1、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程 中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質量和消耗等。第一節(jié) 中試放大的研究內(nèi)容一、概述 工藝過程在生產(chǎn)過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。二、中試放大的重要性和形狀 當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過一個比小型試驗規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應條件變化規(guī)律，并解

2、決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。 新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長短，通常需要210kg數(shù)量，這是一般實驗室條件所難以完成的。 確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。中試放大的方法有經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學模擬放大法。 經(jīng)驗放大法主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要

3、方法。 相似放大法主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性） 數(shù)學模擬放大法應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠） 三、中試放大的研究1.生產(chǎn)工藝路線的復審 一般情況下，單元反應的方法和生產(chǎn)工藝路線應在實驗室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)生產(chǎn)。但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。2.設備材質與型式的選擇 開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。3.攪拌器型式與攪拌速度的考

4、查 藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。 在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規(guī)律的影響，特別是在固液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。4.反應條件的進一步研究 實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以

5、得到更合適的反應條件。 第二節(jié) 物料衡算 物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達到最佳數(shù)值，設備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設備生產(chǎn)能力是否匹配等。一、物料衡算的理論基礎 物料衡算是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。 物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：進入反應器的物料量流出反應器的物料量反應器中的轉化量反應器中的積累量 在化學反應系統(tǒng)中，物質的

6、轉化服從化學反應規(guī)律，可以根據(jù)化學反應方程式求出物質轉化的定量關系。二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1.物料衡算的基準 通常采用的基準有： 1)以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。 2)以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。 3)以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設備操作時間 車間每年設備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。4.選擇性 各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。例 甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1)2

7、5.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率四、車間總收率 車間總收率為各個工序收率的乘積。五、物料計算的步驟1)收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。2)列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。3)選擇物料計算的基準。4)進行物料衡算5)列出物料平衡表 （1）輸入與輸出的物料平衡表 （2）三廢排量表 （3）計算原輔材料消耗定額（kg）二、制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容：1)產(chǎn)品介紹 敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括： （1）名稱（商品名、化學名、英文名）；（2）化學結構式，分子

8、式、分子量；（3）性狀(物化性質)；（4）質量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；（6）包裝與貯存。2)化學反應過程 按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產(chǎn)工藝流程 以生產(chǎn)工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。4)設備一覽表 崗位名稱，設備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質，電機容量等。5)設備流程和設備檢修 設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設備的銜接關系。6)操作工