1、從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷課件耳蝸及 聽(tīng)覺(jué)神經(jīng) 傳導(dǎo)通路耳蝸及 聽(tīng)覺(jué)神經(jīng) 傳導(dǎo)通路我國(guó)聽(tīng)力殘疾者2670 萬(wàn)-第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)公報(bào)2006.120 -7歲聽(tīng)障兒童每年新生聾兒80 萬(wàn)2-3 萬(wàn)（NTD: 8-10萬(wàn)/ 唐氏 2-3萬(wàn) / 地貧 7500/ DMD 3000）為什么要關(guān)注耳聾？我國(guó)聽(tīng)力殘疾者2670 萬(wàn)-第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)公耳聾非綜合征型耳聾（70%）遺傳因素(60%)常染色體隱性（80%）環(huán)境因素（40%）綜合征型耳聾（30%）Alport 綜合癥Pendred綜合癥Waardenburg綜合癥BO

2、R綜合癥Usher綜合癥等四百余種細(xì)菌感染病毒感染耳毒性藥物噪聲損傷常染色體顯性（15%）X連鎖（1% 3%）線粒體 1%耳聾非綜合征型耳聾（70%）遺傳因素(60%)常染色體隱遺傳性耳聾致病基因研究現(xiàn)狀遺傳性耳聾致病基因研究現(xiàn)狀吉林醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) ，1976 : 1420鏈霉素中毒性耳聾：101病例，12個(gè)家系鏈霉素具有耳毒性鏈霉素致聾與家族易感性有關(guān)在臨床使用鏈霉素時(shí)，應(yīng)注 意家族中毒史，對(duì)易感家族成員，盡量不用、少用或慎用鏈霉素。我國(guó)關(guān)于遺傳學(xué)耳聾的研究始于七十年代中期吉林醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào) ，1976 : 1420鏈霉素中毒性耳聾家族性鏈霉素中毒：重慶醫(yī)科大學(xué)晏芙初報(bào)道了一個(gè) 鏈霉素耳中毒家族

3、，有9人發(fā)病某些家族對(duì)鏈霉素類抗菌素耳中毒具有易感性，有遺傳的特點(diǎn)由鏈霉素引起的家族性耳中毒， 常常產(chǎn)生雙側(cè)嚴(yán)重的感音性耳聾，且 繼續(xù)發(fā)展重慶醫(yī)藥，1977 ：1141171970s家族性鏈霉素中毒：1970s358例聾啞兒病因分析：分析了358例聾啞兒童的病因，包括遺 傳因素、鏈霉素中毒、麻疹致聾、不明原 因的高熱病致聾（病毒性傳染病，如感冒、 迷路炎、腮腺炎等）對(duì)患兒行針刺、磁療和中西醫(yī)結(jié)合治療， 療效差異甚大，原來(lái)病變組織細(xì)胞的損害程度的輕重或機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)，在各種療效中起決定性作用。針對(duì)病因?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防，鏈霉素的耳 毒性尤其要引起重視。新醫(yī)藥通訊，1977 ：11161970s358例

4、聾啞兒病因分析：1970s1980s （21篇中文文獻(xiàn)）耳聾遺傳咨詢的原則和實(shí)踐綜合征型耳聾家系或病例報(bào)道Pendred，Alport，Van Der Hoeve，Waardenburg， Usher非綜合征型耳聾家系或病例報(bào)道DFNA ，DFNX氨基糖甙類抗生素中毒性耳聾病例報(bào)道聾啞學(xué)生病因調(diào)查分析感覺(jué)神經(jīng)性聾的分離分析（劉學(xué)忠，1989）耳聾遺傳咨詢的原則及實(shí)踐 （劉學(xué)忠，1990）耳聾發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的估計(jì) （劉學(xué)忠， 1990）1980s （21篇中文文獻(xiàn)）耳聾遺傳咨詢的原則和實(shí)踐綜合1980s （SCI）Prevalence and genetic aspects of deaf mut

5、ism in Shanghai：胡誕寧團(tuán)隊(duì) （上海鐵道醫(yī)學(xué)院）調(diào)查了上海閘北區(qū)483611人口，發(fā)現(xiàn)763例聾啞患者470例為后天獲得性耳聾，285例先天性非綜合征型耳聾7 例綜合征型耳聾1 例 DFNX 家 系285例先天性非綜合征型耳聾遺傳模式 均為常染色體隱性遺傳，具有完全顯性 和遺傳異質(zhì)性 （包括至少5個(gè)基因位點(diǎn)）J Med Genet, 19871980s （SCI）Prevalence and gene遺傳性耳聾新致聾基因 研究線粒體遺傳 性耳聾SCL26A4突變分析聽(tīng)神經(jīng)病綜合征型耳聾新生兒聽(tīng)力基因聯(lián)合篩查耳聾基因診斷和產(chǎn)前診斷噪聲性聾耳聾家系 基因定位基因型-表型相關(guān)性GJB2

6、突變分析中國(guó)遺傳性耳聾基因研究二十年耳聾分子流行病學(xué)調(diào)查遺傳性耳聾新致聾基因 研究線粒體遺傳 性耳聾SCL26A4聽(tīng)Sample Collections for Hearing Loss in China (1996-)Sample Collections for Hearing遺傳資源采集遺傳資源采集繪制家系圖-判斷耳聾遺傳方式常染色體顯性（AD）隱性（AR）性染色體X染色體連鎖顯性（XD）隱性（XR）Y染色體連鎖線粒體繪制家系圖-判斷耳聾遺傳方式常染色體基因組DNA提取全基因組連鎖分析遺傳資源采集已知耳聾位點(diǎn)預(yù)篩候選基因突變篩查致聾基因研究步驟基因組DNA提取全基因組連鎖分析遺傳資源采集已

7、知耳聾位點(diǎn)預(yù)篩整體水平基因水平-突變后基因表達(dá)水 平變化-突變體對(duì)上下游基 因表達(dá)調(diào)控的影響器官水平蛋白水平功能研究-致聾機(jī)制解析突變體蛋白晶體結(jié)構(gòu)分 析磷酸化位點(diǎn)分析與相互作用蛋白質(zhì)結(jié)合 能力的變化-目標(biāo)蛋白在內(nèi)耳組織 的表達(dá)定位- 突變體基因轉(zhuǎn)染對(duì)原 代培養(yǎng)的Corti氏器 細(xì)胞凋亡過(guò)程的影響模擬致聾基因突變構(gòu)建knockin 小鼠模型聽(tīng)功能評(píng)估內(nèi)耳組織病理學(xué)電生理學(xué)神經(jīng)生物學(xué)生物化學(xué)分子生物學(xué)細(xì)胞水平-突變體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的改變-突變體對(duì)細(xì)胞凋亡 過(guò)程的影響整體水平基因水平-突變后基因表達(dá)水 平變化-突變體對(duì)上下遺傳性耳聾 新致病基因研究方法遺傳性耳聾 新致病基因:36 male 23

8、y:21 male 31y:9 male 36y:29 female 49y:11 female 61y:2 female 71yX-linkedfamilyGZ-Z052:36 male 23y:21 male 31y:9 LinageAnalysisonX-chromosomeDFNX1LinageAnalysisonX-chromosom國(guó)際上四個(gè)DFNX1家系GZ-Z0522009Tyson et al. 1996Manolis et al. 1999Cui et al. 2004GZ-Z052, 2008DFNX1國(guó)際上四個(gè)DFNX1家系GZ-Z0522009Tysoq21.1q21

9、.2q21.31q21.32q21.33q22.1q22.2q22.3q23q24q25DXS8020DXS805599.45Mb115.09MbTIMM8AGLAHNRPH2ARMCX2MORF4L2NGFRAP1TCEAL1PLP1RNF128PRPS1MID2COL4A5NXT2PAK3119Ensembl candidate genes14Morton ESTs database onX-chromosome36q21.1q21.2q21.31q21.32q21.33q2We have sreened 125 exons，51,000 bpc. 193 GAon exon2 of PR

10、PS1p. 65 AspAsnmale patient IV-1 hemizygousFemale patient III-2heterozygousmale normal IV-2AspAsnAsp/AsnAspFemalenormalAspWildtypeOutside the pedigreeMutation Screening in PRPS1We have sreened 125 exons，51,0PRPS1MutationsinfourDFNX1 familiesGZ-Z0522009Tyson et al. 1996Manolis et al. 1999Cui et al. 2

11、004GZ-Z052, 2008G306RI290TA87TD65NPRPS1MutationsinfourDFNX1 No.MutationActivityDisease1c.341AG2c.547GCGouts Syndrome3c.385CA4c.569CT5c.579CG6c.154GCGout7c.578AT8c.129AC9c.344TCCMTX510c.398AC11c.455TCArts Syndrome12c.193GA13c.259GA？DFNX114c.869TC15c.916GAEnzyme Activity Changes in PRPS1 Spectrum Dise

12、asesNo.MutationActivityDisease1c.3Prps1 expression in the developing mouse inner earIn the E18.5 cochlea, Prps1 expression was in hair cells, Claudius cells and the greater epithelial ridge (GER) By P6, the expression of Prps1 was maintained in hair cells and Claudius cells, but reduced in the GER.

13、Prps1 expression was prominently detected in the spiral ganglion cells.Prps1 expression in the develoExpression and Purification of PRPS1 Mutants in E. coliDFNX1: D65N, A87T, I290T, G306RCMTX5: E43D, M115TArts Syndrome: Q133P, L152PExpression and Purification ofDFNX1型耳聾的致聾機(jī)制及癥狀前藥物預(yù)防DFNX1型耳聾的致聾機(jī)制及癥狀前

14、藥物預(yù)防遺傳性耳聾臨床基因診斷技術(shù) 要點(diǎn)遺傳性耳聾 病史調(diào)查妊史（母親患病史、用藥史、酗酒史、 有無(wú)異常妊情況）圍產(chǎn)期（低出生體重、早產(chǎn)、膽紅素血癥， 膿毒血癥、耳毒藥、缺氧）出生后病史（病毒性疾病、腦膜炎、言語(yǔ)發(fā)育 情況、耳毒藥、神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育情況） 對(duì) 30 歲以前發(fā)生聽(tīng)力損害的患者應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn) 三代以內(nèi)家族史、父母是否近親結(jié)婚 病史調(diào)查妊史（母親患病史、用藥史、酗酒史、 有無(wú)異常妊2.物理檢查對(duì)所有聽(tīng)力損害的患者，均應(yīng)檢查其他系統(tǒng)的 情況，重點(diǎn)包括毛發(fā)顏色、面部及顱骨形狀、虹 膜和鞏膜顏色、內(nèi)眥距離等，是否伴有鰓裂、瘺 管、耳前凹陷、腭裂、白色額發(fā)、皮膚異常色素 沉著、深度近視、視網(wǎng)

15、膜色素變性、甲狀腺腫等。2.物理檢查對(duì)所有聽(tīng)力損害的患者，均應(yīng)檢查其他系統(tǒng)的 情況 聽(tīng)力學(xué)檢查純音測(cè)聽(tīng)、聽(tīng)性腦干電位、40 Hz 相關(guān)電位、聲導(dǎo)抗、耳聲發(fā)射 漸進(jìn)性聽(tīng)力損害 見(jiàn)于Alport綜合征，Pendred綜合征，Stickler綜合 征突發(fā)或快速發(fā)展的聽(tīng)力損害 見(jiàn)于顳骨畸形 ( Pendred綜合征、 DVA和BOR綜合征)、腫瘤(NF2)、免疫相關(guān)性耳聾、創(chuàng)傷、感染、 代謝性及微循環(huán)障礙性疾病。 聽(tīng)力學(xué)檢查純音測(cè)聽(tīng)、聽(tīng)性腦干電位、40 Hz 相關(guān)電位、4特殊檢查：顳骨CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳的畸形(如Mondini畸形， 前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大)，約6.8%-28.4%的雙側(cè)感音神經(jīng)性聽(tīng)力 損

16、害患者有顳骨CT的異常。如懷疑 Pendred 綜合征，高氯酸鹽釋放試驗(yàn)可幫助 診斷甲狀腺有機(jī)化功能障礙，如懷疑BOR綜合征，腹部超 聲波可發(fā)現(xiàn)腎臟畸形，碘油X線攝片可發(fā)現(xiàn)頸部瘺管，如 懷疑Usher綜合征，視網(wǎng)膜電圖（ERG）可發(fā)現(xiàn)早期的視 網(wǎng)膜色素變性，對(duì)疑有前庭神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤的病人，需 做顱腦增強(qiáng)核磁共振來(lái)確診。4特殊檢查：顳骨CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳的畸形(如Mondi體格檢查: 排除綜合征性耳聾頭發(fā)顏色: 白額發(fā)、早白發(fā)顱面骨骨骼發(fā)育眼睛: 顏色、內(nèi)眥間距等耳部: 耳廓形態(tài)、耳前瘺管、外耳道狹窄、鼓膜形態(tài)口腔: 唇腭裂頸部: 頸椎融合,甲狀腺腫大皮膚: 色素沉著過(guò)多或脫色素改變 指/

17、趾: 數(shù)量、性狀體格檢查: 排除綜合征性耳聾頭發(fā)顏色: 白額發(fā)、早白發(fā)5遺傳學(xué)檢測(cè)：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2）和 DFNB4（PDS）BOR綜合征（EYA1基因）、Pendred 綜合征（PDS）前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大或 Mondini 畸形（PDS）Jervell and Lange-Nielsen 綜合征（KCNQ1，KCNE1）Waardenberg 綜合征I 和 III 型（PAX3）Stickler 綜合征 I 型COL2A1）和 III 型（COL11A2） 前庭（聽(tīng)）神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤（NF2）Alport 綜合征（COL4A5）和 Norrie 病（NDP）5遺傳學(xué)檢

18、測(cè)：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2遺傳學(xué)檢測(cè)的意義：為遺傳性耳聾家庭成員提供可靠的遺傳咨詢幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程 從分子水平揭示疾病的發(fā)病機(jī)制為遺傳性耳聾的診斷治療與藥物設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)為臨床和聽(tīng)力損害患者提供更細(xì)致和全面的服務(wù)遺傳學(xué)檢測(cè)的意義：為遺傳性耳聾家庭成員提供可靠的遺傳咨詢耳聾的遺傳咨詢的任務(wù)分析耳聾病因其他系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)提示和預(yù)警生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其他家庭成員的生育和用藥指導(dǎo)耳聾的遺傳咨詢的任務(wù)分析耳聾病因耳聾基因診斷的隊(duì)伍組成耳鼻咽喉科醫(yī)師遺傳咨詢師婦產(chǎn)科醫(yī)師實(shí)驗(yàn)室技術(shù)隊(duì)伍報(bào)告簽發(fā)人實(shí)驗(yàn)室主管技術(shù)員耳聾基因診斷的隊(duì)伍組成耳鼻咽喉科醫(yī)師耳聾基因診斷的基本步驟接

19、診病人，詢問(wèn)病史，進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)及全身檢查根據(jù)具體情況建議進(jìn)行基因檢測(cè)采集相關(guān)組織材料，提取基因組DNA相關(guān)基因突變檢測(cè)報(bào)告基因檢測(cè)結(jié)果醫(yī)生和遺傳學(xué)家為患者提供遺傳咨詢和指導(dǎo)耳聾基因診斷的基本步驟接診病人，詢問(wèn)病史，進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)及全身檢查常染色體顯性遺傳非綜合征型 聽(tīng)力損害相關(guān)基因命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNACRYMDFNA8/12TECTADFNA28GRHL2DFNAHOMER2DFNA9COCHDFNA36TMC1DFNA1DIAPH1DFNA10EYA4DFNA41P2RX2DFNA2AKCNQ4DFNA11MYO7ADFNA44CCDC50DFNA2BGJB3DFNA13COL

20、11A2DFNA50MIR96DFNA3AGJB2DFNA15POU4F3DFNA51TJP2DFNA3BGJB6DFNA17MYH9DFNA56TNCDFNA4AMYH14DFNA20/26ACTG1DFNA64SMAC/ DIABLODFNA4BCEACAM16DFNA22MYO6DFNA65TBC1D24DFNA5DFNA5DFNA23SIX1DFNA67OSBPL2DFNA6/14/38WFS1DFNA25SLC17A8AUNA1DIAPH3常染色體顯性遺傳非綜合征型 聽(tīng)力損害相關(guān)基因命名受損基因命名命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNBEPS8DFNB7/11TMC1DFNB2

21、4RDXDFNBKIAA1199DFNB8/10TMPRSS3DFNB25GRXCR1DFNBFAM65BDFNB9OTOFDFNB28TRIOBPDFNBOTOGDFNB12CDH23DFNB29CLDN14DFNB1AGJB2DFNB15/72/95GIPC3DFNB30MYO3ADFNB1BGJB6DFNB16STRCDFNB31DFNB31DFNB2MYO7ADFNB18USH1CDFNB35ESRRBDFNB3MYO15ADFNB21TECTADFNB36ESPNDFNB4SLC26A4DFNB22OTOADFNB37MYO6DFNB6TMIEDFNB23PCDH15DFNB39HG

22、F常染色體隱性遺傳非綜合征型 聽(tīng)力損害相關(guān)基因命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNBEPS8DFNB命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNB42ILDR1DFNB70PNPT1DFNB89KARSDFNB44ADCY1DFNB74MSRB3DFNB91GJB3DFNB48CIB2DFNB76SYNE4DFNB91SERPINB6DFNB49MARVELD2DFNB77LOXHD1DFNB93CABP2DFNB49BDP1DFNB79TPRNDFNB97METDFNB53COL11A2DFNB82GPSM2DFNB98TSPEARDFNB59DFNB59DFNB84PTPRQDFNB9

23、9TMEM132EDFNB61SLC26A5DFNB84BOTOGLDFNB101GRXCR2DFNB63LRTOMTDFNB86TBC1D24DFNB102CLIC5DFNB67LHFPL5DFNB88ELMOD3常染色體隱性遺傳非綜合征型 聽(tīng)力損害相關(guān)基因命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNB42ILDR1DDFNX 和 線粒體基因命名受損基因命名受損基因DFNXAIFM1線粒體MT-RNR1DFNXCOL4A6線粒體A1555GDFNX1PRPS1線粒體C1494TDFNX2POU3F4線粒體7445DFNX4SMPX線粒體7511DFNX 和 線粒體基因命名受損基因命名受損基因D

24、FNXAI毛細(xì)胞骨架蛋白： MYO7A， MYO15Cortis器結(jié)構(gòu)蛋白：TECTA，COCH 耳蝸離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：GJB， KCNQ4 轉(zhuǎn)錄因子：PAX3， MITF， EYA4其他：TMPRSS3 ， WFS1編碼蛋白質(zhì)的功能分類毛細(xì)胞骨架蛋白： MYO7A， MYO15編碼蛋白質(zhì)的功能分臨床一線耳聾基因診斷項(xiàng)目不明原因 20-30 環(huán)境 20-40 線粒體 4 其他已知基因 20-30 GJB2 15PDS 11先天性耳聾GJB2基因突變檢測(cè)大前庭導(dǎo)水管耳聾SLC26A4基因突變檢測(cè)藥物性耳聾線粒體基因突變檢測(cè)臨床一線耳聾基因診斷項(xiàng)目不明原因 20-30 環(huán)境 20-高加索人群:熱點(diǎn)突

25、變?yōu)?5delG猶太人群:熱點(diǎn)突變?yōu)?67delT東亞人群:熱點(diǎn)突變?yōu)?235delC79GA, 341AG, 368CA, 608TC 是正常多態(tài)12.5% 的正常個(gè)體攜帶GJB2致病性突變 (N=1800),其中， 9.1%的正常個(gè)體攜帶109 GA變異GJB2 基因高加索人群:熱點(diǎn)突變?yōu)?5delG猶太人群:熱點(diǎn)突變?yōu)?6大前庭水管常合并耳蝸和（或）半規(guī)管畸形，如耳蝸畸形、前庭池?cái)U(kuò)大、半規(guī)管壺腹擴(kuò)大等。聽(tīng)力下降呈進(jìn)行性或波動(dòng)性，與輕度的頭部外傷有密切的關(guān)系。大前庭水管患者 90%以上由SLC26A4基因純合突變或 復(fù)合雜合突變致聾。SLC26A4 基因大前庭水管常合并耳蝸和（或）半規(guī)管畸

26、形，如耳蝸SLC26A4擴(kuò)大的前庭水管擴(kuò)大的前庭水管氨基糖甙類藥物“一針致聾”攜帶線粒體DNA A1555G突變個(gè)體藥物性耳聾藥物性耳聾遺傳易感性檢測(cè)及預(yù)警-100102030405060708090100110120130dB12525050010002000 4000 8000 Hz氨基糖甙類藥物“一針致聾”攜帶線粒體DNA A1555G突耳聾產(chǎn)前診斷定義：胎兒出生之前應(yīng)用耳聾基因檢測(cè)技術(shù)，了解 胎兒耳聾基因的情況，從而做出是否為遺傳性耳聾 的診斷.前提條件：確定了先證者相關(guān)的聾病基因，進(jìn)行詳 盡的遺傳咨詢后，決定是否接受產(chǎn)前診斷.耳聾產(chǎn)前診斷定義：胎兒出生之前應(yīng)用耳聾基因檢測(cè)技術(shù)，了解

27、胎耳聾產(chǎn)前診斷的服務(wù)對(duì)象GJB2耳聾家庭與SLC26A4基因突變相關(guān)的大前庭 水管耳聾家庭其他已知耳聾基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重耳 聾家庭耳聾產(chǎn)前診斷的服務(wù)對(duì)象GJB2耳聾家庭235 delC+/+mtDNAA1555G235 delC+/- and mtDNA A1555G combination預(yù)測(cè):后代將會(huì)是235 delC 雜合和mtDNA A1555G突變指導(dǎo):避免氨基糖甙類抗生素并檢測(cè)聽(tīng)力病例1:一對(duì)聾啞夫婦要求預(yù)測(cè)下一代聽(tīng)力235 delCmtDNA235 delC+/- and m病例2:男性先證者，6歲，先天性耳聾，ABR顯示L/R100dbnHL. 父母聽(tīng)力正常， 母親懷孕4個(gè)月。

28、求診要求解答: 耳聾原因是否遺傳胎兒是否會(huì)發(fā)生耳聾病例2:男性先證者，6歲，先天性耳聾，耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:患者:GJB2235delC和512insAACG復(fù)合突變父:235delC攜帶者 母:512insAACG攜帶者咨詢要點(diǎn):結(jié)果證實(shí)為遺傳性疾病再生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)為25%可抽取羊水行產(chǎn)前診斷235delC+/-235delC/512insAACG512insAACGG+/-耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:患者:GJB2235delC和512i產(chǎn)前基因檢測(cè)胎兒基因型:GJB2野生型，未攜帶父母突變咨詢指導(dǎo):胎兒不會(huì)復(fù)制先證者的 聽(tīng)力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正 常人群隨訪出生后通過(guò)聽(tīng)力篩查235delC+/-23

29、5delC/512insAACG512insAACG+/-/-產(chǎn)前基因檢測(cè)胎兒基因型:GJB2野生型，未攜帶父母突變胎兒不病例3:男性先證者, 6歲, 遲發(fā)性耳聾，ABR L/R 80 dbnHL，CT顯示大前庭水管綜合征，父母聽(tīng)力正常， 母親懷孕6周，在加拿大的診斷證實(shí)為 SLC26A4 復(fù)合突變【求診目的】要求盡早實(shí)行產(chǎn)前診斷以 判斷胎兒狀況！產(chǎn)前診斷預(yù)防EVAS患兒的出生？病例3:男性先證者, 6歲, 遲發(fā)性耳聾，ABR L/R 8采集羊絨毛膜組織和直接DNA提取 胎兒基因型:SLC26A4IVS15+5AG雜合突變【咨詢要點(diǎn)】胎兒不會(huì)復(fù)制先證者 的聽(tīng)力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正 常人群I

30、VS15+5 GA+/-IVS7-2 AG / IVS15+5 GAIVS7-2 AG+/-IVS15+5 GA+/-采集羊絨毛膜組織和直接DNA提取 胎兒基因型:SLC26A4病例4:耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:先證者:PDS589GA和2168AG復(fù)合突變 父:IVS7-2AG/2168AG母:589GA攜帶者咨詢要點(diǎn):結(jié)果證實(shí)父子均為遺傳性耳聾再生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)為50%取羊絨毛膜行產(chǎn)前診斷病例4:耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:產(chǎn)前基因診斷胎兒基因型:SLC26A4 2168AG雜合突變,未遺傳母親的突變位點(diǎn)咨詢指導(dǎo):胎兒不會(huì)復(fù)制先證者的聽(tīng)力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正常人群 隨訪新生兒聽(tīng)力正常敏感產(chǎn)前基因診斷胎兒基因

31、型:SLC26A4 2168AG雜合突從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷課件前沿技術(shù)-胚胎植入前耳聾基因診斷（PGD 技術(shù)）卵子精子單精子卵泡 漿內(nèi)注射單細(xì)胞 基因診斷單細(xì)胞MDA擴(kuò)增熒光探針基因分型基因測(cè)序選擇正常胚胎 植入母體子宮健康寶寶孕期12-20周 產(chǎn)前診斷復(fù)核獲取1個(gè)單卵裂球細(xì)胞前沿技術(shù)-胚胎植入前耳聾基因診斷（PGD 技術(shù)）卵子單精子卵綜合征性耳聾 診斷要點(diǎn)綜合征性耳聾 診斷要點(diǎn)最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性聽(tīng)力損害綜合征常規(guī)的臨床表現(xiàn)包括三類：內(nèi)眥的外向移位皮膚、毛發(fā)(白色額發(fā)和睫毛)和眼睛(虹膜異色) 的色素異常不同程度的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損害90%的I型WS有PAX3基因突變臨床上對(duì)PA

32、X3基因突變的檢測(cè)可幫助診斷 不典型的WS1和WS3Waardenberg（WS）綜合征最常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性聽(tīng)力損害綜合征Waardenber分型臨 床 表 現(xiàn)染色體定位受損基因WS I 型常規(guī)三類癥狀2q35PAX3WS II 型無(wú)內(nèi)眥移位3p12.3-p14.1MITFWS III型I型 + 上肢畸形*2q35PAX3WS IV型II型 + Hirschsprung病*（常染色體隱性遺傳）13q22ENDRB20q13.2-q13.3EDN322q13SOX10* 上肢畸形包括上肢肌肉和關(guān)節(jié)的發(fā)育不全或攣縮，腕骨融合和并指等。* Hirschsprung病: 先天性腸神經(jīng)分布異常（無(wú)

33、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）導(dǎo)致的結(jié)腸梗阻和慢性便秘WS的臨床分型和相關(guān)基因分型臨 床 表 現(xiàn)染色體定位受損基因WS I 型常規(guī)三類癥命名染色體定位受損基因臨床表現(xiàn)USH1A14q32-型Usher氏綜合征為先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾，伴有前庭功能障USH1B11q13.5MYO7A礙，表現(xiàn)為患者運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育(坐立及行走)晚于正常兒童，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生于10歲前。占40-45%。USH1C11p15.1USH1CUSH1D10qCDH23USH1E21q-USH1F10q21-22PCDH15USH1G17q24-25-USH2A1q41USH2A型Usher綜合征表現(xiàn)為先天性中重度 耳聾，前庭功能

34、正常，視網(wǎng)膜色素變性 發(fā)生于20歲前。占40-45%USH2B3p23-24.2-USH2C5q14.3-q21.3-USH33q21-q25USH3進(jìn)行性的聽(tīng)力損害和前庭功能障礙，占5-15%Usher綜合征及相關(guān)基因命名染色體定位受損基因臨床表現(xiàn)USH1A14q32-型UsTreacher-Collins 綜合征常染色體顯性遺傳頜面部發(fā)育異常綜合征主要臨床表現(xiàn)為下眼瞼缺損，小頜，小耳,傳導(dǎo)性耳聾以及腭裂相關(guān)基因TCOF1定位于染色體5q31.3-q32在60% 患者中已發(fā)現(xiàn)有51種TCOF1基因突變, 絕大多數(shù)為缺失或插入突變相關(guān)基因的突變檢測(cè)還未應(yīng)用于臨床Treacher-Collins

35、 綜合征常染色體顯性遺傳頜面從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷課件成骨不全綜合征 (OI)（脆骨病，van der Hoeve 綜合征）常染色體顯性遺傳（少數(shù)病例為常隱）反復(fù)發(fā)作的骨折、雙側(cè)進(jìn)行性傳導(dǎo)性耳聾或混合聾、藍(lán)色鞏膜（顳骨CT有骨迷路脫鈣現(xiàn)象，類似耳硬化癥）90%患者有COL1A1 （定位于染色體 17q21.31-q22）或 COL1A2（定位于染色體7q22.1）基因突變少數(shù)常隱病例突變基因被定位于3p22-24.1OI基因突變檢測(cè)已應(yīng)用于臨床檢測(cè)和產(chǎn)前診斷成骨不全綜合征 (OI)（脆骨病，van der Hoeve多系統(tǒng)的結(jié)締組織疾病臨床表現(xiàn):嚴(yán)重的近視，先天性或早期發(fā)病的白內(nèi)障， 視

36、網(wǎng)膜剝離進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾或傳導(dǎo)性耳聾面部中部發(fā)育不全和腭裂輕度由脊椎骨骺發(fā)育異常引起的關(guān)節(jié)炎至少三個(gè)膠原蛋白基因（ COL2A1， COL11A2， COL11A1 ） 的突變可引起STL大多數(shù)的病例為COL2A1基因突變（STL1） COL11A2基因突變僅見(jiàn)于無(wú)眼科癥狀的STL2 相關(guān)基因突變檢測(cè)已應(yīng)用于臨床以協(xié)助診斷Stickler（STL）綜合征多系統(tǒng)的結(jié)締組織疾病臨床表現(xiàn):嚴(yán)重的近視，先天性或早期發(fā)病的常染色體顯性遺傳前庭神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤臨床癥狀為耳鳴、耳聾及平衡功能障礙，可合并其它 顱神經(jīng)或周圍神經(jīng)的雪旺氏細(xì)胞瘤、腦膜瘤及青少年期發(fā)病的囊下內(nèi)障。耳聾常發(fā)生于18-24歲左右，伴

37、隨著前庭雪旺氏細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)，可為單側(cè)漸進(jìn)性的，也可以是雙側(cè)突發(fā)性的65%的雙側(cè)NF2病例可檢測(cè)出NF2基因的突變對(duì)癥狀前的高危家庭成員進(jìn)行NF2基因突變檢測(cè)，將有助于NF2的早期診斷和治療，NF2的產(chǎn)前檢測(cè)也已應(yīng)用于臨床。型神經(jīng)纖維瘤（NF2）常染色體顯性遺傳前庭神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤型神經(jīng)纖維瘤（NF2）X-連鎖遺傳方式占85%（染色體定位Xq22，受損基因?yàn)镃OL4A5）常染色體隱性遺傳方式占15%（2q36-q37, 受損基因?yàn)镃OL4A3或COL4A4） 偶有散發(fā)常染色體顯性遺傳方式報(bào)導(dǎo)臨床表現(xiàn)為程度不等的進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾，進(jìn)行性血管球性腎炎，導(dǎo)致末期腎病，各種眼科改變?nèi)缜板F形晶狀體,

38、聽(tīng)力損害多發(fā)生于10歲以后Alport 綜合征X-連鎖遺傳方式占85%Alport 綜合征常染色體隱性遺傳先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾,后天性良性甲狀腺腫大85%的患者顳骨CT可見(jiàn)Mondini畸形及前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大 約40%的病人伴有前庭功能低下。甲狀腺內(nèi)碘的異常有機(jī)化作用(高氯酸鹽釋放試驗(yàn))SLC26A4 染色體定位在7q22-q31 (2.4kb)75%有家族史的患者和15-20%有前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大的散發(fā)耳聾患者可檢測(cè)出PDS基因突變(47種)Pendred綜合征常染色體隱性遺傳Pendred綜合征X-連鎖隱性遺傳 (患者均為男性)，以視覺(jué)系統(tǒng)損害為主 從出生至三個(gè)月內(nèi)視網(wǎng)膜“假性神經(jīng)膠

39、質(zhì)瘤”，晶狀體后 出現(xiàn)灰黃色的逐漸增大的纖維血管狀團(tuán)塊物質(zhì)從三個(gè)月至8-10歲逐漸出現(xiàn)白內(nèi)障、虹膜粘連、虹膜萎縮 角膜混濁、帶狀角膜病、眼內(nèi)壓?jiǎn)适?、眼球縮小等進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損害發(fā)生于兒童早期突變基因NDP只有3個(gè)外顯子，定位于染色體Xp11.4 85%的患者可檢測(cè)出100多種NDP基因突變產(chǎn)前檢測(cè)也已應(yīng)用于臨床Norrie 病X-連鎖隱性遺傳 (患者均為男性)，以視覺(jué)系統(tǒng)損害為主 從出常染色體隱性遺傳視網(wǎng)膜色素變性，味覺(jué)缺失，重度進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾，周圍神 經(jīng)病變，共濟(jì)失調(diào)以及血漿和含脂組織植烷酸積聚，腦脊液蛋白質(zhì)濃 度升高過(guò)氧物酶體中植烷輔酶A-2-羥化酶 PAHX 基因突變，導(dǎo)致植烷酸 -氧化代謝障礙Refsum 病的發(fā)病率低，但其重要之處在于可經(jīng)飲食調(diào)整和血漿去除法進(jìn)行治療診斷依賴于檢測(cè)血清中的植烷酸濃度Refsum 病常染色體隱性遺傳Refsum 病合并視覺(jué)