1、行之有據地使用他汀天津市胸科醫(yī)院 天津市心血管病研究所 叢洪良現(xiàn)代醫(yī)學模式循證指南實踐蘇格蘭流行病學家Cochrane “由于資源終將有限，因此應該使用已被恰當證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施”，“應用隨機對照試驗證據之所以重要，是因為它比其他任何證據更為可靠?！?循證醫(yī)學改變認知-SEAS研究：辛伐他汀+依折麥布顯著降低LDL-C，但無顯著心血管獲益N Engl J Med 2008;359:1343-56.安慰劑1501251007550250012345P0.001安慰劑50403020100012345HR, 0.96, P=0.59辛伐他汀+依折麥布平均值（mg/dl）年患者百分比辛伐他

2、汀+依折麥布年61.3%LDL-C主要心血管事件輕中度無癥狀的主動脈瓣狹窄患者(n=1873)隨機接受安慰劑 vs. 辛伐他汀40mg依折麥布10mgSEAS及相關研究后效應：循證是試金石同時，ENHANCE研究也觀察到盡管辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療組與辛伐他汀單藥治療組相比，能顯著降低LDL-C和CRP，但兩組間主要終點（頸動脈內膜中膜厚度）無顯著差異。N Engl J Med 2008;358:1431-43從理論到實踐，循證證據是“試金石” 專家討論組(Harlan Krumholz, 耶魯大學、Joseph Messer, Rush大學、Rick Nishimura, 美國梅奧醫(yī)院和P

3、atrick O,Gara, Brigham和婦女醫(yī)院) 其后的一些臨床試驗因為依折麥布單藥治療缺乏臨床終點研究的證據，而在試驗過程中取消了該組！Atherosclerosis 2010 online5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀循證證據發(fā)表實現(xiàn)了他汀干預成為冠心病二級預防的常規(guī)治療LDL-C自基線變化 (mg/dL)辛伐他汀20-40 mg普伐他汀 40 mg普伐他汀 40 mg10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率* 24% 24% 34%相對風險降低*引用的終點（非主要終點）: 4S 和 TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心臟驟停復蘇;

4、LIPID, CARE, 和 HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Sacks FM et al. NEngl J Med. 1996;335: 1001-1009; Heart Protection Study Collaborativ

5、e Group. Lancet. 2002;360:7-22.他汀 VS. 安慰劑2006年AHA/ACC指南對冠心病二級預防依據TNT 、IDEAL研究，做出更積極的推薦依據兩項新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以對指南予以更新：對所有冠心病和有其他動脈粥樣硬化臨床證據的患者，應將LDL-C100mg/dL作為目標值；此外，LDL-C70mg/dL也是合理的。Circulation. 2006;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目標值：100mg/dL，患者可使用他汀類、貝特類、膽酸絡合劑等進行積極降脂治療2001 ACC/AHA2006 ACC/AHA阿托伐他汀 10m

6、g/日LDL-C目標：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀 80mg/日LDL-C目標： 75mg/dL(1.9mmol/L)中位隨訪時間：4.9年主要終點：冠心病死亡、非致死性非手術相關性心梗、心臟驟停復蘇、致死或非致死性腦卒中有CHD病史 心梗病史 既往或現(xiàn)在有心絞痛癥狀且合并動脈粥樣硬化性CHD客觀證據 血運重建病史LDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL (6.8 mmol/L)10,001名患者LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.TNT研究：評估穩(wěn)定性

7、冠心病患者兩種治療強度硬終點獲益的差別LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352致死或非致死性卒中累積發(fā)生率00.020.01P=0.02阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)RR25%0.030.04時間(年)0123456TNT研究：強化的大劑量阿托伐他汀治療卒中風險進一步降低 研究者認為，對于上述患者來說，沒有與阿托伐他汀直接相關的原因 （總計5個病例分別由于創(chuàng)傷、敗血癥、酗酒、肺炎呼吸衰竭等原因導致）AE = 不良反應; AST = 天冬氨酸轉氨

8、酶; ALT = 丙氨酸轉氨酶; ULN = 正常上限TNT研究：強化阿托伐他汀積極治療，臨床獲益增加的同時，不增加不良事件的風險LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352TNT-CV事件再發(fā)亞組：為“真實世界”冠心病患者他汀管理提供更多證據ACS患者首次發(fā)生事件后再發(fā)事件的風險仍高：每20名患者中每年就有1名患者再次發(fā)生事件1大多數(shù)隨機對照研究都局限于評價首次心血管事件，因此如果研究證實，強化他汀治療能減少心血管事件再發(fā)，將具有重要的臨床和經濟價值21. Am Heart J 2009;157:509-5162. Am J Cardiol. 2010;1

9、05:283287ACC/ADA(2008)已知CVD患者均是極高危，都應該強化治療對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發(fā)的家族史JACC 2008;51(15):1512-1524從指南到實踐，距離有多遠？CPACS研究：中國ACS患者出院后他汀治療率迅速下降依從率 (%)Am Heart J 2009;157:509-516阿司匹林阻滯劑ACEI他汀出院時(N=2901)出院6個月時(N=2521)出院12個月時(N=2388)92.788.287.370.071.869.967.860.160.58

10、0.465.859.4 尤其值得關注的是，對他汀不依從的原因進行分析發(fā)現(xiàn)，近1/3是由于醫(yī)生未處方！其他國家他汀治療狀況如何？-來自英國某中心臨床實踐的數(shù)據Atherosclerosis 2010 online英國臨床實踐中的觀察性研究，比較2003和2007年CABG術前CAD患者的他汀治療情況他汀治療率 (%)2003年(N=121)2007年(N=105)88%94%P=0.038進一步分析發(fā)現(xiàn)，從2003-2007年，阿托伐他汀的治療率呈現(xiàn)明顯上升趨勢；考慮到英國保險體系中重點支持辛伐他汀，這一現(xiàn)象值得關注1601401201008060402001995/6/71997/8/9199

11、9/2000/12001/2/32003/4/52005/6/7時間1993/4/5英國75歲以下人群心血管病死亡率死亡/100000source:ONS(ICD9 390-459:icd 10100-199)10余年間(1993-2006)英國心血管病死亡率降低44%比預設時間提前5年達成目標RCT？劑量與時間審視多大劑量與時間能否利于減少事件安全性審視長期使用的安全性是否已證實循證證據審視有無CHD二級預防ACS證據三維審視循證結論行之有據推進冠心病二級預防循證證據審視：主要他汀類藥物CHD二級預防的證據比較二級預防ACS二級預防CHD一級預防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（

12、+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）使用劑量、使用時間審視：長期、大劑量立普妥治療，更多降低事件1.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 2.Pedersen TR, et al

13、. JAMA. 2005;294:2437-2445 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2284.J Am Coll Cardiol 2004;44:177295.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-15046.Lancet 2002; 360: 722藥物劑量：阿托伐2080mg；干預時間：25年辛伐他汀的劑量限制這些限制適用于所有使用辛伐他汀的患者。不要把辛伐他汀和這些藥物聯(lián)用：依曲康唑，酮康唑，紅霉素，克拉紅霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制劑，奈法唑酮當與如

14、下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過10mg：吉非貝齊，環(huán)孢霉素，達那唑當與如下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過20mg：胺碘酮，維拉帕米當與如下藥物聯(lián)用時，辛伐他汀劑量不要超過40mg：地爾硫卓長期使用安全性審視2010年FDA對辛伐他汀使用發(fā)布警告SEARCH研究的結果提示，使用辛伐他汀80mg組的病人，發(fā)生肌病的風險更高（52 例0.9%對 1 例 0.2%），有11例（0.02%）發(fā)生橫紋肌溶解 安全性審視：中國說明書關于腎臟問題阿托伐他汀腎功能不全患者用藥劑量：“腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產生影響， 也不會對其降脂效果產生影響， 所以無需調整劑量。”瑞舒伐他汀腎功能不全：“與健康志

15、愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率3ULN1.01.2IDEALTNT中國ALT,AST2ULN發(fā)生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)0510150004周(n=526)國外CK10ULN00IDEALTNT中國CK10ULN發(fā)生率立普妥80mg8周(n=382)12周(n=190)肌酶異常患者比例%我國強化他汀治療同樣具有良好的安全性張明，遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心臟中心，09長城會報告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:24

16、37-24452010新證據，提升了他汀在冠心病二級預防中的地位Lancet 2010; 375: 76372 在穩(wěn)定性冠心病患者的管理中，他汀和阿司匹林是改善預后的藥物。強化立普妥治療不僅能改善預后也可以改善癥狀，具有抗缺血作用DUAAL研究：隨機雙盲、平行多國研究，入選312名穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機接受阿托伐他汀(80mg/d)、氨氯地平和兩藥聯(lián)合治療CARDIOVASCULAR JOURNAL OF AFRICA Vol 19, No. 3, May/June 2008*P0.001 vs. baseline*P2%/年)推薦大劑量他汀治療大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到長期他汀治療也有類似的獲益，即使是膽固醇水平“正?！钡幕颊摺！袄碚撘l(fā)循證探索，循證證據推動指南與實踐進步”“智欲圓而行欲方” 舊唐書孫思邈傳行之有據的推進冠心病二級預防CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效臨床終點替代終點非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVas