抗結核藥物不良反應的

預防與處理2010.1.基本概念

抗結核藥物引起的不良反應是目前治療結核病的兩大障礙之一，因此，及時發(fā)現(xiàn)，減輕和排除不良反應，對確保治療效果，減輕病人痛苦，具有十分重要的意義?？菇Y核藥物發(fā)生的不良反應主要包括副作用，毒性反應，變態(tài)反應及特異質(zhì)反應四種。

副作用：在治療劑量時，藥物引起的與治療目的無關的作用，稱副作用。是藥物本身的藥理作用。毒性反應：藥物對器官及組織的直接損害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可與宿主原有的遺傳缺陷或病理狀態(tài)有關而引起，如用藥劑量過大，時間過久，而引起機體功能失調(diào)或組織病理變化，稱藥物的毒性反應。如EMB對視神經(jīng)、SM對第八對顱神經(jīng)的損害。抗結核時聯(lián)合用藥時間相對較長，更易發(fā)生毒副反應。如何判斷引起不良反應的藥物直接判斷法：即發(fā)生不良反應后，停用全部藥物，當反應消失后，由一種藥物開始應用，數(shù)日后無反應發(fā)生，再試另一種藥物，如有反應，此藥則為引起反應發(fā)生的藥品，待反應消失后，再試另一種藥品，如此反復進行，則可鑒別出產(chǎn)生不良反應的藥品。如何判斷引起不良反應的藥物間接判斷法：即停用引起不良反應的可疑藥物，如停藥后不良反應消失，即可證實該藥就是產(chǎn)生不良反應的藥品。無論是直接還是間接判斷法，均屬誘發(fā)試驗。誘發(fā)試驗的用藥劑量從1/5左右開始，無反應時加至1/3－1/2全用，較為穩(wěn)妥。誘發(fā)試驗雖能較可靠地確定致敏性藥物種類，但具有一定危險，甚至可造成死亡，故應嚴密慎重地在有應急設備條件下進行。如何判斷引起不良反應的藥物除誘發(fā)試驗外，還有：①皮內(nèi)劃痕試驗及皮內(nèi)注射試驗，如青毒素試驗。但SM皮內(nèi)注射試驗，其結果與臨床是否發(fā)生變態(tài)反應，以及能否用藥，并無絕對平行關系。②斑貼試驗，用可疑藥物配成1%－10%的水溶液，浸以0.5－1.0×0.5－1.0cm的紗布上，晾干后貼于肩胛間腔的一側(cè)皮膚上，再用紗布封好，在24－48小時有搔癢感覺，即為陽性，該試驗安全可靠。但宜用新鮮配制的溶液或軟膏為佳。

抗結核藥物不良反應的防制措施

詳細了解相關疾病史及熟悉抗結核藥物適應癥及禁忌癥，并向病人交待用藥方法、劑量、時間、次數(shù)及注意事項，特別提醒病人服藥后可能發(fā)生的不良反應及處理辦法，及時復查。加強對病人的督導、訪視①在對病人做好宣教指導用藥的情況下，要求病人及家屬在開始用藥后，及時向醫(yī)生反饋用藥情況和用藥后產(chǎn)生的異常不適情況。以便及時作出判斷和解釋，得到合理處理。②嚴格遵循“項目手冊”的要求，落實好鄉(xiāng)、村兩級醫(yī)生對病人的訪視和督導管理工作，是預防和及時處理不良反應的最佳方法。

發(fā)生毒副反應的停藥指征

用藥后凡出現(xiàn)下列情況者應即刻停藥，過敏性休克，流感樣癥候群、皮疹、紫癜、高熱、黃疸、急性尿閉——急性腎功能衰竭，精神障礙等，除輕微的皮疹消退后可以在嚴密觀察下再進行試用藥物外，其它反應則不能再試藥，以免發(fā)生更嚴重甚至不測的反應。

藥物脫敏療法

對于發(fā)生變態(tài)反應或者毒性反應的病人，反復給以小劑量特異的抗原后，過敏狀態(tài)及病理狀態(tài)即可減輕或不發(fā)生。依此原理，對抗結核藥發(fā)生變態(tài)反應或毒性反應時，采取脫敏療法。但值得注意的是脫敏也可能引起嚴重過敏反應甚至死亡。臨床上試用脫敏治療以使機體對藥物不引起反應而能繼續(xù)治療，使疾病治愈。但在使用前必須高度重視，十分慎重。國內(nèi)外報導的方法有：藥物脫敏療法ROSS脫敏方法：本法大多數(shù)病人易獲得脫敏，如第一次試驗量引起副反應（即試藥量），再次應給以試驗量的1/10作為起始脫量，每日增加一倍，直到全量，如脫敏期間發(fā)生反應，則返回到最小劑量，更緩慢地恢復到全量。在脫敏開始前48小時內(nèi)服用腎上腺皮質(zhì)激素，如去氫氫化可的松20mg或強的松20mg。在脫敏期間，藥物從最低劑起逐日緩慢增加，到全量為止，而激素則逐日緩慢減少，直到最后全部減下為止。藥物脫敏療法ROSS脫敏方法本法大多數(shù)病人易獲得脫敏，如第一次試驗量引起副反應（即試藥量），再次應給以試驗量的1/10作為起始脫量，每日增加一倍，直到全量，如脫敏期間發(fā)生反應，則返回到最小劑量，更緩慢地恢復到全量。在脫敏開始前48小時內(nèi)服用腎上腺皮質(zhì)激素，如去氫氫化可的松20mg或強的松20mg。在脫敏期間，藥物從最低劑起逐日緩慢增加，到全量為止，而激素則逐日緩慢減少，直到最后全部減下為止。藥物脫敏療法島尾脫敏方法：開始劑量：氨基糖甙類抗菌素5-10mg，INH1－5mg，RFP25－50mg，PAS0.1－0.2g，開始后無副反應發(fā)生則每3－4天藥量增加一倍。約一月左右達到全量。鏈霉素脫敏方法：第一天用SM800單位，第二天用1000單位，第三天用2000單位，第四天用5000單位，第五天10000單位，第六天用20000單位，第七天用50000單位。藥物脫敏療法RFP脫敏方法第一天應用75mg，如無反應發(fā)生（通常在幾小時內(nèi)），第二天75mg可服兩次，第三天維持75mg用兩次，第四天150mg用三次，第五天450mg用一次，第六天450mg用一次，第七天600mg用一次。注意：RFP引起毒副反應，如紫癜、休克、溶血性貧血、肝、腎功能衰竭及膿皰性皮炎等嚴重反應，應立即停藥并且絕對不能再用。

常見抗結核藥物不良反應及處理

腎損害

常見藥物主要有氨基糖甙類藥物如鏈霉素、卡那霉素及多肽抗生素；卷曲霉素，一般損傷腎小管，引起蛋白尿、管型尿或血尿，經(jīng)停藥后可恢復。用此類藥期間，注意觀察腎功能及尿常規(guī)。嚴重可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥甚至腎功能衰竭，必須立即停藥。一般≥60歲者慎用，腎功能不良者禁用。過敏反應引起過敏反應的常見藥物主要有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙胺丁醇、卡那霉素及喹諾酮類。主要癥狀有皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱、嗜酸性粒細胞增多等，嚴重者可出現(xiàn)過敏性休克，尤其是鏈霉素，故使用鏈霉素前必須做皮試。利福平亦可引起嚴重過敏反應，甚至危及生命，需引起注意。過敏反應

鏈霉素、利福平引起過敏性休克的搶救：立即給1:1000的腎上腺素0.5－1mg皮下注射。DXM10mg靜滴，氫化可的松200mg－400mg＋5%G.S1000mg靜滴，10%Ca.G.S20mL靜注，吸氧，可用多巴胺或阿拉明維持血壓。由于目前抗癆藥物多聯(lián)合使用，出現(xiàn)過敏反應較難判斷究竟由哪種藥物引起。因此在停藥、過敏反應消失后，再逐個試用，以判斷引起過敏的藥物（具體方法與注意事項見前二）。藥物熱有時與結核熱較難區(qū)別，一般藥物熱多為高熱，體溫＞39度；結核熱除血播、結腦外多為低。停藥后藥物熱可以消失，一般不需特殊處理。過敏反應胃腸反應：常見藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺及喹諾酮類。主要癥狀有惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振。一般癥狀較輕，對癥處理即可，不需停藥。但對氨基水楊酸鈉有時可引起胃潰瘍及出血，應引起注意。視力損害：乙胺丁醇常見，是其最嚴重毒性反應。表現(xiàn)為視力下降、視物模糊、視野縮小、管狀視野甚至失明?？砂檠鄄€瘙癢、流淚或畏光。老年、糖尿病人及腎功能障礙者易發(fā)生，應定期做視力等檢查，必要時減量使用。一旦出現(xiàn)視力障礙，乙胺丁醇應停藥；出現(xiàn)視神經(jīng)炎則應立即停藥并服用維生素B族藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害：引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的藥物主要有異煙肼及喹諾酮類藥物。主要癥狀有記憶力下降，頭暈，頭痛，失眠，興奮或抑郁。停藥后多可消失。有癲癇或精神病史者更易發(fā)生，上述藥物應慎用。同時服用非甾體類藥物可加劇反應，應禁用。異煙肼中毒：過量服用異煙肼引起，頓服異煙肼1克以上即可出現(xiàn)中毒反應，表現(xiàn)為頭暈、惡心、嘔吐、抽搐、昏迷、瞳孔散大甚至死亡。出現(xiàn)以上情況應立即洗胃，同時快速靜點與異煙肼同等劑量的維生素B6。其它：吡嗪酰胺及喹諾酮類藥物還可引起骨關節(jié)損害，吡嗪酰胺影響尿酸的排泄，引起病人痛風樣關節(jié)疼痛或功能障礙。停藥后多能消失。必要時可服用別嘌吟醇，促進尿酸的排泄。喹諾酮類藥物對關節(jié)軟骨有影響，可影響發(fā)育，兒童慎用。另外抗癆藥物尚有血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、電解質(zhì)紊亂等損害，發(fā)生率較低?？菇Y核藥物臨床應用中

應注意的幾個特殊情況

由于抗結核藥物的毒副作用對兒童的損害有時是終身的，難以逆轉(zhuǎn)，所以要特別小心。①14歲以下兒童抗結核時，不主張用氨基糖甙類（尤其是鏈霉素），吡喹酮類和乙胺丁醇