1、雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究培訓(xùn)匯報(bào) 2009.03.2024 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)藥物(雜質(zhì))質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容一 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定方面（重點(diǎn)）二 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證方面三藥物安全性評(píng)價(jià)與GLP管理方面四 國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展方面五 輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面六 質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用方面雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)本次培訓(xùn)的主要內(nèi)容雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定三個(gè)相關(guān)的指導(dǎo)原則 (廣州藥檢所 楊仲元)雜質(zhì)控制與測(cè)定方法(中檢所化藥 張啟明)雜質(zhì)研究基本思路(醫(yī)藥生

2、物技術(shù)研究所 李眉)抗生素雜質(zhì)控制(中檢所抗生素 胡昌勤)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)一、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究與標(biāo)準(zhǔn)制定雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的若干思路 中檢所中藥室 林瑞超 強(qiáng)調(diào)中藥質(zhì)量控制理念2、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定與分析方法驗(yàn)證 藥典委 王旭鑒別 溶殘 含量測(cè)定 限度（轉(zhuǎn)移率）分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則 （一部藥典附錄） 加樣回收方法 范圍雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)二、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、中藥質(zhì)量標(biāo)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與安全性評(píng)價(jià)天津藥檢所 唐元泰各種雜質(zhì)對(duì)人體的危害質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的限度2、新藥申報(bào)安全性研究方面資料

3、的要求中檢所 王秀文GLP試驗(yàn)的范圍 毒理研究關(guān)于推進(jìn)實(shí)施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的通知 未在國(guó)內(nèi)上市的化學(xué)原料藥及制劑、生物制品 未在國(guó)內(nèi)上市的中藥有效成分、有效部位及制劑 中藥注射劑的新藥2007.1.1起必須在經(jīng)過(guò)GLP認(rèn)證的試驗(yàn)室進(jìn)行 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)三、安全性評(píng)價(jià)1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展藥典委 王平 理念性 科學(xué)發(fā)展觀 標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃 2010年藥典制定 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 就高不就低 淘汰落后的標(biāo)準(zhǔn)與工藝 積極采用國(guó)外藥品標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)方法 探索以企業(yè)為主體承擔(dān)藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂工作的機(jī)制雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)四、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)

4、展藥典委 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中檢所輔料室 孫會(huì)敏 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定原則 起草標(biāo)準(zhǔn)的研究思路 輔料中的雜質(zhì)控制六、質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用 美國(guó)AB公司（美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司） 質(zhì)譜的工作原理 LC-MS在藥品雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和分析中應(yīng)用 配套軟件系統(tǒng)的認(rèn)證雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)五、輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中檢所輔料雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求三、雜質(zhì)研究的基本思路與方法四、雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)（限度）制定原則五、分析方法驗(yàn)證六、穩(wěn)定性試驗(yàn)研究雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)歸納總結(jié)一、雜質(zhì)的定義與分類雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專

5、業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)一、定義與分類ICH：藥物中存在的，化學(xué)結(jié)構(gòu)與該藥物不一致的任何成分中國(guó)藥典：附錄（雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則） 任何影響藥品純度的物質(zhì)。凡例 對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)，系指在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)一、定義與分類ICH：藥物中存雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)1、無(wú)機(jī)雜質(zhì) 2、有機(jī)雜質(zhì)（特定雜質(zhì) 、非特定雜質(zhì) ）3、 揮發(fā)性雜質(zhì)（殘留溶劑 、其他揮發(fā)性雜質(zhì)）特定雜質(zhì)：指在標(biāo)準(zhǔn)中分別規(guī)定了明確的限度，并單獨(dú) 進(jìn)行控制的雜質(zhì)。 包括結(jié)構(gòu)已知的和結(jié)構(gòu)未知的 對(duì)于結(jié)構(gòu)未知的雜質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中一般用代號(hào)（如#雜質(zhì)A），并用相對(duì)保留時(shí)間

6、（如相對(duì)保留時(shí)間0.8）來(lái)加以區(qū)分。分類雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)1、無(wú)機(jī)雜質(zhì) 分類雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)非特定雜質(zhì) 指在標(biāo)準(zhǔn)中未單獨(dú)列出，而僅用一個(gè)通用的限度進(jìn)行控制的一系列雜質(zhì)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)非特定雜質(zhì) 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求ICH：人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ 1990年美國(guó)、歐盟和日本三方組成）Q3A 新原料藥的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3B 新制劑的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則Q3C 殘留溶劑的研究指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)二、國(guó)內(nèi)外雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)原料藥雜質(zhì)限度 最大日劑量報(bào)告限度鑒定

7、限度質(zhì)控限度2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）2g0.03%0.05%0.05%雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)原料藥雜質(zhì)限度 最大日劑量雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)報(bào)告限度最大日劑量1g1g限度0.10%0.05%鑒定限度最大日劑量1mg1mg-10mg10mg-2g2g限度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%質(zhì)控限度最大日劑量10mg10mg-100mg100mg-2g2g限度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制劑雜質(zhì)限度雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)報(bào)告限度最大日劑量1g1g雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)

8、培訓(xùn)匯報(bào)三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。鑒定限度：超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分依據(jù)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)三個(gè)限度的含義報(bào)告限度：超出此雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)ICH規(guī)定在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過(guò)鑒定限度；在制劑中可僅控制降解雜質(zhì)，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中任一非特定雜質(zhì)的限度不得過(guò)鑒定限度。 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)ICH規(guī)定在原料藥雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)

9、匯報(bào)1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可認(rèn)為是某雜質(zhì)得到了合理控制：-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有超過(guò)FDA已批準(zhǔn)同類藥品的雜質(zhì)水平；-當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝產(chǎn)物；-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證；-當(dāng)實(shí)測(cè)水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)未超過(guò)體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。FDA 仿制藥申請(qǐng)：原料藥雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)1、滿足以下一點(diǎn)或幾點(diǎn)要求則可雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受限定不應(yīng)高于質(zhì)控水平（若USP對(duì)某雜質(zhì)有規(guī)定限度，則不能超過(guò)藥典限度）。降解雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平超過(guò)藥典限度，需證實(shí)其合理性。若某特定降解雜質(zhì)的可接受限度未納

10、入U(xiǎn)SP，應(yīng)與已批準(zhǔn)制劑進(jìn)行對(duì)比確認(rèn)，保持該雜質(zhì)可接受限度與上市制劑實(shí)測(cè)水平一致。在其他一些情況下（如已有資料證明該雜質(zhì)毒性較大），降解雜質(zhì)可接受限度需要低于控制限度。非特定雜質(zhì)可接受限度可參考ICH Q3B中控制限度。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)可接受雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來(lái)源試樣檢測(cè)有效末期RLD實(shí)測(cè)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)A降解產(chǎn)物（水解）0.20%1.1%0.5%代謝產(chǎn)物雜質(zhì)B工藝雜質(zhì)0.10%0.01%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)C工藝雜質(zhì)0.09%0.07%0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)D工藝雜質(zhì)0.11%0.02%0.15%I

11、CH質(zhì)控限度雜質(zhì)E降解產(chǎn)物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD調(diào)節(jié)雜質(zhì)F（RRT2.55）工藝雜質(zhì)0.30%0.50%0.5%基于RLD調(diào)節(jié)任一未知雜質(zhì)0.07%0.05%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)1.4%3.5%2.0%低于RLD實(shí)測(cè)值雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)制定原料藥的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來(lái)源試雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來(lái)源原料藥實(shí)測(cè)值USP標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)合理性證實(shí)雜質(zhì)1工藝雜質(zhì)0.05%未載明0.15%ICH質(zhì)控限度雜質(zhì)2工藝降解（光）0.05%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)3工藝降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP標(biāo)準(zhǔn)任一未知雜質(zhì)0.

12、05%0.1%0.10%ICH鑒定限度總雜質(zhì)0.30%0.75%0.75%USP標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)制訂仿制劑的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)名稱來(lái)源原雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi) 化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則1、新原料藥和新制劑- 應(yīng)按ICH 的Q3A和Q3B進(jìn)行研究，對(duì)于表觀含量在0.1%及以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具有強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，應(yīng)予以定性或確證其結(jié)構(gòu)，對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按此規(guī)定進(jìn)行研究。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)國(guó)內(nèi) 化藥雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出

13、現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中可不再控制。無(wú)機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)生產(chǎn)工藝情況確定檢查項(xiàng)目，對(duì)于毒性的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào) -質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、仿制產(chǎn)品 在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開(kāi)發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥監(jiān)部門(mén)審批。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、仿制產(chǎn)品 在仿制藥雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查

14、項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)1、共存的異構(gòu)體和抗雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、單一對(duì)映體藥物，其可能共存雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或仿制藥研制中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究

15、。對(duì)于確實(shí)無(wú)法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中寫(xiě)明理由。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)4、在創(chuàng)新藥的研究過(guò)程中，已通過(guò)一系列的藥理毒理研究及臨床研究來(lái)證實(shí)該藥品的安全性，而研究所用的樣品本身會(huì)包含一定種類和數(shù)量的雜質(zhì)，如果在這些研究中并未明顯反映出與雜質(zhì)有關(guān)的毒副作用，即使有些雜質(zhì)的含量超出了附件1、附件2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已通過(guò)了安全性的驗(yàn)證。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)4、在創(chuàng)新藥的研究過(guò)程中，已通雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工藝所允許的限度

16、范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量所確定的限度可認(rèn)為是合理的。但由于動(dòng)物與人體反應(yīng)的差異以及臨床病例數(shù)的限制，其申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)仍很有限，故新產(chǎn)品在上市后應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并對(duì)新增加不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)降低雜質(zhì)含量，制訂合理的限度。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)5、在此前提下，如果該雜質(zhì)的含雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)6、如某雜質(zhì)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但仍需制訂合理的限度。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方法無(wú)機(jī)雜質(zhì)研究：ICP-MS（電感耦合等離子體質(zhì)譜，陽(yáng)離子）

17、；離子色譜（陰離子）。揮發(fā)性雜質(zhì)：HS-GC（溶殘），GC-MS（其他揮發(fā)性雜質(zhì)）有機(jī)雜質(zhì)：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)三、雜質(zhì)研究的思路與方法基本方雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)溶劑殘留的研究與控制一類：5種，禁止使用二類：27種，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三類：27種，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四類：10種，無(wú)足夠毒理數(shù)據(jù)，異丙醚、石油醚等雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)溶劑殘留的研究與控制一類：5種雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝所用的溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目

18、。對(duì)殘留的毒性溶劑，應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，若無(wú)溶殘研究，一律退審；在制劑過(guò)程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GC-MS確證，然后在進(jìn)行定量測(cè)定。建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則規(guī)定：殘留溶劑雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜分析（概念） ：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來(lái)源及結(jié)構(gòu)等信息。藥學(xué)研究過(guò)程：預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析

19、方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。安全性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法雜質(zhì)譜雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)利用顯微注射的方法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)優(yōu)點(diǎn)：僅需微量（ug級(jí)）的純品可用于試驗(yàn)無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3、4天1個(gè)周期）雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HPLC分離雜質(zhì)斑馬魚(yú)平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析顯微注射微量雜質(zhì)到斑馬

20、魚(yú)胚胎觀察胚胎的發(fā)育過(guò)程選擇特定的靶基因通過(guò)分子生物學(xué)方法觀察其變化結(jié)合形態(tài)觀察對(duì)毒性結(jié)果進(jìn)行判斷雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)制備HP雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存在的雜質(zhì)2、分析合成過(guò)程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì)3、分析合成過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)預(yù)測(cè)：1、分析起始原料中可能存雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)

21、制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析原料藥引入的雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)） 制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析原料藥引入雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)分離與鑒定色譜分離技術(shù) TLC、GC、HPLC、UPLC鑒定結(jié)構(gòu) LC-MS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來(lái)源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。1、鑒定未知同系物： 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級(jí)質(zhì)譜得

22、到分子量 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)分離與鑒定色譜分離技術(shù) T雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì)：根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn)一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，進(jìn)一步推測(cè)降解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用UV特征和色譜保留行為來(lái)驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、確定未知雜質(zhì) 推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測(cè)的可能雜質(zhì) LC/MS通過(guò)質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性雜質(zhì)控制和

23、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、確定未知雜質(zhì)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證 采用HPLC，應(yīng)能回答以下幾個(gè)問(wèn)題：是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動(dòng)相一起出來(lái)？是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰？是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到？ 雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)分析方法的研究色譜方法（H雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)的定量

24、方法-HPLC法峰面積歸一法-簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi)加校正因子的主成分自身對(duì)照法-解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致雜質(zhì)對(duì)照法-定位、定量準(zhǔn)確雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)的定量方法-HPLC法峰面雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評(píng)價(jià)-綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 -含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)-雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)-參考相關(guān)文獻(xiàn) 生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià)-考慮工藝的正常波動(dòng)-分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià)-考慮穩(wěn)定性的影響因素雜質(zhì)

25、控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)限度的確定創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床階段 應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研究用藥品是安全的。申報(bào)生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過(guò)原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù)ICH規(guī)定的限度來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步研究。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性申報(bào)臨床雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定依據(jù) -指導(dǎo)

26、原則要求（報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度） -擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善） -擬仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） -試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） - 相關(guān)文獻(xiàn)資料雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路確定雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品-試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)1、直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)別單一雜質(zhì)的控制（慎重）-擬

27、仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品-試制樣品雜質(zhì)譜與擬仿品一致，個(gè)別已知雜質(zhì)通過(guò)改進(jìn)工藝，含量已降至較低水平，但仍超過(guò)擬仿品標(biāo)準(zhǔn)中限度，在有充分的安全性支持的情況下（比如該雜質(zhì)為人體內(nèi)主要代謝物質(zhì)）雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)2、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品-試制樣品已知雜質(zhì)水平不超過(guò)擬仿品-有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)改進(jìn)工藝后仍超過(guò)鑒定限度，但已確證其結(jié)構(gòu)，有安全性支持的情況下 根

28、據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)3、以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度適合以下情況-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善-擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)-試制樣品雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量與擬仿品有較大差異（高于擬仿品實(shí)測(cè)值2倍） 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要求、樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)4、根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)其

29、他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的思路改變給藥途徑的產(chǎn)品，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥物的要求。改劑型不改變給藥途徑，如果能獲得上市的對(duì)照樣品，可參照仿制藥的研究思路，在詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得對(duì)照樣品，應(yīng)按照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是安全的雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)其他類的新藥雜質(zhì)研究限度確定的雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)主藥的穩(wěn)定性 將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進(jìn)的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（已知雜質(zhì)）作為重點(diǎn)，在無(wú)法兼顧其他雜質(zhì)時(shí)，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。主藥之間、主藥與輔料之間的相容性

30、 主藥之間的相互作用，應(yīng)作為重點(diǎn)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)復(fù)方制劑的雜質(zhì)研究雜質(zhì)的預(yù)測(cè)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)研究的思路1、復(fù)方制劑中的已知雜質(zhì)，應(yīng)采用雜質(zhì)對(duì)照品法進(jìn)行檢查2、復(fù)方制劑中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近時(shí)，在確保方法專屬性的前提下，可采用一種色譜條件進(jìn)行雜質(zhì)研究3、各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)差異較大，可采用不同檢測(cè)方法進(jìn)行研究4、各主藥穩(wěn)定性相差較大時(shí)，可針對(duì)不穩(wěn)定主藥的雜質(zhì)進(jìn)行研究5、各主藥含量相差較大，但穩(wěn)定性均較好，可針對(duì)量大的主藥進(jìn)行研究雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)研究的思路雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主藥量相近、穩(wěn)定性也相近時(shí)，建議均進(jìn)行相應(yīng)雜質(zhì)的研究7、對(duì)組

31、分較（多復(fù)方氨基酸、多種維生素），應(yīng)詳細(xì)分析各組分的穩(wěn)定性情況，有針對(duì)性地進(jìn)行雜質(zhì)研究。重點(diǎn)要關(guān)注方法的專屬性8、對(duì)多層片但不同片層含不同成分的，如能（切開(kāi)、分揀）用物理方法簡(jiǎn)單分離，可參照單方制劑來(lái)進(jìn)行雜質(zhì)研究。但應(yīng)證明主藥之間無(wú)遷移現(xiàn)象。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)6、各主藥穩(wěn)定均較差，或者各主雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)歸屬相關(guān)文獻(xiàn)分析各主藥獨(dú)自的已知雜質(zhì)HPLC-MS進(jìn)行定性歸屬 根據(jù)雜質(zhì)的分子離子峰、特征基團(tuán)的特征峰、特征元素產(chǎn)生的特征峰雜質(zhì)定量對(duì)已知雜質(zhì)最好用雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)未知雜質(zhì)建議采用含量較?。ɑ蝽憫?yīng)較弱）的主成分來(lái)進(jìn)行對(duì)照對(duì)于各主成分含量相近、響應(yīng)因子也相近時(shí)可采用峰面

32、積的平均值來(lái)計(jì)算雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)雜質(zhì)歸屬雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)需要2、該雜質(zhì)與主成分的相對(duì)響應(yīng)因子差異過(guò)大（超出0.5-2.0）時(shí)，特別是響應(yīng)因子較小的雜質(zhì)，怕低估其雜質(zhì)含量。3、該雜質(zhì)的毒性較大，需要專門(mén)嚴(yán)格控制4、雜質(zhì)定位需要雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)對(duì)照品的使用1、雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名稱 該雜質(zhì)也是一個(gè)藥物，且已有藥品通用名稱2、化學(xué)名稱 沒(méi)有藥品通用名稱，且化學(xué)名稱比較簡(jiǎn)單 3、“#雜質(zhì)A、#雜質(zhì)B”的命名形式 化學(xué)名稱比較長(zhǎng)，使用不方便易出現(xiàn)差錯(cuò) 雜質(zhì)控制和

33、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)的命名1、通用名雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)需要注意的幾點(diǎn)：1、使用簡(jiǎn)稱要謹(jǐn)慎2、當(dāng)只有一個(gè)已知雜質(zhì)時(shí)，仍要用#雜質(zhì)A，給將來(lái)增加雜質(zhì)時(shí)命名留空間。3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，第一次出現(xiàn)，按照“#（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”給出全稱，再次提到可簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)A”4、 “#（活性組分）雜質(zhì)A對(duì)照品”不應(yīng)寫(xiě)成“鹽酸#雜質(zhì)A對(duì)照品”5、在B品種中采用的化學(xué)對(duì)照品在A品種已出現(xiàn)過(guò)，應(yīng)使用A品種中已出現(xiàn)的對(duì)照品全稱，同時(shí)在括號(hào)中給出該雜質(zhì)在B品種中的命名。雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)需要注意的幾點(diǎn)：雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則

34、審評(píng)中心電子刊物 引用ICH有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)雜質(zhì)檢測(cè)方法的驗(yàn)證項(xiàng)目： 定量測(cè)定 準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 限度檢測(cè) 專屬性、檢測(cè)限、耐用性重點(diǎn)在于專屬性和靈敏度的驗(yàn)證雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)分析方法的驗(yàn)證藥典附錄-藥品質(zhì)雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)專屬性雜質(zhì)可得-最難分離物質(zhì)的分離試驗(yàn)、粗品中間體分離試驗(yàn)、輔料與雜質(zhì)及主成分的分離試驗(yàn)雜質(zhì)不可得-強(qiáng)制降解試驗(yàn)、與另一成熟方法比對(duì)峰純度（二極管陣列、質(zhì)譜，改變流動(dòng)相比例）方法不夠?qū)贂r(shí)，應(yīng)多個(gè)方法予以補(bǔ)充雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)專屬性雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)破壞性試驗(yàn)酸降解，一般用0.

35、1M-1M鹽酸或硫酸堿降解，一般用0.1M-1M的氫氧化鈉溶液氧化降解，用合適濃度的過(guò)氧化氫溶液 必要時(shí)可以加熱高溫試驗(yàn)，通常高于加速試驗(yàn)溫度的10，如50、60。光照試驗(yàn)，可采用4500LX注意：對(duì)于原料藥要考慮水溶液或混懸液的降解，考慮在不同PH值條件下的降解雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)破壞性試驗(yàn)酸降解，一般用0.1雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)靈敏度：試樣中能被檢測(cè)（或定量）的最低量通常用檢測(cè)限及定量限表征 直觀評(píng)價(jià)、信噪比、響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)差和斜率獲得注意：定量限應(yīng)多次進(jìn)樣，考察RSD小于一定數(shù)量， 定量限應(yīng)在規(guī)定限度之下，最好為其1/10以下， 最好給出試樣中的最低量，而不僅是進(jìn)樣量。

36、雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)靈敏度：試樣中能被檢測(cè)（或定量雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)精密度 多次取樣檢測(cè)結(jié)果中間精密度 可以2人，用兩個(gè)數(shù)據(jù)與平均值的偏差來(lái)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度 已知雜質(zhì)，用加樣回收率來(lái)評(píng)價(jià)線性 若雜質(zhì)檢測(cè)與含量測(cè)定方法相同，線性范圍可應(yīng)為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（上限）的+20%間雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)精密度 多次取樣檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜柱可選擇相同類型的色譜柱根據(jù)色譜柱制備工藝分類A型 金屬殘留量較大B型 硅膠純度較高E型 內(nèi)嵌極性基團(tuán)或極性基團(tuán)封尾（在05版藥典操作規(guī)程中，將國(guó)內(nèi)市場(chǎng)供應(yīng)的色譜柱的類型已標(biāo)出）雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)耐用性：在驗(yàn)證方法耐用性時(shí)色譜雜質(zhì)控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)培訓(xùn)匯報(bào)穩(wěn)定性研究分類分類時(shí)間條件備注影響因素 （考察極端條件下藥品