉鈉水溶液:用254nm光照照射45分分鐘,能降降解50%,照射4小時,能能降解95%。產(chǎn)產(chǎn)物主要是是反式異構構體,其抗抗菌活性僅僅為順式構構型的1/40—1/100。頭孢曲松鈉鈉粉末：置2000LX日光光燈下照射射10天后后,反式異異構體量從從0.56%增加到到1.10%。例3.pH的影影響氨曲南:在pH5～7的的溶液中最最穩(wěn)定。在pH2～5的的溶液中有有異構化反反應發(fā)生。。美FDA關關于原料藥藥制備工藝藝指導原則則對工藝流流程圖及操操作步驟要要求流程圖應包括以下下內(nèi)容：①反應物物（比如，，起始原料料與中間體體等）與產(chǎn)物的化化學結構式式；②立體構構型（如存存在的話））；③中間體體（不管是是否分離出出來）；④溶劑、、催化劑與與試劑。操作步驟①反應所所用的典型型設備；②反應物物（起始原原料或中間間體的化學學名稱及數(shù)量量）；③溶劑、、催化劑與與試劑（化化學名稱及及數(shù)量）；④條件（（如溫度、、pH、反反應時間、、壓力等）；⑤反應終終點的控制制。⑥混合及及分離過程程；⑦原料藥藥及中間體體可能的純純化過程；；⑧收率范范圍〔粗品品和（或））純品，重重量和百分比]。原料藥粗品品的分離、、純化①粗品的的收率范圍圍②測定粗粗品純度所所做的所有有分析數(shù)據(jù)據(jù)③分離及及純化過程程的詳細說說明④其他純純化過程；；⑤純品的的收率范圍圍（重量及及百分比））；⑥純化方方法有助于于提高純度度的證據(jù)（（例如產(chǎn)品純化前前后的色譜譜圖)（3）申報報資料中主主要存在的的問題①對關鍵鍵中間體，，未提供證證明其結構構的核磁等等光譜圖；；②中間體體質控指標標的設置依依據(jù)不充分分，如無參參考文獻資資料進行對對照，或測測定條件與與文獻報道道不符，無無法判斷其其優(yōu)劣；③工藝的的質控過程程不完整：：a.缺少少反應條件件及工藝參參數(shù)的資料料；b.僅對對部分反應應步驟進行行了質控，，但對關鍵鍵反應步驟驟或中間體體未進行質質控，如經(jīng)經(jīng)多步“一一鍋煮”方方式得到的的中間體，，未進行質質控；c.對中中間體質控控指標置不不完全，或或無針對性性，或敘述述太簡單，，對工藝是是否可控無無法作出判判斷；④對于終終產(chǎn)品是鹽鹽類的品種種，其前體體游離堿或或酸的質控控對終產(chǎn)品品的質量至至關重要，，但資料中中未提供詳詳細的質控控標準；⑤光學活活性藥物：：在采取手手性合成過過程中，缺缺少合成工工藝的相關關文獻依據(jù)據(jù)；對需通通過拆分得得到的中間間體，未提提供拆分方方法的依據(jù)據(jù)、具體的的條件和拆拆分后的純純度；對引引入光學活活性的起始始原料或中中間體未進進行質控，，或有質控控方法但沒沒有對光學學純度進行行檢查等；；⑥含結晶晶水的藥物物：未說明明工藝的選選擇依據(jù)、、具體的操操作方法和和質控方法法；⑦晶型選選擇性藥物物：未提供供國外上市市的晶型，，重結晶條條件的文獻獻資料，未未對產(chǎn)品本本身的晶型型作相關研研究，或提提供選擇該該晶型的依依據(jù)；手性藥物生生產(chǎn)工藝申申報資料及及

審評要要點（藥藥審中心））①所用的的合成路線線應有依據(jù)據(jù)（文獻或或理論），，注意反應應條件及關關鍵中間體體的分離與與純化方法法的選擇，，以及合成成工藝中消消旋化的可可能性。②需采用用具有立體體選擇性的的方法控制制手性原料料、手性試試劑及引入入手性中心心后的重要要中間體的的光學純度度，并提供供詳細檢測測方法及圖圖譜。③對于含含兩個以上上手性中心心的藥物，，因最終產(chǎn)產(chǎn)品中可能能存在的光光學異構體體雜質數(shù)目目多，質控控難度大。。此時對最最終產(chǎn)品光光學純度控控制可采用用加強合成成過程中工工藝條件的的控制，對對各手性中中間體及原原料的光學學純度嚴格格控制來實實現(xiàn)。合成多肽類類藥物藥學學方面的技技術

要求求及審評要要點（藥審審中心）①起始原原材料a.氨氨基酸及其其衍生物：：（a)外外購單位的的購貨證明明；（b)有有關產(chǎn)品的的質檢報告告（包括：：比旋度、、熔點、化化學及光學學純度、TLC或HPLC色色譜圖等））；（c）若氨氨基酸及其其衍生物是是不常見的的，或是采采用新方法法合成的，，應詳細說說明其合成成工藝與結結構確證的的過程（如如：核磁、、紅外、質質譜及比旋旋度）、并并用TLC或HPLC檢測其其純度；b.多肽肽合成樹脂脂：（a)對對樹脂化學學性能的描描述；（b）所作作的功能性性的處理（（如苯乙酰酰胺或二苯苯甲胺衍生生物）；（c)摩摩爾取代系系數(shù)；（d)樹樹脂在不同同溶劑中的的膨漲系數(shù)數(shù)；（e)特特定條件下下（如將多多肽從樹脂脂上水解））的不穩(wěn)定定性；C.有機機溶劑與試試劑：應對其殘留量量進行定性與與定量分析。。如從樹脂上上裂解多肽時時使用了氟化化氫，應檢查查氟化物的殘殘留。②一般的的合成方法液相法固固相相法多肽的修飾多肽的純化a.液液相法：(a)提供供片段縮合的的流程圖，給給出每步反應應所用的溶劑劑、催化劑與與試劑；(b)詳細說說明合成中每每一步操作（（包括：不同同的縮合方法法與脫保護技技術）；(c)應提供供各片段的分分離及純化過過程；(d)應提供供重結晶的詳詳細過程。對對母液的處理理也應說明。b.固固相法：：應提供合合成的流流程圖，，包括:最初的的縮合;常規(guī)的的合成循循環(huán)，包包括去掉掉N端保保護基、、洗滌、、中和、、從樹脂脂上最后后切除該該多肽。。常規(guī)的的合成循循環(huán)以外外的合成成步驟應應詳述。。對每一個個合成循循環(huán)應提提供如下下資料：：（a）用用于脫保保護、洗洗滌、中中和的溶溶液體積積與組成成；（b）全全保護氨氨基酸衍衍生物與與縮合劑劑的用量量；（c）洗洗滌、脫脫保護、、中和、、縮合與與保護所所需的時時間；（d）反反復縮合合各氨基基酸所需需的環(huán)境境也應標標明；（e）關關于脫保保護與從從樹脂上上最后切切除該多多肽，申申報者應應提供所所用裂解解反應的的詳細資資料；c.多多肽的的修飾：：合成有活活性的原原料藥經(jīng)經(jīng)常需要要對多肽肽鏈進結結構修飾飾。例如如：氧化化、還原原、N-乙?；?、酰胺胺化、肉肉豆蔻酰?；瘞篆h(huán)環(huán)合。應提供這這些修飾飾的詳細細過程。。特別是是當氧化化形成二二硫鍵時時，更應應如此。。d.多多肽肽的純純化：：應采用合適適的純化方方法將所需需的多肽從從雜質中分分離出來。。這些雜質質包括：（a）非對對映異構的的（外消旋旋）多肽。。（b）不完完全的肽。。（c）斷裂裂肽。（d）反應應副產(chǎn)物。。（e）去酰酰胺多肽。。（f）氨基基酸側鏈的的不完全脫脫保護所形形成的副產(chǎn)產(chǎn)物。（g）氧化化肽。（h）二硫硫鍵交換的的產(chǎn)物。（i）低聚聚物和/或或聚合物。。（j）合成成中所用的的毒性試劑劑和溶劑。。選擇純化路路線時應綜綜合考慮多多肽與雜質質的大小、、極性和離離子性。應詳細說明明粗品多肽肽的純化過過程。當使使用層析法法時，應說說明所采用用的條件，，如上樣量量、流動性性、柱填料料種類及粒粒度、柱子子直徑、梯梯度程序、、檢測波長長、流速和和柱溫。應應明確收集集組分的選選擇標準，，并說明其其他組分的的處理方式式。為保持終產(chǎn)產(chǎn)品的結構構與活性，，需要對其其進行干燥燥處理。應應說明具體體的條件（（溫度、壓壓力、升溫溫速度及每每一操作所所需的時間間）。③反應進進程的控制制方法液相法：反反應終點可可用TLC法監(jiān)測，，注意采用用多種展開開系統(tǒng)。固相法：偶偶合反應的的終點可用用茚三酮試試驗來監(jiān)測測。二硫鍵連接接：二硫化化連接的終終點可用HPLC法法監(jiān)測。④中間體體純度的控控制方法液相法：主主要指標有有熔點、比比旋度、質質譜、TLC（酸性性及堿性等等多種展開開系統(tǒng)）。。固固相法：：一般不需需控制中間間體純度，，但在合成成較長肽鏈鏈時，應每每隔5個肽肽鍵測定氨氨基酸序列列。生化藥物工工藝研究中中應注意的的問題（（藥審中心心）生化藥物是是從生物體體分離、純純化所得的的用于預防防、治療和和診斷疾病病的生化基基本物質。。生化藥物有有兩個基本本特點：其一，它來來自生物體體；其二，它是是生物體中中的基本生生化成分。。生化藥物的的生化基本本物質主要要包括氨基基酸、肽、、蛋白質、、酶及輔酶酶、多糖、、脂質、核核酸及其降降解產(chǎn)物。。這些成分均均具有生物物活性或生生理功能。。生化藥物的的制備方法法六個階段：：（1）原料的選擇擇和預處理理；（2）組織及細胞胞的破碎；；（3）從破碎的細細胞中提取取有效成分分制成粗品品；（4）采用多種生生化技術從從粗品中將將目的物精精制出來；；（5）干燥及保存存；（6）制劑。生化藥物的的分離純化化方法：（1）根據(jù)據(jù)分子大小小和形狀不不同進行分分離，如凝凝膠過濾法法、透析和和超濾法、、密度梯度度離心法等等；（2））根據(jù)據(jù)分子子的帶帶電性性質進進行分分離，，如離離子交交換層層析法法、電電泳法法、等等電聚聚焦法法；（3））根據(jù)據(jù)分子子極性性大小小及溶溶解度度不同同進行行分離離，如如等電電點沉沉淀法法、鹽鹽析法法、有有機溶溶劑沉沉淀法法、逆逆流分分配法法等；；（4））根據(jù)據(jù)配體體特異異性進進行分分離，，如親親和層層析法法；（5））根據(jù)據(jù)物質質吸附附性質質不同同進行行分離離，如如選擇擇性吸吸附和和吸附附層析析法。。須注意意的幾幾個問問題：：(1)嚴格格地控控制源源頭（（原材材料）），包包括動動物的的種屬屬、健健康狀狀況、、飼養(yǎng)養(yǎng)環(huán)境境（封封閉飼飼養(yǎng)））、年年齡、、采集集時間間和采采集方方法等等，并并制訂訂原材材料的的質量量標準準。（2）研研究合合適的的提取取純化化方法法，注注意動動物源源性病病毒的的滅活活工藝藝及驗驗證。。因組織織來源源動物物的種種類不不同，，其自自然攜攜帶或或者感感染病病毒的的種類類也會會有所所不同同，再再加上上目前前動物物來源源的原原材料料可控控性較較差，，故必必須要要對動動物源源性病病毒進進行滅滅活或或去除除，并并對滅滅活或或去除除工藝藝進行行驗證證。（3）研究原原液（（或半半成品品）中中的主主要成成分、、含量量、主主成分分的比比例，，以及及其它它成分分的控控制方方法等等，制制訂原原液（（或半半成品品）的的質量量標準準。生化藥藥物制制備工工藝控控制的的核心心----全程控控制即：從從源頭頭到終終產(chǎn)品品，工藝過過程控控制與與質量量控制制相結結合。。注意：：（1）產(chǎn)品上市市后不要要輕易更更換原材材料、變變更生產(chǎn)產(chǎn)工藝4．有機機溶媒殘殘留量要要進行檢檢測第一類溶溶劑：避避免使用用

第二二類溶劑劑：限制制使用(1)技術指導導原則的的相關規(guī)規(guī)定一類溶劑劑:a.在在原料料藥、輔輔料以及及制劑生生產(chǎn)中應應該避免使用。b.建建議替替代研究究在工藝藝研究初初期即開開始進行行。替代代研究工工作在臨臨床研究究前可能能無法充充分進行行。在嚴嚴格控制制殘留溶溶劑量的的前提下下，可使使藥物進進入臨床床研究。。c.因因溶劑劑的改變變可能導導致產(chǎn)品品物理化化學性質質以及質質量的改改變，因因此如發(fā)發(fā)生溶劑劑的替代代，則需需進行溶溶劑改變變前后的的產(chǎn)品物物理化學學性質、、質量的的對比研研究，必必要時還還需要進進行結構構對比確確證，以以說明產(chǎn)產(chǎn)品的結結構是否否發(fā)生變變化。二類溶劑劑：a建建議限制使用，以以防止對對病人潛潛在的不不良影響響。b.建建議對合合成過程程中所使使用的全部第二類溶溶劑進行行殘留量量研究，，以使藥藥物研發(fā)發(fā)者全面面掌握產(chǎn)產(chǎn)品質量量情況，，為最終終制定合合理可行行的質量量標準提提供數(shù)據(jù)據(jù)支持。。三類溶劑劑:如符合以以下三個個條件之之一：用用于終產(chǎn)產(chǎn)品的重重結晶、、臨床劑劑量很大大（或需需長期用用藥）、、靜脈注注射劑，，（建議議重點對對用于終產(chǎn)產(chǎn)品精制制的第三三類溶劑劑進行研究究），則則應在質質量研究究中檢測測其殘留留量。(2)需需關注注的幾個個問題a.關于于ICH未收載載的有機機溶劑;b.多種種有機溶溶劑綜合合影響;c.合成成原料、、中間體體以及有有毒液體體試劑引引入的殘殘留溶劑劑;d.制劑劑工藝對對制劑有有機溶劑劑殘留的的影響;e.輔料料中有機機溶劑殘殘留對制制劑的影影響.(3)申申報資料料中存在在的主要要問題①對于于已有國國家標準準的藥物物，因國國家標準準中未收收載有機機溶劑殘殘留量檢檢測，就就未進行行此項檢檢查。②對于于在合成成前段使使用的第第一類溶溶劑，未未進行殘殘留量檢檢測。③對于于合成過過程中使使用的第第二類溶溶劑，檢檢測不全全面，有有些僅檢檢測CP附錄中中收載的的幾種溶溶劑。④忽忽略了第第三類溶溶劑的殘殘留量檢檢測。⑤僅根根據(jù)三批批試驗室室規(guī)模產(chǎn)產(chǎn)品的檢檢測結果果就形成成了最終終的注冊冊標準，，未檢出出的就不不訂入標標準，檢檢出的才才訂入標標準。5.工工藝的研研究要強強調優(yōu)化化與放大大強調：中試規(guī)模模(1)目目的、意意義工藝的優(yōu)優(yōu)化與中中試放大大是原料料藥制備備從實驗驗室階段段過渡到到工業(yè)化化階段不不可缺少少的環(huán)節(jié)節(jié)，也是是該工藝藝能否工工業(yè)化的的關鍵，，同時對對評價工工藝路線線的可行行性、穩(wěn)穩(wěn)定性具具有重要要的意義義。(2)中中試放大大的主要要任務：a.考考核實驗驗室提供供的工藝藝路線在在工藝條條件、設設備、原原材料等等方面是是否有特特殊的要要求，是是否適合合工業(yè)化化生產(chǎn)。。b.確確定所用用起始原原料、試試劑或有有機溶劑劑的規(guī)格格或標準準。c.驗驗證小試試工藝是是否成熟熟合理，，主要經(jīng)經(jīng)濟指標標是否接接近生產(chǎn)產(chǎn)要求。。d.進進一步考考核和完完善工藝藝條件，，對每一一步反應應和單元元操作均均應取得得基本穩(wěn)穩(wěn)定的數(shù)數(shù)據(jù)。e.根根據(jù)中試試研究資資料制訂訂或修訂訂中間體體和成品品的質量量標準、、分析方方法。f.根根據(jù)原材材料、動動力消耗耗和工時時等進行行初步的的技術經(jīng)經(jīng)濟指標標核算。。g.提提出“三三廢”的的處理方方案。h.提提出整個個合成路路線的工工藝流程程，各個個單元操操作的工工藝規(guī)程程。。(3)明明確工藝藝優(yōu)化是是一個動動態(tài)的過過程a.重重點關注注生產(chǎn)工工藝、中中試工藝藝和小試試工藝的的異同，，以及這這些變化化對產(chǎn)品品質量的的影響程程度；如：起始原原料、關鍵鍵試劑的種種類或規(guī)格格、重要的的反應條件件、終產(chǎn)品品的精制方方法等發(fā)生生變化前后后對產(chǎn)品晶晶型的影響響以及可能能引入新的的雜質情況況，應說明明并對變化化前后產(chǎn)品品的質量進進行對比。。b.工藝藝的可行性性與真實性性；(4)重重視中試規(guī)規(guī)模的評價價中試規(guī)模的的工藝在藥藥物評價中中具有非常常重要的意意義，該階階段是連接接實驗室研研究和工業(yè)業(yè)化生產(chǎn)的的重要部分分，是評價價原料藥制制備工藝可可行性、真真實性的關關鍵，是質質量研究的的基礎。注意中試規(guī)規(guī)模工藝的的設備、流流程應與工工業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)一致。ICH對中試生產(chǎn)產(chǎn)規(guī)模定義義:對于口服固固體制劑，，通常以正正常生產(chǎn)規(guī)規(guī)模的1/10或100000片（粒）作為為最小試驗規(guī)規(guī)模。中國藥典2005版附錄錄

(征求意意見稿)片劑、膠囊劑劑等口服固體體制劑一般需需在10000個制劑單位左左右;大體積包裝的的制劑（如：：靜脈輸液、、口服液等））至少應為穩(wěn)穩(wěn)定性試驗所所需總量的10倍。新的技術指導導原則:（a）單劑量量的10000倍以上；（b）終產(chǎn)品品達到公斤級；（c）單元反反應器體積不不小于20升。一般來說，對對于創(chuàng)新藥物物、劑量較小小的藥物（如如：單劑量為為微克級的藥藥物）可采用用（a）的要要求；對于發(fā)發(fā)酵、提取的的藥物可采用用（b）的要要求；一般合合成藥物可采采用（b）或或（c）的要要求。美國FDA關關于原料藥中中試生產(chǎn)的技技術指導原則則（1）物理化化學特征a.名稱、外觀描描述和各種理理化性質b.確證證結構的數(shù)據(jù)據(jù)和解析（2）穩(wěn)定性性（申報時要要有6個月加加速試驗的數(shù)數(shù)據(jù)）（3）生產(chǎn)者者的姓名和地地址（4）原料藥藥的生產(chǎn)a.原材料料的質量控制制起始原料試劑、溶劑、、輔助物質的的質量控制b.合合成成方法法合成全全過程程的流流程圖圖；反應過過程的的描述述；最終產(chǎn)產(chǎn)品的的純化化；改變合合成方方法；；（5））工藝藝程序序控制制a.中中間間產(chǎn)品品控制制樞紐中中間體體關鍵中中間體體最后中中間體體b.再再加加工(6)原原料藥藥的質質量控控制a.取取樣樣分分析析b.發(fā)發(fā)放放產(chǎn)產(chǎn)品品的的質質量量控控制制(7)原原料料藥藥的的固固態(tài)態(tài)形形式式(5)作作好好工工藝藝數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累和和分分析析意義義:a.為為工工業(yè)業(yè)化化生生產(chǎn)產(chǎn)提提供供數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)支支b.同時為質量研究提供充分的信息支持。

數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個過程。

應考慮的主要要內(nèi)容:對工藝有重要要影響的參數(shù)數(shù)；投料量；產(chǎn)品收率；質量檢驗結果果（包括外觀、、熔點、沸點點、比旋度、、晶型、結晶晶水、有關物物質、異構體體、含量等））；工藝數(shù)據(jù)報告告一般分為臨臨床研究和生生產(chǎn)研究兩個個階段，可采采用表格的形形式進行匯總總。(6)關注雜雜質的分析、、研究工作應關注的要點點：起始原料引入入的雜質副產(chǎn)物（異構構體等）副反應產(chǎn)物溶劑、試劑、、中間體的殘殘留痕跡量催化劑劑無機雜質(7)申報報資料中存在在的主要問題題a.申報生產(chǎn)時，，未提供三批批放大樣品的的試制總結資資料，起始原原料、有機溶溶劑仍舊用的的是分析純、、試劑級的；；各批反應的的投料量過小小，終產(chǎn)品的的質量、收率率均不穩(wěn)定等等，無法對放放大生產(chǎn)情況況有一全面的的了解。b.未說說明不同注冊冊階段生產(chǎn)工工藝的變化與與研究情況。。申報生產(chǎn)時時，合成路線線因中間體的的來源發(fā)生變變化，比原申申報臨床縮短短，或結晶溶溶劑改變等，，均未加以說說明，提供研研究資料。c.實實驗室小試工工藝的研究與與中試放大銜銜接不好，數(shù)數(shù)據(jù)積累的不不充分，以至至造成工藝放放大后不穩(wěn)定定。d.缺缺少產(chǎn)品精制制前后的有關關質量比較研研究資料，特特別是各批次次產(chǎn)品質量穩(wěn)穩(wěn)定性的考察察數(shù)據(jù)。f.未結合合生產(chǎn)工藝的的實際情況，，制訂合理的的“三廢”處處理方案。（四）結論1.原料藥制備工工藝的研究是是藥品開發(fā)的的起點，同時時也貫穿于藥藥品開發(fā)的全全過程。在原料藥制備工工藝的研究中中特別強調重重視全過程的控制、數(shù)據(jù)據(jù)的積累、雜雜質分析以及及對起始原料料和試劑控制制的重要性，，目的是確定定一條可行、、可控、穩(wěn)定定的生產(chǎn)工藝藝，同時也為為質量研究提提供依據(jù)。2.對原原料藥制備工工藝的評價不不是孤立的，，應結合質量量控制、安全全性和有效性性的評價進行行。從藥品審評的的角度，希望望能對真實的的工藝進行評評價，以期達達到對藥物進進行合理、全全面評價的目目的。二.化學藥物物制劑研究的的技術要求求主要內(nèi)容（一）概述（二）處方研研究的一般原原則及評價要要點（三）制備工工藝研究的一一般原則及評評價要點（四）藥品包包裝材料（容容器）選擇的的要求(五)申報報資料中存在在的主要問題題（一）概述述藥物應用于于臨床必須須設計處方方，加工生生產(chǎn)成為制劑研究的意意義：藥物必必須制成適宜宜的劑型才能能用于臨床。。制劑研發(fā)的目國外制劑研發(fā)發(fā)的現(xiàn)狀：在開發(fā)新化合合物的同時，，為延長產(chǎn)品品的壽命和專專利保護期，，保證藥物更更好地滿足臨臨床需求，重重視新劑型的研制。NCE與DDS的比較NCEDDS時間12年3-6年投入5億0.3-0.5億效益(年)10億3-6億FDA將DDS作為新分子實實體(NMEs)n2003年批批準35個個NMEsn21個新化合合物和14個個生物技術產(chǎn)產(chǎn)品和藥物制制劑賽諾菲圣德拉拉堡公司研發(fā)發(fā)的鹽酸阿呋呋唑嗪控釋片片UroXatral，減少給藥次數(shù)數(shù)及藥物濃度度引起的副作作用；楊森公司的利利培酮由普通通片改為口腔腔崩解片及注注射用微球，，改善服藥的的順應性。國內(nèi)制劑研發(fā)發(fā)的現(xiàn)狀：新劑型、新制制劑的研究也也有長足進展展?？诜徔乜蒯屩苿?、透透皮給藥制劑劑、脂質體等等新劑型申報報量漸增；固固體分散技術術、微囊化等等新技術逐步步應用。2004年數(shù)數(shù)據(jù)顯示化藥藥新藥申請9126件，，其中注冊分分類五1695件，相當當于新藥申報報量的18.6％。改劑型研究仍仍是國內(nèi)藥品品開發(fā)的熱點點。（二）處方研究究的一般原則則及評價要點點1.劑型的的選擇要有依依據(jù)2.輔料的篩選要要優(yōu)化3.處方的研研究考察要全全面1.劑型的的選擇要有依依據(jù)主要考慮因素素：(1)藥物物的理化性質質和生物學性性質(2)臨床床治療的需要要(3)臨床床用藥的安全全性、順應性性（1）藥物的的理化性質和和生物學性質質為劑型選擇提提供指導，并并限定劑型的的選擇。如：對胃液不不穩(wěn)定的藥物物，不宜開發(fā)發(fā)為胃溶制劑劑，可考慮制制成腸溶性制制劑或其他。。一些頭孢類的的抗生素穩(wěn)定定性差，在溶溶液狀態(tài)下快快速降解或產(chǎn)生生高分子聚合合物，適宜開開發(fā)成無菌粉粉針劑。例1:將不不穩(wěn)定藥物由由粉針劑改為為大輸液。穿琥寧在水溶溶液中不穩(wěn)定定，易變色降降解，如制備備為大輸液：：—加大了處方方設計的難度度，需在處方方中增加大量量抗氧劑、穩(wěn)穩(wěn)定劑等?！龃罅松a(chǎn)產(chǎn)中的控制難難度，如需保保持充氮?！罱K產(chǎn)品的的穩(wěn)定性較差差，導致貯存存條件比較苛苛刻，有效期期較短。例2：克拉維維酸鉀是β-內(nèi)酰胺酶的的抑制劑，與與頭孢類抗生生素組成復方方制劑。美國國藥典23版版、24版收收載了片劑、、干混懸劑、、咀嚼片等多多種劑型，惟惟獨沒有膠囊囊這一劑型。。因膠囊殼本身身含水量就在在13.0～～14.0%，含水量太太低，還會造造成囊殼的脆脆裂。而克拉拉維酸鉀吸濕濕性很強，非非常不穩(wěn)定，，含水量必須須嚴格控制在在1.5%以以下，因此經(jīng)經(jīng)一般的干法法制粒的工藝藝灌裝膠囊，，是無法保持持其穩(wěn)定性的的。例3:對對于具有胃刺刺激性的藥物物，未能考慮慮藥物特點，，開發(fā)為普通通的胃溶性制制劑。如肝功能調節(jié)節(jié)劑硫普羅寧寧，具有較強強的胃刺激性性，仍開發(fā)為為胃溶制劑。。（2）臨床治療的需需要結合臨床治療療需求選擇劑劑型。例如:用于出出血、休克、、中毒等急救救治療的藥物物，通常應選選擇注射劑型型；控制哮喘急性發(fā)作，宜選擇吸入劑。

例1：鹽酸阿霉素—傳統(tǒng)制劑為普普通注射液，，嚴重甚至不不可逆的毒副副作用；—新劑型為長循循環(huán)脂質體，，通過被動靶靶向作用，增增強腫瘤部位位的吸收，降降低藥物毒副副作用。例2：氯諾昔昔康：—傳統(tǒng)制劑為普普通片和肌肉肉注射劑—新制劑為速釋釋片同普通片相比比，可縮短起起效時間，起起到快速鎮(zhèn)痛痛的作用。同肌肉注射相相比，療效相相同，但可避避免肌肉注射射的疼痛。例3：將抗結結核藥物作成成粉末氣霧劑劑，每日給藥藥劑量僅為9～13.5mg/日，，且給藥后大大部分集中在在咽部和口腔腔內(nèi)，很難到到達病灶（肺肺泡）部位和和巨噬細胞內(nèi)內(nèi)，與深部的的結核桿菌接接觸，發(fā)揮抑抑菌和殺菌作作用。結核病為一慢慢性感染性疾疾病，療程長長（至少一年年），而且結結核桿菌極易易對任何單藥藥產(chǎn)生耐藥。。根據(jù)世界衛(wèi)衛(wèi)生組織推薦薦的治療原則則和方案，必必須采取三種種以上的藥物物聯(lián)合使用，，用藥劑量必必須嚴格掌握握。所以氣霧霧劑這種劑型型極易導致結結核桿菌產(chǎn)生生耐藥性，而而且也完全不不可能代替口口服或注射途途徑的全身用用藥。例4環(huán)丙沙星緩釋釋片（CiproXR500mg)開發(fā)商：德國國拜耳公司2002年12月13日日美FDA批準其上上市;2003年8月27日批批準該公公司環(huán)丙沙星星緩釋片（1000mg規(guī)格）上市市。目的——在不不影響療效的的前提下，減減少給藥次數(shù)數(shù)，提高患者者服藥的順應應性。設計思路———為保證產(chǎn)產(chǎn)品在較短時時間內(nèi)達到較較高血藥濃度度，又維持較較長時間的藥藥效，制劑由由兩部分組成成，一部分為為速釋部分，一部分分為緩釋部分。達穩(wěn)態(tài)時服用用CiproXR500mg每日一次的AUC與服用普通片片250mg每日二次的AUC基本等效，服藥后第1天和第5天的Cmax:CiproXR較普通片分別別高35%和37%。CiproXR給藥后以原型型排泄到尿中中的總量相同同，與普通片片每日二次給給藥相當。但但給藥后12h尿液中中濃度度顯著著高于于普通通片。。正是這這些獨獨特的的處方方設計計、PK/PD研究數(shù)數(shù)據(jù)以以及III期臨床床研究究的結結果支支持了了單純純性尿尿路感感染的的適應應證，，CiproXR500mg可在不不降低低療效效的前前提下下減少少每日日給藥藥次數(shù)數(shù)。(3)臨臨床床用藥藥的安安全性性與順順應性性藥品做做為一一種特特殊的的商品品，其其使用用的安全性性和順應性性也是劑劑型選選擇中中需要要關注注的問問題。。如如:緩緩控釋釋制劑劑———可以以減少少給藥藥次數(shù)數(shù)，平平穩(wěn)血血藥濃濃度，，減小小毒副副作用用?？诳诜苋芤?、、泡騰騰片、、分散散片———可可能便便于老老年、、兒童童及吞吞咽困困難的的患者者服藥藥。例1：將將司帕沙沙星作成成滴眼劑劑。據(jù)報道，，美國全全身用藥藥臨床試試驗1585例例中就有有126例（7.9%）發(fā)生生了嚴重重的光毒性反應，有有的口服服一次即即可發(fā)生生。為此此FDA已向醫(yī)醫(yī)生發(fā)出出警告，，并在說說明書中中注明本本品限用用于：（（a）院院外獲得得性肺炎炎感染；；（b））慢性支支氣管炎炎急性發(fā)發(fā)作。還注明在用藥藥期間及停藥藥后5天內(nèi)要要避免接觸日日光、陽光及及紫外光，且且發(fā)生光毒性性反應的患者者在癥狀未恢恢復及癥狀消消失后5天之之內(nèi)仍不能接接觸日光、陽陽光及紫外鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無法保證的。例如2：口腔腔崩解片的開開發(fā)，選用給給藥劑量大、、味苦的藥物物，導致片重重大或單劑量量藥物需分成成3－4片服服用，不僅增增加了生產(chǎn)的的難度，也增增加了患者用用藥的不方便便性。(4)其他因因素:制劑工工業(yè)化生產(chǎn)的的可行性、難難易性，生產(chǎn)產(chǎn)成本等例1:某某藥物其水溶溶液會同常規(guī)規(guī)的玻璃瓶發(fā)發(fā)生相互作用用，故早期開開發(fā)為注射用用粉針。新包裝材料的的不斷出現(xiàn)，，選用了一種種非玻璃的包包裝材料，不不會同藥物溶溶液發(fā)生相互互作用，故將將該制劑改為為注射用小水水針。效益：省去了了凍干步驟，，大大降低生生產(chǎn)成本。2.輔料的篩選要要優(yōu)化輔料是主藥外外一切物料的的總稱，是藥藥物制劑的重重要組成部分分。在制劑中具有有賦形、充當當載體、提高高穩(wěn)定性、增增溶、助溶、、緩控釋等重重要的功能。。對藥藥品品的的安安全全性性、、有有效效性性、、質質量量可可控控性性具具有有非非常常重重要要的的影影響響。。(1)主主藥藥與與輔輔料料的的相相容容性性要要進進行行研研究究輔料料應應為為““惰性性物物質質”，，性性質質穩(wěn)穩(wěn)定定，，不不與與主主藥藥發(fā)發(fā)生生反反應應；；無無生生理理活活性性；；不不影影響響主主藥藥含含量量測測定定；；對對藥藥物物的的溶溶出出和和吸吸收收無無不不良良影影響響。。藥物物與與輔輔料料相相容容性性研研究究為為處處方方中中輔輔料料的的選選擇擇提提供供了了有有益益的的信信息息和和參參考考。?？赏ㄍㄟ^過前前期期的的調調研研，，了了解解輔輔料料與與輔輔料料之之間間，，輔輔料料與與藥藥物物之之間間相相互互作作用用的的情情況況，，以以避避免免處處方方設設計計時時選選擇擇存存在在不不良良相相互互作作用用的的輔輔料料。。對對于于缺缺乏乏相相關關研研究究數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的，，可可進進行行相相容容性性研研究究。。例1:四四環(huán)環(huán)素素用用磷磷酸酸氫氫二二鈣鈣作作輔輔料料，，生生成成難難以以吸吸收收的的鈣鈣-四四環(huán)環(huán)素素配配合合物物，，降降低低生生物物利利用用度度；；例2:地地氯氯雷他他定含含有叔叔胺基基，顯顯弱堿堿性，，與偏偏酸性性輔料料（如如：檸檸檬酸酸、乳乳糖、、硬脂脂酸、、聚維維酮、、交聯(lián)聯(lián)聚維維酮、、苯甲甲酸鈉鈉等））之間間存在在相互互作用用，在在高溫溫、高高濕條條件下下，容容易降降解、、變色色；例3:阿阿昔昔洛韋韋從小小針改改為葡葡萄糖糖大輸輸液時時，分分子中中的氨氨基與與葡萄萄糖的的醛基基，在在高溫溫條件件下發(fā)發(fā)生縮縮合反反應，，縮合合物會會促使使葡萄萄糖向向5－－羥甲甲基糠糠醛轉轉化，，增加加了降降解產(chǎn)產(chǎn)物的的發(fā)生生率。。相容性性研究究如對于于固體體口服服制劑劑：可選若若干種種輔料料，對對輔料料用量量較大大的（（如填填充劑劑等）），用用主藥藥：輔輔料=1：：5比比例混混合，，對輔輔料用用量較較小的的（如如潤滑滑劑等等），，用主主藥：：輔料料=20：：1比比例混混合，，取一一定量量，照照藥物物穩(wěn)定定性指指導原原則中中影響響因素素的試試驗方方法，，分別別在強強光、、高溫溫、高高濕條條件下下，放放置10天天，用用HPLC法檢檢查含含量及及有關關物質質放置置前后后有無無變化化。必必要時時，可可用原原料藥藥和輔輔料分分別作作平行行對照照實驗驗，以以判斷斷是原原料藥藥本身身的變變化還還是輔輔料的的影響響。如如條件件允許許可用用DTA或DSC等方法法進行行實驗驗，以以判斷斷主藥藥與輔輔料是是否發(fā)發(fā)生相相互作作用。。DTA（差差示熱熱分析析法））如：頭頭孢環(huán)環(huán)己烯烯胺→→粉針針劑①N-甲基基葡胺胺②三羥羥甲基基氨基基甲烷烷③磷酸酸鈉④無水水碳酸酸鈉DTA試驗驗結果果：頭頭孢環(huán)環(huán)己烯烯胺只只能與與無水水碳酸酸鈉配配伍（（二者者混合合的DTA曲線線有頭頭孢環(huán)環(huán)己烯烯胺的的特征征放熱熱峰））。DSC（差差示掃掃描量量熱法法）如：用用DSC法法研究究苯唑唑青霉霉素鈉鈉與一一些常常用賦賦形劑劑的配配伍變變化。。結果果表明明，苯苯唑青青霉素素鈉不不能與與硬脂脂酸、、硬脂脂酸鎂鎂配伍伍，可可與玉玉米淀淀粉、、滑石石粉配配合使使用。。（2））輔料料的選選用要要擇優(yōu)優(yōu)a.要要符符合藥藥物的的作用用機制制b.要要符符合劑劑型的的特點點和要要求c.要要研研究輔輔料理理化性性質對對制劑劑的影影響d.要要關關注可可能發(fā)發(fā)生的的不安安全因因素a.要要符符合藥藥物的的作用用機制制實例：：一類新新輔料料：可可作崩崩解劑劑，明明顯提提高難難溶性性藥物物的溶溶出速速度。。用于二二氫吡吡啶類類鈣通通道阻阻滯劑劑類藥藥物處處方中中作崩崩解劑劑，加加速藥藥物的的溶出出，使使達峰峰時間間、濃濃度增增高，，加重重這類類藥物物的不不良反反應。。b.要要符符合劑劑型的的特點點和要要求實例：：分散片片中輔輔料的的篩選選（a））沒有有選用用優(yōu)質質的崩崩解劑劑（b））沒有有選用用親水水性的的粘合合劑（c））沒有有選用用適宜宜的助助流劑劑c.要要研研究輔輔料理理化性性質對對制劑劑的影影響輔料料理理化化性性質質：：分分子子量量及及其其分分布布、、取取代代度度、、黏黏度度、、粒粒度度及及分分布布、、流流動動性性、、水水分分、、PH等等。。例如如：：稀稀釋釋劑劑的的粒粒度度、、密密度度變變化化可可能能對對固固體體制制劑劑的的含含量量均均勻勻性性、、體體外外溶溶出出速速率率產(chǎn)產(chǎn)生生影影響響。。如如淀淀粉粉的的粒粒度度與與壓壓成成片片劑劑的的孔孔隙隙率率和和透透水水性性有有關關，，一一般般粒粒度度大大，，片片劑劑的的孔孔隙隙率率大大，，透透水水性性強強，，崩崩解解或或溶溶出出快快。。對于緩、控控釋制劑中中使用的高高分子材料料，其分子子量、黏度度的變化可可能對藥物物的釋放行行為有較顯顯著的影響響。d.要關關注可能發(fā)發(fā)生的不安安全因素實例：靜脈注射劑劑中用PVP作增溶溶、穩(wěn)定劑劑；大輸液中用用甘露醇、、木糖醇等等作等滲調調節(jié)劑；（3）輔料料的來源要要規(guī)范《藥品注冊冊管理辦法法》第十八章附附錄第第二百零四四條“直接接觸觸藥品的包包裝材料和和容器、輔輔料的管理理辦法，由由國家藥品品監(jiān)督管理理局另行制制定”。a.原則則上制劑中中所使用的的輔料應為b.藥物制劑中中使用未經(jīng)經(jīng)國家有關關主管部門門批準生產(chǎn)產(chǎn)或進口的的輔料，除除下述的幾幾種特殊情情況外，均均應按新輔輔料申報注注冊，獲得得批準后方方可使用。。(a)申申報單位使使用國外公公司生產(chǎn)，，并且已經(jīng)經(jīng)在國外上上市藥品中中使用，但但尚未按藥藥用輔料正正式批準進進口的輔料料，若僅供自己申報報的制劑品種種使用，在申請臨床床研究時可暫暫不要求提供供《進口藥品品注冊證》及及口岸藥檢所所檢驗報告，，但申報單位位須提供該輔輔料的國外藥藥用依據(jù)、質質量標準（原原生產(chǎn)廠家標標準或國外藥藥典標準）及及申報單位的的自檢報告。。臨床研究完完成后，若該該制劑品種獲獲準生產(chǎn)，所所用輔料需獲獲得SFDA批準進口后后，方可用于于制劑產(chǎn)品的的生產(chǎn)。(b)對于制制劑中常用、、已收載于國國外藥典，但但國內(nèi)尚未批批準的國產(chǎn)輔輔料，藥物制制劑中若需使使用，申報單單位可參照照國外外藥典典標準準制訂訂其內(nèi)內(nèi)控標標準，并在在充分分考慮慮安全全性問問題的的前提提下，，可用用于臨臨床前前研究究及臨臨床樣樣品的的制備備。臨臨床研研究完完成后后，若若該制制劑品品種獲獲準生生產(chǎn)，，所用用輔料料亦需需獲得得SFDA生產(chǎn)產(chǎn)批件件，方方可在在制劑劑生產(chǎn)產(chǎn)中使使