《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病

臨床診療專家共識(shí)》解讀

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**醫(yī)院-《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病

臨床診療專家共識(shí)》解讀

1惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)江澤飛于世英等執(zhí)筆孫燕院士指導(dǎo)-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)江澤飛于世英等執(zhí)筆-2惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療雙膦酸鹽的應(yīng)用主要內(nèi)容-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療雙膦酸鹽的應(yīng)用主要3惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述-惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率原發(fā)腫瘤發(fā)生率乳腺癌47～85％前列腺癌33～85％肺癌30～55％甲狀腺癌28～60％腎癌33～40％約80％的骨轉(zhuǎn)移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起-惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率原發(fā)腫瘤發(fā)生率乳腺癌47～85％前5骨轉(zhuǎn)移的臨床特征通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移單發(fā)轉(zhuǎn)移者僅占10％轉(zhuǎn)移部位：多發(fā)生在中軸骨，如脊椎和骨盆，約占80％其次是肋骨、股骨、肱骨生存期：中位OS：3～12月不等影響預(yù)后因素：原發(fā)腫瘤部位、KPS、有無(wú)伴發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有無(wú)高鈣血癥、年齡等MizumotoM,etal.IJROBP2011.-骨轉(zhuǎn)移的臨床特征通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移MizumotoM,et6骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)FDA:骨相關(guān)事件（SkeletalRelatedEvent,SRE）是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)SREs幾乎涵蓋了骨轉(zhuǎn)移可能引發(fā)的客觀、可評(píng)價(jià)的所有關(guān)鍵事件JohnR,etal.JournalofClinicalOncology,2003.-骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)FDA:JohnR,etal.J7SRE的定義SRE可能的并發(fā)癥病理性骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)1外科固定或人工假體置換2骨折相關(guān)死亡率升高32%3骨放療每日需要重復(fù)就診，接受脊髓壓縮治療4骨髓抑制，全血細(xì)胞減少4放射性肺炎4骨手術(shù)需住院治療增加死亡率2脊髓壓迫劇烈疼痛5不可逆的下肢輕癱或截癱6長(zhǎng)期使用麻醉藥止痛6惡性腫瘤引起的高鈣血癥心力衰竭昏迷死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.JacofskyDJ,etal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.-SRE的定義SRE可能的并發(fā)癥病理性骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)8骨相關(guān)事件骨痛的重新出現(xiàn)或加劇50%~90%病理性骨折椎體壓縮、變形10%~40%脊髓壓迫（SCC)＜10%骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展高鈣血癥10~20%嚴(yán)重影響生活質(zhì)量Skeleltalrelatedevent(SRE)-骨相關(guān)事件骨痛的重新出現(xiàn)或加劇9骨轉(zhuǎn)移的診斷-骨轉(zhuǎn)移的診斷-檢查方法骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù)——

影像學(xué)檢查

ECTX線CTMRIPET-CT骨活檢骨代謝生化指標(biāo)-檢查方法骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù)ECTX線CTMRIP11ECT（放射性核素全身骨顯像）惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法不作為確診依據(jù)診斷效能：敏感性：62%~98%假陰性率：3%~8%特異性：67%~70%假陽(yáng)性率：33~40%-ECT（放射性核素全身骨顯像）惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法-X線/CT/MRIX線CTMRI骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本、最主要的方法敏感度低，僅44％－50％骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高特異度較高骨轉(zhuǎn)移診斷敏感性和特異性均較高敏感性：82%-100%特異性：73%-100%注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點(diǎn)指標(biāo)是骨破壞，而MR不是判斷骨破壞的最可靠方法，因此專家組對(duì)MR用于骨轉(zhuǎn)移確診檢查尚存在爭(zhēng)議。-X線/CT/MRIX線CTMRI骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本、最主要的PET-CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性：62－100％；特異性：96－100％活檢

組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查是確診骨轉(zhuǎn)移的可靠方法骨代謝生化指標(biāo)已顯示一定的應(yīng)用前景目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法其它方法-PET-CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤14惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程骨ECT（骨痛、骨折、高鈣血或常規(guī)檢查）X線/CT/MRI(骨掃描異常)骨轉(zhuǎn)移常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標(biāo)-胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程骨ECT（骨痛、骨折、高鈣血或常15骨轉(zhuǎn)移的治療-骨轉(zhuǎn)移的治療-建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系外科手術(shù)放射治療分子靶向治療化學(xué)治療內(nèi)分泌治療雙磷酸鹽類-建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系外科手術(shù)放射治療分子靶向治療17治療總則目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能防止或延緩骨相關(guān)事件

（預(yù)防首次和再次SRE）方案：個(gè)體化綜合治療改善生活質(zhì)量首要目標(biāo)-治療總則目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能方案：個(gè)體化綜合治療改善生活18對(duì)癥支持治療雙膦酸鹽治療外科手術(shù)止痛藥物治療放射治療抗腫瘤治療治療手段骨轉(zhuǎn)移的治療手段-對(duì)癥支持治療雙膦酸鹽治療外科手術(shù)止痛藥物治療放射治療抗腫瘤治19止痛藥物治療癌癥疼痛藥物止痛治療原則：口服及無(wú)創(chuàng)途徑給藥按階梯給藥按時(shí)給藥個(gè)體化給藥注意具體細(xì)節(jié)止痛藥物選擇：輕度疼痛（1~3分）:非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物中度疼痛（4~6分）：阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物重度疼痛（7~10分）：強(qiáng)阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物-止痛藥物治療癌癥疼痛藥物止痛治療原則：-外科治療－適應(yīng)癥負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證：即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥：神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛骨盆轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥：髖臼即將或已發(fā)生病理骨折頑固性疼痛對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療-外科治療－適應(yīng)癥負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證：脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)21高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后無(wú)瘤生存期很短經(jīng)全身治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn)全身多發(fā)骨破壞涉及多器官轉(zhuǎn)移全身一般條件差，有手術(shù)禁忌癥外科治療－禁忌癥-高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤外科治療－禁忌癥-22放射治療

作用機(jī)理：抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，使膠原蛋白合成增加產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì)成骨細(xì)胞活性增加，形成新骨溶骨性病變發(fā)生再鈣化一般在放療后3-6周開始，高峰在2-3月-放射治療作用機(jī)理：-23放療的療效放療緩解骨痛的療效：PR+CR：59～88%CR：20～50％對(duì)于骨痛緩解者，55～70％的患者不會(huì)在原治療區(qū)域復(fù)發(fā)尚無(wú)明確證據(jù)證實(shí)骨痛緩解率與病理類型相關(guān)放療顯效時(shí)間：約50％的骨痛在放療開始后1～2周內(nèi)出現(xiàn)緩解約90％的疼痛在3月內(nèi)達(dá)到緩解放療顯效前仍需使用止痛藥物治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診斷與治療總論（2010年版）-放療的療效放療緩解骨痛的療效：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床24外照射體外照射：骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法適應(yīng)證：有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶脊髓壓迫癥選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）常用劑量及分割方式：3000cGy/10F2000cGy/5F800cGy/1F-外照射體外照射：骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法-25內(nèi)照射放射核素治療：屬于全身治療非首選治療手段主要用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌等適應(yīng)證：酌情選擇性用于有嚴(yán)重骨疼痛的全身廣泛骨轉(zhuǎn)移患者注意事項(xiàng)：發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制（血小板下降）的風(fēng)險(xiǎn)較高，且恢復(fù)較慢(約12周)-內(nèi)照射放射核素治療：-26雙膦酸鹽的應(yīng)用-雙膦酸鹽的應(yīng)用-雙膦酸鹽的機(jī)理機(jī)理：抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué),干擾破骨細(xì)胞功能在骨表面形成一個(gè)濃度梯度,干擾其他細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞的激活改變骨基質(zhì)的活性-雙膦酸鹽的機(jī)理機(jī)理：-28雙膦酸鹽的療效雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛，效果明顯，可減少30％～50％SRE的發(fā)生長(zhǎng)期用藥安全性好不能取代常規(guī)抗腫瘤治療及止痛治療，但可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的基礎(chǔ)用藥-雙膦酸鹽的療效雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛，效果明顯，可減少-29骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的適應(yīng)癥證據(jù)水平推薦級(jí)別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：降低骨相關(guān)事件：治療高鈣血癥：IIIAAA共識(shí)推薦共識(shí)推薦共識(shí)推薦-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的適應(yīng)癥證據(jù)水平推薦級(jí)別30常用雙膦酸鹽分類及使用方法不含氮類口服&靜脈含氮類靜脈氯膦酸鹽（固令）1500mgiv4h1600mg1/d帕米膦酸鹽60/90mgiv伊班膦酸鹽6mgiv唑來(lái)膦酸鹽4mgiv-常用雙膦酸鹽分類及使用方法不含氮類含氮類-31Bisphosphonates:IndicationsIndication高血鈣鎮(zhèn)痛SREs預(yù)防骨轉(zhuǎn)移預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CLOD????？?？PAM???ZOL???IBAN???-Bisphosphonates:IndicationsIn32共識(shí)觀點(diǎn)：何時(shí)使用雙膦酸鹽共識(shí)觀點(diǎn)推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒(méi)有癥狀√骨掃描異常，平片正常，但CT或MRI顯示骨破壞√骨掃描異常，平片正常，且CT或MRI未顯示骨破壞

√ECT異常的，X線（或是CT）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移者√治療骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛√對(duì)于存在骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防使用

√-共識(shí)觀點(diǎn)：何時(shí)使用雙膦酸鹽33共識(shí)觀點(diǎn)：雙磷酸鹽使用時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用

持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥6個(gè)月以上停藥指征：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)-共識(shí)觀點(diǎn)：雙磷酸鹽使用時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始示例：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)-示例：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)-35骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：—目前臨床應(yīng)用的雙膦酸鹽體外活性差異很大，但臨床療效相似。-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：—目前臨床應(yīng)用的雙36帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)37帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)38帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析結(jié)論：帕米膦酸二鈉組與唑來(lái)膦酸組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效率無(wú)顯著性差異JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)39唑來(lái)膦酸和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤骨病的Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論：帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸減少骨相關(guān)事件無(wú)顯著性差異RosenLSetal.

CancerJ2001;7:377-387-唑來(lái)膦酸和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤骨病的Ⅲ40骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——關(guān)注雙膦酸鹽的不良反應(yīng)，特別需要關(guān)注腎安全和頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——關(guān)注雙膦酸鹽的41骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾病）低磷血癥（無(wú)明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測(cè)腎功能）下頜骨壞死（唯一不可逆副反應(yīng)，保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)42

雙膦酸鹽類藥物主要不良反應(yīng)的可能機(jī)制

1、中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，第B04；2011-02-22；2、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;3、房桂珍，李為民，劉東剛。雙膦酸鹽類藥物引起的下頜骨壞死。中國(guó)腫瘤臨床。2007.34（18）-

雙膦酸鹽類藥物主要不良反應(yīng)的可能機(jī)制

1、中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，第B43骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－個(gè)體化的治療原則：

建議根據(jù)患者的具體情況，如腎功能、胃腸功能、患者意愿選擇藥物及給藥途徑。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)，P18-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－個(gè)體化的治療原則44骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——盡管所有的雙膦酸鹽都存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)

險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——盡管所有的雙膦45骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－盡管所有的雙膦酸46雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性JennieT.Chan47雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.1、在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)中，使用唑來(lái)膦酸的病人有9%-15%出現(xiàn)了腎功能減退;2、FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)2001年8月到2003年3月唑來(lái)膦酸引起的腎功能衰竭72例，有27例需要透析治療，且已有18人死亡，發(fā)生時(shí)間1-242天，給藥次數(shù)1-7次。2003年FDA11、加拿大衛(wèi)生部警告唑來(lái)膦酸導(dǎo)致腎衰竭的危險(xiǎn)；2、要求患者在使用任何一種劑量的唑來(lái)膦酸之前，醫(yī)生應(yīng)對(duì)其進(jìn)行腎功能檢查。對(duì)于存在嚴(yán)重腎功能不全的患者不建議使用。2005年加拿大衛(wèi)生部21、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（總第7期）。-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性1、在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)48雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.1、唑來(lái)膦酸比其他栓磷酸鹽類產(chǎn)生更多腎損害和腎衰竭；2、盡管唑來(lái)膦酸導(dǎo)致腎功能惡化通常表現(xiàn)為急性發(fā)作，但多數(shù)情況下并不與藥物輸注速度相關(guān)。2010年澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)31、使用雙膦酸鹽藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注患者健康狀況，應(yīng)針對(duì)患者不同狀況調(diào)整治療方案，避免或減少不良后果的發(fā)生；2、盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。2011年SFDA43、中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)（2010年）；4、SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日。-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性1、唑來(lái)膦酸比其他栓磷酸249--50AliSM,EstevaFJ,HortobagyiG.JClinOncol.2001.^Guarnerietal,TheOncologist,2005帕米膦酸和唑來(lái)膦酸兩年安全性對(duì)比作者病例數(shù)BPS治療中位治療時(shí)

腎功能Ali2218帕米膦酸4唑來(lái)膦酸3.6yrs(范圍:2.2-6.0)血清肌酐無(wú)意義Guarner573帕米膦酸11唑來(lái)膦酸43兩者3.5yrs(范圍:2-10)血清肌酐

(G1)

有意義12.2%表明：使用唑來(lái)膦酸對(duì)腎臟的影響高于帕米膦酸-AliSM,EstevaFJ,Hortobagyi51唑來(lái)膦酸與帕米膦酸對(duì)腎功能的影響

乳腺癌患者雙膦酸鹽治療的回顧性比較研究,共總結(jié)了3340例患者,其中唑來(lái)膦酸組312例,帕米膦酸組166例,未用雙膦酸鹽組2862例。腎損害定義為腎小球率過(guò)濾(GFR)下降≥25%單變量分析結(jié)果顯示,唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸組患者發(fā)生腎損害較未用雙膦酸鹽組顯著增多

唑來(lái)膦酸組平均每人每年腎損害事件數(shù)多于帕米膦酸組(P=0.0194)2006美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)-唑來(lái)膦酸與帕米膦酸對(duì)腎功能的影響乳腺癌患者雙膦酸鹽52

仁怡對(duì)比唑來(lái)膦酸腎安全性優(yōu)勢(shì)（說(shuō)明書）主要項(xiàng)目唑來(lái)膦酸1帕米膦酸2適應(yīng)癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、高鈣血癥老年人監(jiān)測(cè)腎功能不需要首次使用監(jiān)測(cè)腎功能不需要使用過(guò)程中需水化不需水化腎功能損害常見（>1%-<10%）輕度、少見（0.1%-<1%）劑量調(diào)整根據(jù)腎功能調(diào)整劑量每袋1.5小時(shí)1、Dataonfile,NOVARTIS2、Dataonfile,NJCTTQ-仁怡對(duì)比唑來(lái)膦酸腎安全性優(yōu)勢(shì)（說(shuō)明書）主要項(xiàng)目唑來(lái)膦酸1帕53雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進(jìn)行的使用方法的調(diào)整1、2結(jié)論：帕米膦酸二鈉較其他高活性雙膦酸鹽腎安全性好1、AnnOncol2009;20:1303-17;2、

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)，P90-雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進(jìn)行的使用方法的調(diào)整1、2結(jié)論：帕米54是唯一不可逆的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1%左右；具體機(jī)制目前不詳，各種雙膦酸鹽發(fā)生下頜骨壞死的比例不同，目前唑來(lái)膦酸報(bào)道最多，可能與雙膦酸鹽的活性強(qiáng)度有關(guān)，活性強(qiáng)的發(fā)生頜骨壞死的時(shí)間也相對(duì)越短；應(yīng)該在使用雙膦酸鹽治療前進(jìn)行牙科的評(píng)估和治療，一旦開始了持續(xù)的雙膦酸鹽治療，應(yīng)定期進(jìn)行口腔檢查。雙膦酸鹽類藥物的使用需警惕頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn).-是唯一不可逆的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1%左55在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中

唑來(lái)膦酸治療后增加顎骨壞死風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)雙膦酸鹽用藥時(shí)間骨壞死的發(fā)生率《血液學(xué)雜志》2006-在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中

唑來(lái)膦酸治療后增加顎骨壞56ZolePamiIbanPami+ZoleZole+IbanPami+IbanChlon+ZoleResi+Zole71061600863226032114.5-1234.9-854.5-1055-219.4-12316-51N/AN/A6-606-707-209-10615-4512-20N/AN/A頜骨壞死YesNo用藥時(shí)間（月）用藥次數(shù)（次）雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971-Zole7864.5-1236-60頜骨壞死用藥時(shí)間用藥次數(shù)57雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者：唑來(lái)膦酸增加頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：?jiǎn)为?dú)使用唑來(lái)膦酸組可能產(chǎn)生的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)（ONJ）顯著高于單獨(dú)使用帕米膦酸組/帕米膦酸聯(lián)合唑來(lái)膦酸以及唑來(lái)膦酸聯(lián)合伊班膦酸組MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971-雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者：唑來(lái)膦酸增加頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論58雙膦酸鹽劑量應(yīng)滿足不同的臨床治療需求劑量需調(diào)整，仁怡滿足臨床對(duì)劑量靈活的需求。高鈣血癥腎功能不全多發(fā)性骨髓瘤維持治療期臨床療效-雙膦酸鹽劑量應(yīng)滿足不同的臨床治療需求劑量需調(diào)整，仁怡滿足臨床59雙膦酸鹽應(yīng)滿足多種臨床治療需求臨床需求仁怡唑來(lái)膦酸臨床療效高效高效安全性（腎/頜骨）風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)高劑量個(gè)性化靈活不靈活-雙膦酸鹽應(yīng)滿足多種臨床治療需求-60骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：——對(duì)于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)大及需劑量調(diào)整的患者，選用風(fēng)險(xiǎn)低劑量靈活的雙膦酸鹽比如：帕米膦酸1、雙膦酸鹽循環(huán)治療的患者（乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、

前列

腺癌等）；2、70歲以上的老年患者；3、使用有腎毒性藥物的患者（順鉑等）；4、高鈣血癥患者；-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、61骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：——對(duì)于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)大及需劑量調(diào)整的患者，選用低風(fēng)險(xiǎn)劑量靈活的雙膦酸鹽比如：帕米膦酸5、腎功能不全的患者；6、維持治療期及臨床療效不顯著的患者等1、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（總第7期）；3、中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)（2010年）；4、SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日；5、MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971；6、TONIIBRAHIM,aFRANCESCABARBANTI,bGIANLUCAGIORGIO-MARRANO,b、etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithbonemetastasestreatedwithbisphosphonates:aretrospectivestudy.Oncologist.2008Mar;13(3):330-6.-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、62雙膦酸鹽類藥物治療的演變二十一世紀(jì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移保持骨密度-雙膦酸鹽類藥物治療的演變二十一世紀(jì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)63

雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用

-抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的侵犯和粘附

-誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系凋亡

(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)-抑制腫瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞生長(zhǎng)因子

-抑制骨源性生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用-雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用

-抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基64--65氯磷酸二鈉用于乳腺癌預(yù)防治療的前瞻性

研究初發(fā)可手術(shù)乳腺癌手術(shù)治療±放射治療±內(nèi)分泌治療±化療隨機(jī)分組口服氯磷酸二鈉1600mg/天對(duì)照組治療時(shí)間2年隨機(jī)分組維持雙盲狀態(tài)中位隨訪時(shí)間5.6年維持雙盲狀態(tài)研究目的：使用固令觀察：骨轉(zhuǎn)移其他部位轉(zhuǎn)移生存BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384-氯磷酸二鈉用于乳腺癌預(yù)防治療的前瞻性

研究初發(fā)可手術(shù)乳腺癌隨66氯磷酸二鈉顯著降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率1.00.90.80.70.6012345無(wú)事件生存率2年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)45%HR=0.546(0.312,0.954)P=0.0312-5年期間減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)31%HR=0.692(0.484,0.990)P=0.043時(shí)間（年）BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384-氯磷酸二鈉顯著降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率1.00.90.80.70.667氯磷酸二鈉顯著提高總體生存減少23%死亡1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0總生存率01243569781110固令N=82/352安慰劑N=110/357固令減少患者死亡23%HR=0.743(0.558,0.989)P=0.041時(shí)間（年）BreastCancerResearch2006,8:R13Cdoi:10,1186/bcr1384-氯磷酸二鈉顯著提高總體生存減少23%死亡1.00.90.806856%43%43%44%0%10%20%30%40%50%60%19(BC)10(BC)Protocol唑來(lái)膦酸4mg安慰劑帕米膦酸90mg56%43%P=0.008P=0.006女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率Liptonetal.,Cancer2000-56%43%43%44%0%10%20%30%40%50%669181918and1925months24months24.6months18months14months15.7months0.0290.0300.009Protocol帕米膦酸鹽安慰劑P-valueLiptonetal.,Cancer2000帕米膦酸對(duì)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移的作用(中位總生存期n=202)與安慰劑比較，患者使用帕米膦酸二鈉后中位生存期顯著延長(zhǎng)-1825months18months0.029Proto70012243648600.00.20.40.60.81.0帕米膦酸鹽對(duì)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移作用顯著總生存數(shù)(months)安慰劑PamidronateP=0.005(總生存期n=202)生存率Liptonetal.,Cancer2000-012243648600.00.20.40.60.81.0帕71雙膦酸鹽近年詢證醫(yī)學(xué)動(dòng)向-雙膦酸鹽近年詢證醫(yī)學(xué)動(dòng)向-72惡性腫瘤治療相關(guān)骨疾病的定義惡性腫瘤治療相關(guān)骨疾?。骸敢?yàn)榭鼓[瘤治療（尤其是內(nèi)分泌）直接或間接影響所導(dǎo)致的骨質(zhì)技丟失和骨質(zhì)疏松。——其病變表現(xiàn)骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨髓性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病-惡性腫瘤治療相關(guān)骨疾病的定義惡性腫瘤治療相關(guān)骨疾?。骸敢?3惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷建議對(duì)高危發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松的癌癥生存者定期（每年）檢測(cè)骨密度高危發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松的癌癥生存者：（1）女性>65歲，（2）曾發(fā)生脆性骨折或多處骨折：（3）接受增加骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的抗癌治療-惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷建議對(duì)高危發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松74惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷增加骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的抗癌治療（1）乳腺癌芳香化酶抑制劑、去勢(shì)治療；（2）前列腺癌雄激素剝奪治療；（3）睪丸癌治療后雄激素水平低下；（4）骨髓移值術(shù)；（5）影響骨代謝藥物治療（MIX,CTX,IFO,ADM,IMTa,糖皮質(zhì)激素，INTa甲狀腺激素，甲狀腺激素替代治療）-惡性腫瘤治療相關(guān)性骨疾病診斷增加骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的抗癌75抗腫瘤治療引起的骨丟失CanverTreatmentinducedBoneloss應(yīng)該引起重視的臨床問(wèn)題可以發(fā)生在老年患者、化療后、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后根據(jù)ASCO骨健康指南，檢測(cè)BMD并根據(jù)結(jié)果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物-抗腫瘤治療引起的骨丟失CanverTreatmentin76仁怡?的簡(jiǎn)介

通用名：帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液商標(biāo)名：仁怡?結(jié)構(gòu)式：分子式：C3H9NNa2O7P2·5H2O分子量：369.11-仁怡?的簡(jiǎn)介通用名：帕米膦酸二鈉葡萄糖注射液-77仁怡?的臨床應(yīng)用惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥癌性骨痛預(yù)防和延遲各類腫瘤的骨轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)事件骨質(zhì)疏松-仁怡?的臨床應(yīng)用惡性腫瘤并發(fā)的高鈣血癥-78性狀：為無(wú)色澄明液體規(guī)格：250ml:30mg，

非-PVC軟袋包裝貯藏：遮光、密閉保存有效期：12個(gè)月批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041166-性狀：為無(wú)色澄明液體-79仁怡?的用法用量治療癌性骨痛及高鈣血癥：每月用藥90-150mg防治溶骨性并發(fā)癥（骨折等）的發(fā)生：每月用藥60-90mg-仁怡?的用法用量治療癌性骨痛及高鈣血癥：-80仁怡?不良反應(yīng)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力、偶見發(fā)熱

-仁怡?不良反應(yīng)輕度惡心、胸痛、胸悶、頭暈乏力、偶見發(fā)熱-81熱烈祝賀仁怡獲得2007年度江蘇省名牌產(chǎn)品醫(yī)保目錄乙類-熱烈祝賀仁怡獲得2007年度江蘇省名牌產(chǎn)品醫(yī)保目錄乙類-82THANKYOU!-THANKYOU!-83《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病

臨床診療專家共識(shí)》解讀

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**醫(yī)院-《惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病

臨床診療專家共識(shí)》解讀

84惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)江澤飛于世英等執(zhí)筆孫燕院士指導(dǎo)-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)江澤飛于世英等執(zhí)筆-85惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療雙膦酸鹽的應(yīng)用主要內(nèi)容-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療雙膦酸鹽的應(yīng)用主要86惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移概述-惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率原發(fā)腫瘤發(fā)生率乳腺癌47～85％前列腺癌33～85％肺癌30～55％甲狀腺癌28～60％腎癌33～40％約80％的骨轉(zhuǎn)移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起-惡性腫瘤尸檢的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率原發(fā)腫瘤發(fā)生率乳腺癌47～85％前88骨轉(zhuǎn)移的臨床特征通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移單發(fā)轉(zhuǎn)移者僅占10％轉(zhuǎn)移部位：多發(fā)生在中軸骨，如脊椎和骨盆，約占80％其次是肋骨、股骨、肱骨生存期：中位OS：3～12月不等影響預(yù)后因素：原發(fā)腫瘤部位、KPS、有無(wú)伴發(fā)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、有無(wú)高鈣血癥、年齡等MizumotoM,etal.IJROBP2011.-骨轉(zhuǎn)移的臨床特征通常為多發(fā)轉(zhuǎn)移MizumotoM,et89骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)FDA:骨相關(guān)事件（SkeletalRelatedEvent,SRE）是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)SREs幾乎涵蓋了骨轉(zhuǎn)移可能引發(fā)的客觀、可評(píng)價(jià)的所有關(guān)鍵事件JohnR,etal.JournalofClinicalOncology,2003.-骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)FDA:JohnR,etal.J90SRE的定義SRE可能的并發(fā)癥病理性骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)1外科固定或人工假體置換2骨折相關(guān)死亡率升高32%3骨放療每日需要重復(fù)就診，接受脊髓壓縮治療4骨髓抑制，全血細(xì)胞減少4放射性肺炎4骨手術(shù)需住院治療增加死亡率2脊髓壓迫劇烈疼痛5不可逆的下肢輕癱或截癱6長(zhǎng)期使用麻醉藥止痛6惡性腫瘤引起的高鈣血癥心力衰竭昏迷死亡1.GainorBJ,etal.ClinOrthopRelatRes.1983;2.JacofskyDJ,etal.JOrthopTrauma.2004;3.SaadF,etal.Presentedat:ECCO;4.SmithJA,etal.Urology.1999;5.ColemanRE.Cancer.1997;6.AbrahmJL.JSupportOncol.2004.-SRE的定義SRE可能的并發(fā)癥病理性骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)91骨相關(guān)事件骨痛的重新出現(xiàn)或加劇50%~90%病理性骨折椎體壓縮、變形10%~40%脊髓壓迫（SCC)＜10%骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展高鈣血癥10~20%嚴(yán)重影響生活質(zhì)量Skeleltalrelatedevent(SRE)-骨相關(guān)事件骨痛的重新出現(xiàn)或加劇92骨轉(zhuǎn)移的診斷-骨轉(zhuǎn)移的診斷-檢查方法骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù)——

影像學(xué)檢查

ECTX線CTMRIPET-CT骨活檢骨代謝生化指標(biāo)-檢查方法骨轉(zhuǎn)移篩查及檢查方法的主要依據(jù)ECTX線CTMRIP94ECT（放射性核素全身骨顯像）惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法不作為確診依據(jù)診斷效能：敏感性：62%~98%假陰性率：3%~8%特異性：67%~70%假陽(yáng)性率：33~40%-ECT（放射性核素全身骨顯像）惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法-X線/CT/MRIX線CTMRI骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本、最主要的方法敏感度低，僅44％－50％骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高特異度較高骨轉(zhuǎn)移診斷敏感性和特異性均較高敏感性：82%-100%特異性：73%-100%注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點(diǎn)指標(biāo)是骨破壞，而MR不是判斷骨破壞的最可靠方法，因此專家組對(duì)MR用于骨轉(zhuǎn)移確診檢查尚存在爭(zhēng)議。-X線/CT/MRIX線CTMRI骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本、最主要的PET-CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性：62－100％；特異性：96－100％活檢

組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢查是確診骨轉(zhuǎn)移的可靠方法骨代謝生化指標(biāo)已顯示一定的應(yīng)用前景目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法其它方法-PET-CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤97惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程骨ECT（骨痛、骨折、高鈣血或常規(guī)檢查）X線/CT/MRI(骨掃描異常)骨轉(zhuǎn)移常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標(biāo)-胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查-惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷流程骨ECT（骨痛、骨折、高鈣血或常98骨轉(zhuǎn)移的治療-骨轉(zhuǎn)移的治療-建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系外科手術(shù)放射治療分子靶向治療化學(xué)治療內(nèi)分泌治療雙磷酸鹽類-建立科學(xué)合理的骨轉(zhuǎn)移綜合診療體系外科手術(shù)放射治療分子靶向治療100治療總則目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能防止或延緩骨相關(guān)事件

（預(yù)防首次和再次SRE）方案：個(gè)體化綜合治療改善生活質(zhì)量首要目標(biāo)-治療總則目標(biāo)：緩解疼痛，恢復(fù)功能方案：個(gè)體化綜合治療改善生活101對(duì)癥支持治療雙膦酸鹽治療外科手術(shù)止痛藥物治療放射治療抗腫瘤治療治療手段骨轉(zhuǎn)移的治療手段-對(duì)癥支持治療雙膦酸鹽治療外科手術(shù)止痛藥物治療放射治療抗腫瘤治102止痛藥物治療癌癥疼痛藥物止痛治療原則：口服及無(wú)創(chuàng)途徑給藥按階梯給藥按時(shí)給藥個(gè)體化給藥注意具體細(xì)節(jié)止痛藥物選擇：輕度疼痛（1~3分）:非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物中度疼痛（4~6分）：阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物重度疼痛（7~10分）：強(qiáng)阿片類止痛藥＋非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物-止痛藥物治療癌癥疼痛藥物止痛治療原則：-外科治療－適應(yīng)癥負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證：即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥：神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛骨盆轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)癥：髖臼即將或已發(fā)生病理骨折頑固性疼痛對(duì)側(cè)即將發(fā)生骨折而需外科治療-外科治療－適應(yīng)癥負(fù)重長(zhǎng)管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證：脊柱轉(zhuǎn)移癌的適應(yīng)104高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后無(wú)瘤生存期很短經(jīng)全身治療后，骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn)全身多發(fā)骨破壞涉及多器官轉(zhuǎn)移全身一般條件差，有手術(shù)禁忌癥外科治療－禁忌癥-高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤外科治療－禁忌癥-105放射治療

作用機(jī)理：抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，使膠原蛋白合成增加產(chǎn)生大量血管纖維基質(zhì)成骨細(xì)胞活性增加，形成新骨溶骨性病變發(fā)生再鈣化一般在放療后3-6周開始，高峰在2-3月-放射治療作用機(jī)理：-106放療的療效放療緩解骨痛的療效：PR+CR：59～88%CR：20～50％對(duì)于骨痛緩解者，55～70％的患者不會(huì)在原治療區(qū)域復(fù)發(fā)尚無(wú)明確證據(jù)證實(shí)骨痛緩解率與病理類型相關(guān)放療顯效時(shí)間：約50％的骨痛在放療開始后1～2周內(nèi)出現(xiàn)緩解約90％的疼痛在3月內(nèi)達(dá)到緩解放療顯效前仍需使用止痛藥物治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床診斷與治療總論（2010年版）-放療的療效放療緩解骨痛的療效：惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及骨相關(guān)疾病臨床107外照射體外照射：骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法適應(yīng)證：有疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶脊髓壓迫癥選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）常用劑量及分割方式：3000cGy/10F2000cGy/5F800cGy/1F-外照射體外照射：骨轉(zhuǎn)移放射治療的首選方法-108內(nèi)照射放射核素治療：屬于全身治療非首選治療手段主要用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌等適應(yīng)證：酌情選擇性用于有嚴(yán)重骨疼痛的全身廣泛骨轉(zhuǎn)移患者注意事項(xiàng)：發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制（血小板下降）的風(fēng)險(xiǎn)較高，且恢復(fù)較慢(約12周)-內(nèi)照射放射核素治療：-109雙膦酸鹽的應(yīng)用-雙膦酸鹽的應(yīng)用-雙膦酸鹽的機(jī)理機(jī)理：抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué),干擾破骨細(xì)胞功能在骨表面形成一個(gè)濃度梯度,干擾其他細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞的激活改變骨基質(zhì)的活性-雙膦酸鹽的機(jī)理機(jī)理：-111雙膦酸鹽的療效雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛，效果明顯，可減少30％～50％SRE的發(fā)生長(zhǎng)期用藥安全性好不能取代常規(guī)抗腫瘤治療及止痛治療，但可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移綜合治療的基礎(chǔ)用藥-雙膦酸鹽的療效雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移和骨痛，效果明顯，可減少-112骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的適應(yīng)癥證據(jù)水平推薦級(jí)別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：降低骨相關(guān)事件：治療高鈣血癥：IIIAAA共識(shí)推薦共識(shí)推薦共識(shí)推薦-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的適應(yīng)癥證據(jù)水平推薦級(jí)別113常用雙膦酸鹽分類及使用方法不含氮類口服&靜脈含氮類靜脈氯膦酸鹽（固令）1500mgiv4h1600mg1/d帕米膦酸鹽60/90mgiv伊班膦酸鹽6mgiv唑來(lái)膦酸鹽4mgiv-常用雙膦酸鹽分類及使用方法不含氮類含氮類-114Bisphosphonates:IndicationsIndication高血鈣鎮(zhèn)痛SREs預(yù)防骨轉(zhuǎn)移預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移CLOD????？?？PAM???ZOL???IBAN???-Bisphosphonates:IndicationsIn115共識(shí)觀點(diǎn)：何時(shí)使用雙膦酸鹽共識(shí)觀點(diǎn)推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒(méi)有癥狀√骨掃描異常，平片正常，但CT或MRI顯示骨破壞√骨掃描異常，平片正常，且CT或MRI未顯示骨破壞

√ECT異常的，X線（或是CT）證實(shí)的骨轉(zhuǎn)移者√治療骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛√對(duì)于存在骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防使用

√-共識(shí)觀點(diǎn)：何時(shí)使用雙膦酸鹽116共識(shí)觀點(diǎn)：雙磷酸鹽使用時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用

持續(xù)用藥時(shí)間：建議持續(xù)用藥6個(gè)月以上停藥指征：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)-共識(shí)觀點(diǎn)：雙磷酸鹽使用時(shí)間開始用藥時(shí)間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始示例：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)-示例：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識(shí)-118骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：—目前臨床應(yīng)用的雙膦酸鹽體外活性差異很大，但臨床療效相似。-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：—目前臨床應(yīng)用的雙119帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)120帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)121帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)比的Meta分析結(jié)論：帕米膦酸二鈉組與唑來(lái)膦酸組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效率無(wú)顯著性差異JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearchJune25,2010Vol.14,No.26-帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛：療效與安全性對(duì)122唑來(lái)膦酸和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤骨病的Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論：帕米膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸減少骨相關(guān)事件無(wú)顯著性差異RosenLSetal.

CancerJ2001;7:377-387-唑來(lái)膦酸和帕米膦酸二鈉治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤骨病的Ⅲ123骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——關(guān)注雙膦酸鹽的不良反應(yīng)，特別需要關(guān)注腎安全和頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——關(guān)注雙膦酸鹽的124骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y（無(wú)明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測(cè)腎功能）下頜骨壞死（唯一不可逆副反應(yīng)，保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)125

雙膦酸鹽類藥物主要不良反應(yīng)的可能機(jī)制

1、中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，第B04；2011-02-22；2、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;3、房桂珍，李為民，劉東剛。雙膦酸鹽類藥物引起的下頜骨壞死。中國(guó)腫瘤臨床。2007.34（18）-

雙膦酸鹽類藥物主要不良反應(yīng)的可能機(jī)制

1、中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，第B126骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－個(gè)體化的治療原則：

建議根據(jù)患者的具體情況，如腎功能、胃腸功能、患者意愿選擇藥物及給藥途徑。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)，P18-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－個(gè)體化的治療原則127骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——盡管所有的雙膦酸鹽都存在嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)

險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：——盡管所有的雙膦128骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇：－盡管所有的雙膦酸129雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性JennieT.Chan130雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.1、在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)中，使用唑來(lái)膦酸的病人有9%-15%出現(xiàn)了腎功能減退;2、FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)2001年8月到2003年3月唑來(lái)膦酸引起的腎功能衰竭72例，有27例需要透析治療，且已有18人死亡，發(fā)生時(shí)間1-242天，給藥次數(shù)1-7次。2003年FDA11、加拿大衛(wèi)生部警告唑來(lái)膦酸導(dǎo)致腎衰竭的危險(xiǎn)；2、要求患者在使用任何一種劑量的唑來(lái)膦酸之前，醫(yī)生應(yīng)對(duì)其進(jìn)行腎功能檢查。對(duì)于存在嚴(yán)重腎功能不全的患者不建議使用。2005年加拿大衛(wèi)生部21、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（總第7期）。-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性1、在治療骨轉(zhuǎn)移的臨床試驗(yàn)131雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性.1、唑來(lái)膦酸比其他栓磷酸鹽類產(chǎn)生更多腎損害和腎衰竭；2、盡管唑來(lái)膦酸導(dǎo)致腎功能惡化通常表現(xiàn)為急性發(fā)作，但多數(shù)情況下并不與藥物輸注速度相關(guān)。2010年澳大利亞不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)31、使用雙膦酸鹽藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注患者健康狀況，應(yīng)針對(duì)患者不同狀況調(diào)整治療方案，避免或減少不良后果的發(fā)生；2、盡管所有的雙膦酸鹽都存在上述風(fēng)險(xiǎn)，但每個(gè)品種出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的概率并不相同。2011年SFDA43、中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)（2010年）；4、SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日。-雙膦酸鹽類藥物的使用應(yīng)關(guān)注腎安全性1、唑來(lái)膦酸比其他栓磷酸2132--133AliSM,EstevaFJ,HortobagyiG.JClinOncol.2001.^Guarnerietal,TheOncologist,2005帕米膦酸和唑來(lái)膦酸兩年安全性對(duì)比作者病例數(shù)BPS治療中位治療時(shí)

腎功能Ali2218帕米膦酸4唑來(lái)膦酸3.6yrs(范圍:2.2-6.0)血清肌酐無(wú)意義Guarner573帕米膦酸11唑來(lái)膦酸43兩者3.5yrs(范圍:2-10)血清肌酐

(G1)

有意義12.2%表明：使用唑來(lái)膦酸對(duì)腎臟的影響高于帕米膦酸-AliSM,EstevaFJ,Hortobagyi134唑來(lái)膦酸與帕米膦酸對(duì)腎功能的影響

乳腺癌患者雙膦酸鹽治療的回顧性比較研究,共總結(jié)了3340例患者,其中唑來(lái)膦酸組312例,帕米膦酸組166例,未用雙膦酸鹽組2862例。腎損害定義為腎小球率過(guò)濾(GFR)下降≥25%單變量分析結(jié)果顯示,唑來(lái)膦酸組和帕米膦酸組患者發(fā)生腎損害較未用雙膦酸鹽組顯著增多

唑來(lái)膦酸組平均每人每年腎損害事件數(shù)多于帕米膦酸組(P=0.0194)2006美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)-唑來(lái)膦酸與帕米膦酸對(duì)腎功能的影響乳腺癌患者雙膦酸鹽135

仁怡對(duì)比唑來(lái)膦酸腎安全性優(yōu)勢(shì)（說(shuō)明書）主要項(xiàng)目唑來(lái)膦酸1帕米膦酸2適應(yīng)癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移骨痛、高鈣血癥老年人監(jiān)測(cè)腎功能不需要首次使用監(jiān)測(cè)腎功能不需要使用過(guò)程中需水化不需水化腎功能損害常見（>1%-<10%）輕度、少見（0.1%-<1%）劑量調(diào)整根據(jù)腎功能調(diào)整劑量每袋1.5小時(shí)1、Dataonfile,NOVARTIS2、Dataonfile,NJCTTQ-仁怡對(duì)比唑來(lái)膦酸腎安全性優(yōu)勢(shì)（說(shuō)明書）主要項(xiàng)目唑來(lái)膦酸1帕136雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進(jìn)行的使用方法的調(diào)整1、2結(jié)論：帕米膦酸二鈉較其他高活性雙膦酸鹽腎安全性好1、AnnOncol2009;20:1303-17;2、

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移及相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)，P90-雙膦酸鹽類藥物根據(jù)腎功能進(jìn)行的使用方法的調(diào)整1、2結(jié)論：帕米137是唯一不可逆的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1%左右；具體機(jī)制目前不詳，各種雙膦酸鹽發(fā)生下頜骨壞死的比例不同，目前唑來(lái)膦酸報(bào)道最多，可能與雙膦酸鹽的活性強(qiáng)度有關(guān)，活性強(qiáng)的發(fā)生頜骨壞死的時(shí)間也相對(duì)越短；應(yīng)該在使用雙膦酸鹽治療前進(jìn)行牙科的評(píng)估和治療，一旦開始了持續(xù)的雙膦酸鹽治療，應(yīng)定期進(jìn)行口腔檢查。雙膦酸鹽類藥物的使用需警惕頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn).-是唯一不可逆的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療的發(fā)生率為1%左138在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中

唑來(lái)膦酸治療后增加顎骨壞死風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)雙膦酸鹽用藥時(shí)間骨壞死的發(fā)生率《血液學(xué)雜志》2006-在顎骨壞死患者的多發(fā)性骨髓瘤治療中

唑來(lái)膦酸治療后增加顎骨壞139ZolePamiIbanPami+ZoleZole+IbanPami+IbanChlon+ZoleResi+Zole71061600863226032114.5-1234.9-854.5-1055-219.4-12316-51N/AN/A6-606-707-209-10615-4512-20N/AN/A頜骨壞死YesNo用藥時(shí)間（月）用藥次數(shù)（次）雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971-Zole7864.5-1236-60頜骨壞死用藥時(shí)間用藥次數(shù)140雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者：唑來(lái)膦酸增加頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：?jiǎn)为?dú)使用唑來(lái)膦酸組可能產(chǎn)生的頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)（ONJ）顯著高于單獨(dú)使用帕米膦酸組/帕米膦酸聯(lián)合唑來(lái)膦酸以及唑來(lái)膦酸聯(lián)合伊班膦酸組MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971-雙膦酸鹽用于多發(fā)性骨髓瘤患者：唑來(lái)膦酸增加頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論141雙膦酸鹽劑量應(yīng)滿足不同的臨床治療需求劑量需調(diào)整，仁怡滿足臨床對(duì)劑量靈活的需求。高鈣血癥腎功能不全多發(fā)性骨髓瘤維持治療期臨床療效-雙膦酸鹽劑量應(yīng)滿足不同的臨床治療需求劑量需調(diào)整，仁怡滿足臨床142雙膦酸鹽應(yīng)滿足多種臨床治療需求臨床需求仁怡唑來(lái)膦酸臨床療效高效高效安全性（腎/頜骨）風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)高劑量個(gè)性化靈活不靈活-雙膦酸鹽應(yīng)滿足多種臨床治療需求-143骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：——對(duì)于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)大及需劑量調(diào)整的患者，選用風(fēng)險(xiǎn)低劑量靈活的雙膦酸鹽比如：帕米膦酸1、雙膦酸鹽循環(huán)治療的患者（乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、

前列

腺癌等）；2、70歲以上的老年患者；3、使用有腎毒性藥物的患者（順鉑等）；4、高鈣血癥患者；-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、144骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、6：——對(duì)于以下腎損害和頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)大及需劑量調(diào)整的患者，選用低風(fēng)險(xiǎn)劑量靈活的雙膦酸鹽比如：帕米膦酸5、腎功能不全的患者；6、維持治療期及臨床療效不顯著的患者等1、JennieT.Chang,etal.Renalfailurewiththeofzoledronicacidpharm.D.TheNewEnglangJournalofMedicine,2006-10-23;2、

ChineseJournalofPharamacovigilance2006年1月第3卷第1期（總第7期）；3、中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)（2010年）；4、SFDA，《關(guān)于雙膦酸鹽藥物的不良反應(yīng)》，2011年04月15日；5、MeletiosA,Haematologica2006;91:969-971；6、TONIIBRAHIM,aFRANCESCABARBANTI,bGIANLUCAGIORGIO-MARRANO,b、etal.Osteonecrosisofthejawinpatientswithbonemetastasestreatedwithbisphosphonates:aretrospectivestudy.Oncologist.2008Mar;13(3):330-6.-骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽藥物選擇1、2、3、4、5、145雙膦酸鹽類藥物治療的演變二十一世紀(jì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移保持骨密度-雙膦酸鹽類藥物治療的演變二十一世紀(jì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)146

雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用

-抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的侵犯和粘附

-誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞系凋亡

(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)-抑制腫瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞生長(zhǎng)因子

-抑制骨源性生長(zhǎng)因子對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用-雙膦酸鹽類藥物的抗腫瘤作用

-抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)骨基147--148氯磷酸二鈉用于乳腺癌預(yù)防治療的前瞻性

研究初發(fā)可手術(shù)乳腺癌手術(shù)治療±放射治療±內(nèi)分泌治療±化療隨機(jī)分組口服氯磷酸二鈉1600mg/天