第十章治療中樞神經(jīng)

系統(tǒng)退行性疾病藥南陽醫(yī)學高等?？茖W校李玲第一頁，共三十頁。學習目標l．熟悉左旋多巴的體內(nèi)過程、藥理作用、臨床應用、不良反響及本卷須知。2．了解卡比多巴及苯海索的抗帕金森病作用特點和臨床應用。3．了解其他抗帕金森病藥及治療阿爾茨海默病藥的作用特點和臨床應用。第二頁，共三十頁。第一節(jié)抗帕金森病第三頁，共三十頁。患帕金森綜合征的拳王阿里，

顫抖著點燃亞特蘭大奧運會主火炬第四頁，共三十頁。帕金森氏?。郝赃M行性運動障礙，屬錐體外系疾病。老年人多發(fā)三個主要病癥：

1.靜止性震顫2.肌僵直3.運動緩慢4.共濟失調(diào)此外還常有智能減退、癡呆及記憶障礙等病癥第五頁，共三十頁。藥物：擬多巴胺藥和中樞抗膽堿藥

多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元處于平衡之中，共同調(diào)節(jié)運動機能。帕金森氏病患者黑質有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢,產(chǎn)生肌張力增高的病癥.第六頁，共三十頁。第七頁，共三十頁。一、擬多巴胺類藥物

左旋多巴

由酪氨酸羥化而來，是體內(nèi)合成NA的中間物?！舅巹訉W】

吸收：口服吸收容易

代謝：肝臟、心、腎、腸中多巴脫羧酶代謝為多巴胺，1%進入中樞而發(fā)揮作用。α-甲基多巴肼可提高作用.

排泄：腎臟第八頁，共三十頁。1.抗帕金森病:被黑質多巴胺能神經(jīng)元攝取，脫羧為多巴胺補充遞質。用于治療帕金森氏病。特點:對其他原因引起的帕金森綜合征有效。對氯丙嗪引起的錐體外系反響無效(原因：氯丙嗪阻斷DA受體)。

2.肝昏迷：偽遞質學說；不能改善肝功能?！咀饔门c用途】①輕癥較好，重癥較差，治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關②肌肉僵直、運動困難好，震顫差③起效慢，藥后2～3周。最大療效1～6個月。第九頁，共三十頁。消化道病癥：80%與CTZ有關。體位性低血壓、心律失常、精神病癥：興奮，焦慮等。舞蹈癥開關反響【不良反響】第十頁，共三十頁。

作用：是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑抑制多巴在外周轉化為多巴胺。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)多巴胺的

濃度，減少左旋多巴的用量?？ū榷喟偷谑豁摚踩?。溴隱亭特點：是多巴胺受體沖動劑。用于：帕金森氏病，療效與左旋多巴相似.肢端肥大癥〔抑制生長素分泌金剛烷胺特點：1.作用強度弱于左旋多巴，強于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反響。2.起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。溴隱亭

、金剛烷胺

第十二頁，共三十頁。苯海索(安坦)特點：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運動緩慢較差③對抗精神病藥所致的帕金森氏綜合征有效④用于輕癥患者⑤不良反響比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。二、中樞抗膽堿藥第十三頁，共三十頁。病例討論患者，男，68歲。于5年前出現(xiàn)右上肢不自主震顫，以手指表現(xiàn)明顯，用力持物及夜間睡眠時震顫消失。近2年來右上肢震顫加重，且左上肢亦出現(xiàn)輕度震顫，服用苯海索(1mg，3次／日)2個月，病癥無明顯變化，因排尿不暢而停用。1年前出現(xiàn)四肢僵硬、行動緩慢、表情呆板、言語減少，伴有記憶力、計算力下降。體格檢查：神志清醒，表情冷淡，雙上肢可見靜止性震顫，左手可見“搓丸樣〞動作，四肢肌張力稍增強，“慌張步態(tài)〞，淺感覺正常，雙側巴氏征陰性。腦CT示輕度腦萎縮。診斷：特發(fā)性帕金森病。治療：①美多巴62.5mg，3次／日，餐前1小時服藥，服用7天后療效不佳，增加劑量至125mg／次，3次／日。②注意日常生活功能鍛煉。1．對帕金森病的患者如何選擇藥物治療?2．服用美多巴應注意什么?第十四頁，共三十頁。第二節(jié)治療阿爾茨海默癥藥第十五頁，共三十頁。1.定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆〔Alzheimerdisease，AD〕、血管性癡呆〔vasculardementia，VD〕和混合性癡呆，其中AD最為常見，約占70%。AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能缺乏，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結構萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。第十六頁，共三十頁。2.藥物分類：①膽堿能增強藥。②腦代謝激活藥。③神經(jīng)保護藥。第十七頁，共三十頁。一、膽堿能增強藥

(一)膽堿酯酶抑制藥

是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服F低、個體差異大、作用h短、不良反響多以及化學不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。第十八頁，共三十頁。他克林

tacrine

【體內(nèi)過程】

口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h。【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。機制：①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質和海馬的N-R密度。④促進腦組織對葡萄糖的利用，改善學習、記憶能力的降低。第十九頁，共三十頁。【臨床應用】

治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個月，提高患者的認知能力和自理能力?！静涣挤错憽孔畛Ｒ姷牟涣挤错憺楦味拘约跋婪错憽６嗄芜啐R肝臟毒性較低，患者耐受較好。第二十頁，共三十頁。

石杉堿甲【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很強的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。【臨床應用】

可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力。第二十一頁，共三十頁。(二)膽堿受體沖動藥占諾美林占諾美林為M1受體沖動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面〔心動過緩、低血壓〕的不良反響。第二十二頁，共三十頁。

二、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護藥

(一)神經(jīng)營養(yǎng)因子屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子〔NGF〕、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子〔BDNF〕、成纖維細胞生長因子〔BFGF〕和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質。同時具有保護和促進神經(jīng)元生長、分化、存活、修復損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。第二十三頁，共三十頁。(二)神經(jīng)保護藥

主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為Ca2+的超載，可導致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發(fā)神經(jīng)細胞的凋亡。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護神經(jīng)的作用。第二十四頁，共三十頁。三、其他治療藥

(一)腦代謝增強藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、V-B類等。能促進大腦皮層細胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦ATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人參皂苷可促進腦內(nèi)蛋白質合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。第二十五頁，共三十頁。二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥關鍵在于阻止β淀粉樣蛋白〔β-AP〕產(chǎn)生和促進β-AP代謝。合用非類固醇消炎鎮(zhèn)痛藥抗炎治療，有益于防止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。三、抗氧化治療藥藥物干預可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基去除系統(tǒng)的缺陷。如褪黑素、維生素E被認為是內(nèi)源性抗氧化物質。近年來較廣泛報道的銀杏制劑也有一定的抗氧化效果。第二十六頁，共三十頁。1.左旋多巴對何種藥物引起的錐體外系不良反響無效A.地西泮B.撲米酮C.氯丙嗪D.丙咪嗪E.尼可剎米2.左旋多巴對抗精神病藥物引起的錐體外系不良病癥無效是因為A.藥物阻斷阿片受體B.藥物阻斷M受體C.藥物沖動阿片受體D.藥物阻斷多巴胺受體E.藥物沖動多巴胺受體3.能降低左旋多巴療效的維生素是A.維生素AB.維生素B1C.維生素B2D.維生素B6E.維生素B121.C

2.D

3.D

第二十七頁，共三十頁。4.以下關于卡比多巴的說法錯誤的選項是：A.是較強的多巴胺脫羧酶抑制劑B.只有透過血腦脊液屏障到達中樞才能發(fā)揮作用C.單用無效D.減少多巴胺在外周的生成E.與左旋多巴合用治療帕金森病5.不用治療帕金森病的藥物為：A.左旋多巴B.美多巴C.安坦D.東莨菪堿E.阿托品4.B

5.E

第二十八頁，共三十頁。第二十九頁，共三十頁。內(nèi)容總結第十章治療中樞神經(jīng)

系統(tǒng)退行性疾病藥。吸收：口服吸收容易。與左旋多巴合用可增強療效，降低左旋多巴的不良反響。②對震顫療效較好，對僵直及運動緩慢較差。機制：①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認知能力。關鍵在于阻止β淀粉樣蛋白〔β-AP〕產(chǎn)生和促進β-AP代謝。藥物干預可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基去除系統(tǒng)的缺陷。E.阿托品第三十頁，共三十頁。低血糖危象

概念又稱低血糖癥低血糖癥(hypoglycemia)是由多種病因引起的血葡萄糖(簡稱血糖)濃度過低所致的一組臨床綜合征。一般以成人血漿血糖濃度＜2.8mmol/L，或全血葡萄糖＜2.5mmol/L為低血糖。兒童低血糖診斷標準比成人值低1.11mmol/L，但是否出現(xiàn)臨床癥狀，個體差異較大。低血糖癥定義據(jù)生化指標和臨床表現(xiàn)分3種類型低血糖癥：血糖水平低于2.8mmol/l，同時有臨床癥狀，及時進餐后可緩解。低血糖：血糖水平低于2.8mmol/l，可有或無癥狀。低血糖反應:患者有與低血糖相應的臨床癥狀和體征，血糖多數(shù)低于2.8mmol/l，但也有可能不低。主要與血糖下降速度過快引起升糖激素釋放（如兒茶酚胺）所致的癥狀及體征有關。血糖水平及生理應答反應血糖水平降低至4.6mmol/l時，胰島素分泌受抑制。血糖水平在3.8mmol/l時，胰高血糖素、腎上腺素開始釋放。血糖水平在3.0mmol/l時，開始出現(xiàn)低血糖癥狀。血糖水平低于2.8mmol/l時，患者出現(xiàn)進行性認知能力下降。血糖低于1.5mmol/l時，患者出現(xiàn)昏迷。低血糖癥的臨床表現(xiàn)交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)

在血糖下降快，腎上腺素分泌較多時更為明顯，為一種代償反應。表現(xiàn)為心慌、出汗、饑餓、無力、手抖、視物模糊、面色蒼白、緊張感。低血糖的分級輕度：僅有饑餓感，可伴一過性出汗、心悸，可自行緩解。中度：心悸、出汗、饑餓明顯，有時可發(fā)生手抖、頭昏，需補充含糖食物方可糾正。重度：是在中度低血糖癥狀的基礎上出現(xiàn)中樞神經(jīng)供能不足的表現(xiàn)，如嗜睡、意識（認人、認方向）障礙、胡言亂語、甚至昏迷，死亡病因血糖利用過度和血糖生成不足發(fā)病機制體內(nèi)維持血糖正常有賴于消化道、肝腎、及內(nèi)分泌腺體等多器官功能的協(xié)調(diào)一致。人體通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機制來維持血糖的穩(wěn)定，當血糖下降時，重要的反應是體內(nèi)胰島素分泌減少，而胰島素的反調(diào)節(jié)激素如腎上腺素、胰升糖素、皮質醇分泌增加。使肝糖原產(chǎn)生增加，糖利用減少，以保持血糖穩(wěn)定。主要生理意義；保證對腦細胞的供能，腦細胞所需的能量幾乎完全直接來自血糖而且本身沒有糖原儲備，當血糖下降到≤2.8mmol／L時一方面引起交感神經(jīng)興奮大量兒茶酚胺釋放，另一方面由于能量供應不足使大腦皮質功能抑制，皮質下功能異常即表現(xiàn)為中樞神經(jīng)癥狀和交感神經(jīng)興奮癥狀。病情評估交感神經(jīng)興奮的癥狀；出汗、顫抖、心悸（心跳加快）、饑餓、焦慮、緊張、軟弱無力、面色蒼白、流涎、肢涼震顫、血壓輕度升高，這些癥狀血糖快速下降時尤其突出。

神經(jīng)性低血糖的癥狀；即腦功能障礙癥狀，表現(xiàn)為精神不集中、頭暈、遲鈍、視物不清、步態(tài)不穩(wěn)、也可有幻覺、躁動、行為怪異等精神失常表現(xiàn)；波及表層下中樞、中腦、延髓時表現(xiàn)為神志不清、幼稚動作、甚至昏迷、血壓下降。病情判斷以交感神經(jīng)癥狀為主者易于識別，以腦功能障礙為主者易誤診為神經(jīng)癥、精神病、癲癇、腦血管意外等還應該與糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、藥物中毒等昏迷鑒別。詳細詢問病史、既往史、立即檢查血糖。救治與護理輕者神志清醒可給口服糖水、含糖飲料、面包、餅干、饅頭等。神志不清者切忌口喂食而導致呼吸道窒息而死亡。迅速建立靜脈通路。

1.嚴密觀察病情密切觀察生命體征及神志變化。觀察尿、便的情況記錄出入量。觀察治療前后病情變化，評估治療效果。清醒后還容易再度出現(xiàn)低血糖，故應