1、03-00-質(zhì)量風險管理標準質(zhì)量風險管理標準1目的建立質(zhì)量風險管理標準，規(guī)范產(chǎn)品生命周期中質(zhì)量風險的評估、控制、溝通、審核的操作行為，降低產(chǎn)品的質(zhì)量風險。2范圍適用于整個產(chǎn)品生命周期中所有存在風險、需要風險管理的情形。3責任生產(chǎn)、質(zhì)量管理人員及相關(guān)人員。4標準4-1質(zhì)量風險管理（QRM）是整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。QRM的運用領(lǐng)域如下：（1）文件記錄：文件到期修訂或藥政法規(guī)更新，需要較大規(guī)模的修訂文件記錄時，確定修訂的范圍和深度；（2）質(zhì)量缺陷：確定可疑的質(zhì)量缺陷、投訴趨勢、不合格品、退回、偏差、OOS，以及產(chǎn)品、潔凈室（區(qū)）環(huán)境、工藝用水等定期回

2、顧中不良趨勢對質(zhì)量的潛在影響；（3）審計/自檢：發(fā)現(xiàn)潛在的風險范圍，制定外部審計/內(nèi)部自檢的范圍和深度；（4）變更：分析變更產(chǎn)生的風險；（5）廠房和設(shè)備：合理化廠房和設(shè)備的設(shè)計、安裝和使用，設(shè)立適當?shù)男Ｕ途S護保養(yǎng)計劃；（6）確認和驗證：確定驗證的范圍和程度，以及驗證后取樣、監(jiān)測、再驗證、關(guān)鍵工藝參數(shù)等；（7）產(chǎn)品研發(fā)：評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移的附加研究；（8）其他存在風險需要風險管理的情形。4-2質(zhì)量風險管理流程1/1703-00-質(zhì)量風險管理標準啟動質(zhì)量風險管理程序風險評估風險識別風險分析風險評價不接風險溝通風險控制風險降低受風險管理工具風險接受風通過顧質(zhì)量風險過程結(jié)果/輸出險

3、回審核事件4-2-1啟動質(zhì)量風險管理程序出現(xiàn)4-1所列的需要進行風險管理的事件后，事件責任部門即報告質(zhì)量部，經(jīng)確認后，質(zhì)量部指定風險管理小組組長及小組成員，即啟動本程序。小組成員至少應(yīng)包括風險事件責任部門負責人及QA人員，并根據(jù)需要也可邀請其他相關(guān)部門的專業(yè)人員參加。由QA對風險事件進行編號，編號方式為：QRAYY-XX，YY為兩位年號，XX為兩位年度流水號，并發(fā)放編號后的質(zhì)量風險評估表（見附頁）到風險管理小組，同時在質(zhì)量風險項目臺賬（見附頁）上進行登記。4-2-2風險評估：風險管理程序啟動后，即對潛在的危害源進行識別，對接觸這些危害源造成的風險進行分析與評價。4-2-2-1風險識別2/170

4、3-00-質(zhì)量風險管理標準風險管理小組根據(jù)已有的資料，確定風險評估的問題，評估相關(guān)的潛在危害源，選擇風險管理工具，制定風險管理的進程和預(yù)期結(jié)果，并在質(zhì)量風險評估表A部分進行記錄，具體識別過程如下：（1）確定風險評估的問題或風險提問，包括風險潛在性的相關(guān)假設(shè)。（2）收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源。（4）根據(jù)確定的危害源，針對不同的風險事件，選擇不同的風險分析工具（見附件），例如，設(shè)備停機或出現(xiàn)故障等可使用魚骨圖工具進行分析，生產(chǎn)工藝出現(xiàn)問題可使用生產(chǎn)流程圖進行分析；除正式的工具外，只要能達到有效管理質(zhì)量風險的目的，也可采用非正式的模式。（2）制定風險管理的進程和預(yù)期結(jié)果，通常一個風險事件從

5、啟動到制定出糾正預(yù)防措施應(yīng)在一個月內(nèi)完成。4-2-2-2風險分析風險管理小組成員依據(jù)自己的專業(yè)，對質(zhì)量風險評估表A部分中列出危害源進行分析討論，并完成質(zhì)量風險評估表B部分。風險分析的內(nèi)容包括：可能的危害及危害事件序列危害發(fā)生的可能性（概率）危害的嚴重性危害的可預(yù)測性（識別性）以下采用FMEA模式對風險進行分析，其他的分析工具可參照進行。（1）風險分析過程：根據(jù)確定的“可能的危害及危害事件序列”，風險管理小組分別對危害發(fā)生可能性、嚴重性及可預(yù)測性進行分級和賦值：共分為高、中、低三個等級，對應(yīng)賦值分別為3、2、1，分級和賦值標準可參考表1、2、3進行。表1危害發(fā)生可能性（P）分析危害發(fā)生可能性描述

6、經(jīng)常發(fā)生或很可能發(fā)生，某種程度上不可避免，有一定的必然性有時候發(fā)生或可能會發(fā)生，發(fā)生幾率不大，有很大的偶然性基本上不會發(fā)生3/17等級高中低賦值32103-00-質(zhì)量風險管理標準表2危害嚴重性（S）分析危害事件嚴重性描述等級賦值可能或已經(jīng)對人員安全造成重大威脅人員安全可能或已經(jīng)對人員安全威脅不大可能或已經(jīng)對人員安全無威脅對設(shè)備設(shè)施造成嚴重損害設(shè)備設(shè)施對設(shè)備設(shè)施損害不大對設(shè)備設(shè)施無損害對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響產(chǎn)品質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量有間接影響對產(chǎn)品質(zhì)量無影響嚴重違反法律法規(guī)，有主要的藥政法規(guī)問題法律法規(guī)有顯著的藥政法規(guī)問題有次要的藥政法規(guī)問題且可以改正造成生產(chǎn)完全中斷生產(chǎn)造成生產(chǎn)部分中斷不影響生產(chǎn)導(dǎo)致重大

7、損失，甚至返工或拒收成本產(chǎn)生少量額外費用，有部分損失無損失高中低高中低高中低高中低高中低高中低321321321321321321注：依次對上述6項進行分級和賦值，取其賦值之和，按以下數(shù)值段決定危害事件嚴重性的等級：賦值之和為“6-8”，危害事件嚴重性總等級為“低”，對應(yīng)賦值為“1”；賦值之和為“9-12”，危害事件嚴重性總等級為“中”，對應(yīng)賦值為“2”；賦值之和為“13-18”，危害事件嚴重性總等級為“高”，對應(yīng)賦值為“3”。表3危害可預(yù)測性（D）分析危害可預(yù)測性描述等級賦值不容易被鑒別且不易采取行動避免不容易被鑒別但易采取行動避免或易被鑒別但不易采取行動避免很容易被鑒別并可采取行動避免低中

8、高321（2）風險分析結(jié)果：取以上分析得到的危害發(fā)生可能性（P）、嚴重性（S）和可預(yù)測性（D）的賦值之乘積，得風險優(yōu)先數(shù)（RPN），即RPN=PSD。RPN越高，風險越大；RPN越小，風險越小。4-2-2-3風險評價4/1703-00-質(zhì)量風險管理標準根據(jù)風險分析的結(jié)果，參考表4對風險的等級進行評價，判斷風險的可接受性并得出風險結(jié)論，并完成質(zhì)量風險評估表B部分。表4風險評估結(jié)果RPN（風險優(yōu)先數(shù)）12，18，278，93，4，61，2風險（定性描述）高中低微小行動此風險必須降低此風險必須適當?shù)亟档椭帘M可能低考慮費用和收益，此風險必須適當?shù)亟档椭帘M可能低通?？梢越邮艿娘L險4-2-3風險控制在質(zhì)量

9、風險管理中，風險控制的目的在于將風險降低到可接受的水平，風險控制重點反映在以下幾個方面：采取什么樣的措施降低、控制或消除風險？在控制已經(jīng)確認的風險時會否產(chǎn)生新的風險？利益、風險和資源之間的平衡點是什么？風險是否在可以承受的范圍？風險控制包括風險降低和風險接受兩個部分：4-2-3-1風險降低風險管理小組根據(jù)風險評估的結(jié)果制定糾正預(yù)防措施，包括降低風險的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風險的能力，在質(zhì)量風險評估表C部分進行記錄，同時啟動CAPA程序?？蓞⒖家韵滤膫€方面采取降低風險的糾正預(yù)防措施：消除風險發(fā)生的根本原因；將風險結(jié)果最小化；減少風險發(fā)生的可能性；風險轉(zhuǎn)移或分擔。4-2-3-2風險接受風

10、險管理小組制定降低風險的糾正預(yù)防措施后，指定相關(guān)部門進行審核。相關(guān)部門對風險評估的過程進行審核，判斷擬采取的糾正預(yù)防措施是否能消除風險或降低風險至可接受的范圍，在質(zhì)量風險評估表E部分簽5/1703-00-質(zhì)量風險管理標準署審核意見，最終由質(zhì)量部長批準后組織實施。4-2-4質(zhì)量風險過程結(jié)果/輸出按照CAPA程序，實施糾正預(yù)防措施。如果制定的糾正預(yù)防措施需要延期或變更，需提出正式的書面申請并得到批準。將延期或變更的內(nèi)容記錄在質(zhì)量風險評估表D部分，同時對延期或變更引起的變化進行評價，評價是否增加風險的危害性或發(fā)生的可能性等，并制定應(yīng)對措施。4-2-5風險回顧（1）執(zhí)行糾正預(yù)防措施后，風險管理小組對剩

11、余風險或可能增加的其他風險進行評價，確定風險的可接受性，再經(jīng)相關(guān)部門審核，若判斷風險已消除或降低至可接受的程度，則接受風險，否則拒絕風險，重新啟動質(zhì)量風險管理程序。在質(zhì)量風險評估表E部分進行記錄。（2）每年末對當年的風險管理事件進行統(tǒng)計，并根據(jù)新的知識與經(jīng)驗進行回顧。（3）所有已完成風險管理的事件，若出現(xiàn)新的影響風險評估的因素或變更，又或者原采取的糾正預(yù)防措施不適用時，應(yīng)隨時進行風險回顧，并制定應(yīng)對措施。4-2-6風險溝通：在風險評估、風險控制和風險回顧的過程中，風險管理小組應(yīng)與相關(guān)部門及時進行交流，其中也包括必要時向公司領(lǐng)導(dǎo)、客戶和官方的報告。交流的信息具體可涉及質(zhì)量風險是否存在及其本質(zhì)、形

12、式、可能性、嚴重性、可接受性、糾正預(yù)防措施、檢測能力或其他。4-3完成的質(zhì)量風險評估表、風險項目臺賬及其它支持性文件由質(zhì)量部歸檔長期保存。附件：常用的風險管理工具1常用統(tǒng)計工具用于收集或組織數(shù)據(jù)、構(gòu)建項目管理等，包括：流程圖、圖形分析、魚骨圖、檢查表等。2非正式工具以經(jīng)驗和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實踐證明行之有效：質(zhì)量審計、投訴處理、產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析、偏差處理，CAPA等。6/1703-00-質(zhì)量風險管理標準3正式管理工具在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進行風險管理。3-1風險排列和過濾（RRF）：是一個用于比較風險并將風險分級的工具。風險評估可以使用風險“低”/“中”/“高”分類

13、和簡單的矩陣。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：對管理者或資方人員的檢查審計來說，風險排列和過濾通常可被用于優(yōu)選待檢查/審計的生產(chǎn)地點。當風險的組合機潛在的需處理的后果多樣、且較難用單一工具衡量時，風險分級方法尤為有效。當管理需要定量和定性地評價同一組織框架內(nèi)的估定風險時，風險分級也同樣有用。3-2初步危害分析（PHA）：是一種通過利用已有的關(guān)于危害源或失敗的經(jīng)驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導(dǎo)致危害的事件的分析方法。它也應(yīng)用于評估既定活動、設(shè)施、產(chǎn)品或系統(tǒng)中危害發(fā)生的可能性。3-2-1這種方法包括：1)確定風險事件發(fā)生的可能性；2)定量評估對健康可能導(dǎo)致的損害或毀壞程度；3)確定可能的補救方法。3-

14、2-2這個方法基于在給定的條件下對風險矩陣的開發(fā)，包括：嚴重性的定義和排列：嚴重，主要，次要，可忽略；發(fā)生頻次（可能性）的定義和排列：頻繁，可能，偶爾，罕見；風險的水平和定義：高：此風險必須降低；中：此風險必須適當?shù)亟档椭帘M可能低；低：考慮收益和支出，降低至盡可能低；微?。和ǔ？梢越邮艿娘L險。3-2-3潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：當實際情況不允許使用更進一步的技術(shù)來分析現(xiàn)存系統(tǒng)或?qū)ξ：υ催M行有限排序時，可應(yīng)用PHA。它可被用于產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的設(shè)計，也可用于從某一類別的產(chǎn)品，到某一等級的產(chǎn)品，直至某種產(chǎn)品的危害種類。PHA最常用語項目的早期開發(fā)階段，此時在設(shè)計細節(jié)以7/1703-00-質(zhì)量風險管理標準及運

15、行程序方面的信息多比較缺乏，因此，它經(jīng)常成為進一步分析的基石。3-3失效模式與效應(yīng)分析（FMEA）3-3-1對各工序潛在失效模式，其對結(jié)果或產(chǎn)品表現(xiàn)的可能影響，F(xiàn)MEA都進行了評估。一旦失效模式被確定，就可應(yīng)用風險控制措施來消除，降低，和控制可能存在的故障。FMEA依賴于對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解。它依步分解復(fù)雜過程，分析其中的可控步驟。這個工具在總結(jié)重要失效模式、失效原因及失效后果方面顯得非常重要。3-3-2潛在應(yīng)用領(lǐng)域FMEA對風險進行優(yōu)先排序，監(jiān)控風險控制措施。FMEA可被用于設(shè)備和設(shè)施中，分析生產(chǎn)過程以確定高風險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。FMEA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風險性“分數(shù)”，這種

16、“分數(shù)”被用于評價風險模式的等級。3-4失效模式影響及危害性分析（FMECA）3-4-1FMEA工具的用途延伸到包括后果嚴重程度調(diào)查，后果各自發(fā)生機率及可檢測性分析時，就變成了“失效模式影響及危害性分析”(FMECA)工具。進行FMECA分析時，要預(yù)備產(chǎn)品和工序的詳細說明。FMECA工具能找出需要用附加預(yù)防措施來弱化風險的地方。3-4-2潛在應(yīng)用領(lǐng)域FMECA工具主要是分析生產(chǎn)過程中相關(guān)危險和風險，可是它的用途不限于此。FMECA工具給每個失效模式一個相對風險分值，再依據(jù)這個分值給各模式排序。3-5危害操作性分析（HAZOP）3-5-1HAZOP基于這樣一個理論，它假定風險是由于設(shè)計和操作偏離

17、預(yù)期目標引起的，這種系統(tǒng)的，集思廣益的技術(shù)運用指導(dǎo)詞匯（無，更多，除之外，部分）來描述危害。指導(dǎo)詞匯應(yīng)用于相關(guān)參數(shù)，確定潛在的對正常使用和設(shè)計目標的偏離。進行HAZOP需要許多生產(chǎn)過程或產(chǎn)品設(shè)計應(yīng)用方面的專家。3-5-2可能用途8/1703-00-質(zhì)量風險管理標準HAZOP用于生產(chǎn)過程，這些過程包括外源生產(chǎn)和處方，還有供應(yīng)商，藥品生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施。HAZOP在評估工序安全性危害方面也有重要應(yīng)用。和HACCP一樣，HAZOP分析結(jié)果列出了風險管理的一系列關(guān)鍵操作，這樣就方便了生產(chǎn)過程關(guān)鍵點的常規(guī)調(diào)控。3-6危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）：是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和

18、安全性的方法。3-6-1HACCP共有7步，該工具的應(yīng)用需基于對過程或產(chǎn)品有深刻的理解：列出過程每一步的潛在危害，進行危害分析和控制；確定主要控制點；對主要控制點建立可接受限度；對主要控制點建立監(jiān)測系統(tǒng)；確定出線偏差時的正確行動；建立系統(tǒng)以確定HACCP被有效執(zhí)行；確定所建立的系統(tǒng)被持續(xù)維持。3-6-2HACCP用于產(chǎn)品的物理、化學(xué)性質(zhì)等危害分析，只有對產(chǎn)品及過程有全面了解和認識時方可正確地確定控制點，其輸出結(jié)果可推廣用于不同的產(chǎn)品生命周期階段。3-6-3潛在的應(yīng)用領(lǐng)域它可以用來確定和管理與物理、化學(xué)和生物學(xué)危害源（包括微生物污染）有關(guān)的風險。當對產(chǎn)品和工藝的理解足夠深刻、足以支持危機控制點的設(shè)定時，HACCP是最有效地。HACCP分析的結(jié)果是一種風險管理工具，有助于監(jiān)控生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵點。3-7過失樹分析（FAT）：是鑒別假設(shè)可能會發(fā)生過失的原因分析方法。3-7-1潛在的應(yīng)用領(lǐng)域這種方法可被用于建立一個途徑以找到錯誤的根源。在對投訴或者偏差進行調(diào)查時，可以利用FTA充分了解造成錯誤的根本原因，確保針對性的改進方法能根本性地解決一個問題，而不引起其他問題。過失樹分析是一個評估多種因素如何影響一個既定結(jié)果的好方法。FTA的分析結(jié)果既包括9/1703-00-質(zhì)量風險管理標準了對錯誤模式的一種形象化描述，又包括了對每一個錯誤模式發(fā)生可能性的量化評估。它在風險評估及評價階段的監(jiān)控程序