關(guān)于新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)第1頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)的學(xué)習(xí)要點(diǎn)

1.基本概念非特異性結(jié)構(gòu)藥物、特異性結(jié)構(gòu)藥物，生物靶點(diǎn)及種類，藥物的選擇性和特異性，動(dòng)力學(xué)時(shí)相、藥效學(xué)時(shí)相；先導(dǎo)化合物，。

2.基礎(chǔ)知識(shí)（結(jié)合實(shí)例學(xué)習(xí)）（1）影響藥效的兩個(gè)基本因素（406頁(yè)）（2）構(gòu)效關(guān)系（藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系）藥物理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響（溶解度、P值、解離度），藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。（幾何異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)）（3）藥物與受體相互作用的幾種化學(xué)鍵：氫鍵、共價(jià)鍵、離子鍵。（4）發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑（414頁(yè)）

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概述

一.藥物化學(xué)的根本任務(wù)——發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新藥。藥物的發(fā)現(xiàn)、研究與發(fā)展的歷史，經(jīng)歷了由粗到精、由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)的合理設(shè)計(jì)的三個(gè)階段：（一）發(fā)現(xiàn)階段（19世紀(jì)末~20世紀(jì)30年代）

階段特征——從動(dòng)物、植物體內(nèi)分離、純制和測(cè)定許多天然活性產(chǎn)物，直接被用作藥物等等。

如：?jiǎn)岱龋?804年）、奎寧（1820年）、可卡因（1860年）、利血平（1918年）（二）發(fā)展階段（20世紀(jì)30~60年代）階段特征——藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時(shí)期

如：磺胺藥、抗生素、氮芥類抗腫瘤藥、抗精神病藥、吲哚類非甾體抗炎藥、受體激動(dòng)劑和拮抗劑、內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分出甾體激素結(jié)晶等。

第3頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五（三）設(shè)計(jì)階段（20世紀(jì)70~90年代）藥化研究顯著特點(diǎn)——多學(xué)科性、綜合性。新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學(xué)科的交叉滲透，促進(jìn)了藥物化學(xué)的發(fā)展（如：靶藥）。重大發(fā)展有：氟喹諾酮的研究（合成抗菌藥重要里程碑），

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、新生血管抑制劑，

基因藥等。繼續(xù)尋找內(nèi)源性活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了許多活性多肽和細(xì)胞因子，如：、內(nèi)皮舒張因子（EDRF）心房肽（ANF）

藥物設(shè)計(jì)的目的——尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新穎的新化學(xué)實(shí)體。從而減少了盲目性、降低了消耗、縮短了周期。

例如：鏈霉素的（Pc）經(jīng)驗(yàn)性隨機(jī)篩選，氟尿嘧啶的設(shè)計(jì)。

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新藥發(fā)現(xiàn)過程是一艱巨、復(fù)雜、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)大的過程。據(jù)國(guó)際上統(tǒng)計(jì)，一個(gè)全新藥物從研發(fā)到上市，平均需要花費(fèi)10~12年時(shí)間，耗資3~5億美元，并且這一費(fèi)用正以每年20%的速度遞增。因此，如何提高研發(fā)速度。降低投入費(fèi)用，縮短開發(fā)周期以為學(xué)術(shù)界和企業(yè)界最為關(guān)注的問題。

焦點(diǎn)問題——研發(fā)新藥：提高速度，降低成本，縮短周期。第5頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

二.

藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物作用方式

構(gòu)效關(guān)系（SAR）——藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系

藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程可分為藥劑相、藥物動(dòng)力相和藥效相三個(gè)階段，藥物的結(jié)構(gòu)對(duì)每一相都產(chǎn)生重要影響，

1.非特異性結(jié)構(gòu)藥物

其藥理作用主要受藥物理化性質(zhì)的影響，與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較小。一般認(rèn)為是通過物理化學(xué)過程起作用，稍改變其結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)藥理作用的影響不明顯。(404頁(yè))

例如：全麻藥。

根據(jù)藥物的作用方式將藥物分成下列兩種類型第6頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五2.特異性結(jié)構(gòu)藥物（多數(shù)藥物）

其藥理作用依賴于藥物特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)及特異的空間結(jié)構(gòu)。

通常需與機(jī)體內(nèi)三維結(jié)構(gòu)的受體契合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就會(huì)直接影響其藥物活性（如：電子分布、分子構(gòu)型構(gòu)象等起著決定性的作用）。

例如：甾體激素、鎮(zhèn)痛藥等。

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藥物結(jié)構(gòu)

決定

物理性質(zhì)結(jié)構(gòu)類型化學(xué)性質(zhì)立體結(jié)構(gòu)

影響決定

非特異性結(jié)構(gòu)藥物

特異性結(jié)構(gòu)藥物

生物活性

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三.

藥物設(shè)計(jì)

目的：提高尋找新藥的合理性，減少盲目性，加快新藥研究的步伐。

研究?jī)?nèi)容：（1）開拓性研究——改進(jìn)現(xiàn)有的藥物或有效化合物。

（2）探索性研究——尋找新的先導(dǎo)化合物或設(shè)計(jì)新的分子結(jié)構(gòu)。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。本節(jié)重點(diǎn)討論藥物結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響。第9頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系（一）藥物產(chǎn)生藥效的決定性因素

1.首先必須以一定的濃度（有效濃度）到達(dá)作用部位。

2.與作用部位的受體發(fā)生作用。（407~410頁(yè)）

這兩個(gè)因素都與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，是構(gòu)效關(guān)系研究的重要內(nèi)容。有的藥物體外試驗(yàn)具有強(qiáng)烈活性（符合受體要求），但體內(nèi)幾乎無效，說明其結(jié)構(gòu)并不一定具有轉(zhuǎn)運(yùn)過程所要求的最合適的理化參數(shù)，無法接近作用部位，故體內(nèi)幾乎無效(藥效與理化性質(zhì)有關(guān))。有的藥物雖易轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位，但與受體嵌和不良,同樣療效不佳(與結(jié)構(gòu)類型、立體結(jié)構(gòu)關(guān)系密切)。50左右%無效原因第10頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五(二）理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響

口服給藥時(shí)，藥物由胃腸道吸收，進(jìn)入血液。藥物在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中，必須透過各種生物膜（如：人與細(xì)菌的細(xì)胞膜），才能到達(dá)作用部位或受體部位。藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、排泄）會(huì)對(duì)藥物在受體部位的濃度產(chǎn)生直接影響，而藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是由藥物的理化性質(zhì)決定的。藥物在作用部位達(dá)到有效濃度，是藥物與受體結(jié)合的基本條件。

以上的一系列過程均與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。

藥物結(jié)構(gòu)決定藥物的理化性質(zhì)，理化性質(zhì)影響藥物的有效濃度，從而影響活性（如：青霉素）。此外還與藥物的穩(wěn)定性、毒副作用關(guān)系也很密切。理化性質(zhì)中，對(duì)藥效影響較大的主要是溶解度、分配系數(shù)、解離度。

第11頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五1.溶解度、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物

一定水溶性一定水溶性（親水性）（親脂性）

擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)通過脂質(zhì)生物膜

血液或體液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)（至作用部位）

適宜、合適的P（脂水分配系數(shù)）必須具有第12頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)，達(dá)到有效濃度，需要一定的水溶性（親水性）。

通過各種脂性細(xì)胞膜與作用部位（受體、DNＡ、酶）結(jié)合生效，又需要有一定的脂溶性（親脂性）。所以：

藥物必須既具有一定的水溶性

又具有一定的只溶性

才能產(chǎn)生藥效，否則無效。

口服藥物

強(qiáng)親水性或強(qiáng)親脂性都將顯著降低藥效或無效。

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例如：抗瘧藥血液循環(huán)需脂溶性紅細(xì)胞膜、瘧原蟲膜

瘧原蟲DNA

生長(zhǎng)、繁殖

抗瘧藥效進(jìn)入穿過作用干擾產(chǎn)生需水溶性第14頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

例如：巴比妥類藥物名稱結(jié)構(gòu)離子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（無效）

三乙基苯基巴比妥100%

（無效）

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苯巴比妥

50%50%

（離子型）（分子型）

有效第16頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五例如：

抗精神失常藥

藥名

R

脂溶性藥效

異丙嗪H

鎮(zhèn)靜

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

強(qiáng)效抗精神失常

改變藥物的結(jié)構(gòu)（先導(dǎo)化合物的優(yōu)化），可改變其脂溶性（易透過血腦屏障達(dá)有效濃度），從而改變了藥物的作用，或影響了藥效的強(qiáng)弱。

RR（副作用）418頁(yè)第17頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

分子的結(jié)構(gòu)取代基對(duì)脂水分配系數(shù)P影響：

基團(tuán)P值

引入：羥基5~150倍

脂氨基2~100倍

鹵素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

第18頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五2.

解離度對(duì)藥物的影響有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，以離子型和分子型混存于體液中且存在動(dòng)態(tài)平衡。

藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。（1）穿過生物膜需要脂溶性的分子型。（2）與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。（3）吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。

第19頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五例如：磺胺藥的解離常數(shù)與制菌強(qiáng)度有關(guān)（1）解離常數(shù)在6.5~7.2之間，抗菌活性最強(qiáng)。

（2）抗菌活性最強(qiáng)具有適宜的分子、離子比。

事實(shí)上，許多較好的磺胺藥（SD、SMZ等）的解離常數(shù)均在6~7.4之間。

磺胺藥物的制菌作用是離子和分子的總效應(yīng)。

第20頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

例如：巴比妥類藥物藥名解離常數(shù)分子型%藥效

無取代類巴比妥酸4.120.052無效單取代類

5-苯基巴比妥3.750.022無效

乙基巴比妥7.050.00

+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

異戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92

+

己瑣巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00無效5，5-雙取代類五取代類第21頁(yè)，共24頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)9分，星期五

A型試題

例題1、甾體藥物按結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為

A雌甾烷類、雄甾烷類、孕