1、慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識(shí)與治療介紹 內(nèi) 容慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識(shí)慢乙肝治療概述素比伏基本信息2022/8/122肝臟疾病的類型和病因各種各樣的疾病都可能會(huì)影響到肝臟。這些疾病大致分為兩類： 肝細(xì)胞性 非肝細(xì)胞性膽汁淤積性血管性代謝性重點(diǎn)關(guān)注肝細(xì)胞性疾病，尤其是病毒性肝炎 2022/8/123肝細(xì)胞性肝臟疾病肝細(xì)胞性肝臟疾病是由于肝細(xì)胞自身功能障礙所致， 典型臨床表現(xiàn)為肝炎。引起肝炎的不同原因包括：中毒性肝炎酗酒和/或過(guò)量服用對(duì)乙酰氨基酚是引起中毒性肝炎的常見原因。脂肪變性 -酒精性肝炎 -肝硬化對(duì)乙酰氨基酚是常見的被過(guò)量服用的藥物，是在美國(guó)引起急性肝功能衰竭的最常見原因 自身免疫性肝炎是自身免疫調(diào)節(jié)

2、異常所導(dǎo)致的肝細(xì)胞破壞 病毒性肝炎2022/8/124病毒性肝炎概述病毒性感染是引起肝炎的最常見原因： 許多種不同的病毒都能夠引起肝臟疾病，但并不主要影響肝臟：巨細(xì)胞病毒單純皰疹病毒EB病毒 特異地以肝臟為損傷的目標(biāo)：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒和庚型肝炎病毒2022/8/125肝病的癥狀、體征和臨床并發(fā)癥 非特異性但常見的癥狀60%的患者出現(xiàn)乏力、虛弱、食欲減退、全身不適等 特異性的癥狀：黃疸門脈高壓（可導(dǎo)致食道靜脈破裂出血）腹水肝性腦病4種癥狀均常見于慢性乙肝進(jìn)展期的患者。2022/8/126肝病的特異性癥狀癥狀描述原因備注黃疸皮膚、鞏膜、粘膜黃染， 尿深褐色高膽紅素血癥（血中膽紅素濃度高

3、于正常水平）門脈高壓門靜脈壓力 增高肝纖維化/肝硬化導(dǎo)致血管受壓和變形可導(dǎo)致腹水、食道靜脈破裂出血、肝性腦病腹水腹腔積液原因復(fù)雜，尚不清楚失代償肝病的首發(fā)體征，預(yù)示預(yù)后不良肝性腦病腦功能障礙門脈高壓導(dǎo)致血流繞行，神經(jīng)毒性物質(zhì)不能從體內(nèi)清除，到達(dá)腦部晚期出現(xiàn)神志混亂、 譫妄、昏迷2022/8/127慢性乙型肝炎(CHB)的概念肝炎是由肝炎病毒感染所致的感染性疾病,由于病毒的不同分為: 甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和庚型肝炎。乙型肝炎分為急性和慢性兩種臨床診斷1：乙型肝炎或 HBsAg陽(yáng)性史超過(guò) 6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性 HBV感染1

4、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022/8/128急、慢性乙型肝炎的癥狀 當(dāng)患者感染HBV后，潛伏期一般為45160天（平均 120天）1潛伏期的定義是初次感染病毒后到出現(xiàn)臨床癥狀前的時(shí)間段 盡管大多數(shù)急性HBV感染患者是無(wú)癥狀的，患者感染 的年齡可以影響癥狀是否出現(xiàn)2有癥狀的急性乙型肝炎在新生兒中很少見4歲以下兒童中約10%成人中約30%1 Fung SK, Lok AS. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of

5、HBV infection? Hepatology. 2004; 40: 790-792;2 Schiff E, Sorrell MF, Maddrey WC. Viral hepatitis: Hepatitis B: clinical manifestations. Schiffs Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:770-774.2022/8/129急性乙型肝炎的癥狀 始發(fā)癥狀包括食欲減退、不適、惡心嘔吐和發(fā)熱等1 其它的癥狀包括皮膚風(fēng)團(tuán)（也稱風(fēng)疹）、肌

6、肉關(guān)節(jié) 疼痛和右上腹肝區(qū)疼痛等1,2。 在這些癥狀出現(xiàn)10日以內(nèi)，患者可以出現(xiàn)黃疸（皮 膚、白眼球黃染）伴深棕色尿。黃疸是肝臟疾病的一種特異性表現(xiàn)1,2 有癥狀的急性乙型肝炎整個(gè)病程持續(xù)約13個(gè)月1。 急性乙型肝炎一般很少導(dǎo)致肝功能衰竭 1 Schiff E, Sorrell MF, Maddrey WC. Viral hepatitis: Hepatitis B: clinical manifestations. Schiffs Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 20

7、03:770-774;2 Lin KW, Kirchner JT. Hepatitis B. Am Fam Physician. 2004;69:75-82.2022/8/1210慢性乙型肝炎 大約5%到10%的急性乙型肝炎患者進(jìn)展至CHB1 象急性乙型肝炎一樣，CHB 也經(jīng)常是無(wú)癥狀的2 然而，也有一些CHB患者出現(xiàn)疲勞、食欲減退、 上腹部不適、發(fā)熱和黃疸的癥狀2 1 Aggarwal R, Ranjan P. Preventing and treating hepatitis B infection. BMJ. 2004; 329(7474): 1080-1086.2 Schiff E,

8、Sorrell MF, Maddrey WC. Viral hepatitis: Hepatitis B: clinical manifestations. Schiffs Diseases of the Liver. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003: 770-774.2022/8/1211乙肝病毒的傳播血液、精液和唾液是HBV在人群中傳播的最主要途徑，HBV 可以通過(guò)垂直或水平方式傳播1： 垂直傳播是指母親將病毒直接傳染給新生兒（又稱圍產(chǎn)期傳播） 患有CHB的母親，如果乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽(yáng)性

9、，其嬰兒感染HBV的幾率可高達(dá)95%如果母親為HBeAg陰性的CHB，其嬰兒感染HBV的幾率為1040% 水平傳播是指通過(guò)暴露于患者的血液或其它體液而發(fā)生的病毒傳播 ,如輸血注射等.1 Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver Dis. 2004;8:255-2662022/8/1212 日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播未被證實(shí)。中華肝臟

10、病雜志, 2005, 13:881-891指南指出：2022/8/1213乙肝預(yù)防措施包括： 乙型肝炎疫苗預(yù)防 傳播途徑預(yù)防 意外暴露HBV后預(yù)防 對(duì)患者和攜帶者的管理中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-8912022/8/1214新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-8912022/8/1215 HBV血清學(xué)檢測(cè) HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義項(xiàng)目 意義 HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示對(duì)HBV有免疫力

11、HBeAg 可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe 表示HBV復(fù)制水平低 （但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc 感染過(guò)HBV，無(wú)論是否被清除，均為陽(yáng)性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)。 為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒（HDV）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 2022/8/1216慢性乙型肝炎的臨床標(biāo)志 血清學(xué)標(biāo)志乙肝病毒e抗原(HBeAg)和抗-HBe 抗體 (anti-HBeAb)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和抗-

12、HBs 抗體 (anti-HBsAb) 病毒學(xué)標(biāo)志血清 HBV DNA水平 生化學(xué)標(biāo)志血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平 肝組織學(xué) 纖維化和炎癥壞死2022/8/1217 HBV DNA檢測(cè) HBV DNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。 2022/8/1218慢性乙型肝炎的分期通過(guò)評(píng)估HBV感染者體內(nèi)臨床標(biāo)志的水平，可將病程分為三個(gè)階段1： 免疫耐受期兒童和青春期時(shí)的長(zhǎng)期免疫功能耐受階段 免疫清除期(也稱免疫活動(dòng)期或慢性乙肝期) 表面抗原攜帶期 (也稱非復(fù)制期或低復(fù)制期)如果患者是在成人期感染的，則這一過(guò)程

13、將直接從第二階段開始 Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol. 2003; 39(suppl 1): S50-S58.2022/8/1219CHB不同分期的定義 分期HBeAg/ALT HBV DNA肝臟組織學(xué)Anti-HBe 狀態(tài)免疫耐受期HBeAg正常105 copies/ml (5 log10 copies/ml)輕微炎癥免疫清除期HBeAg or 抗HBe升高105 copies/ml (5 log10 copies/ml)慢性炎癥表面抗原 攜帶期抗HBe正常105 copies/ml (105 拷貝/mL) 1持續(xù)

14、的肝臟壞死性炎癥1 這類患者的血清中沒有HBeAg是因?yàn)镠BV基因組 發(fā)生了突變（前-C區(qū)和BCP區(qū)的突變），不再產(chǎn) 生這種抗原，但并不影響病毒復(fù)制。 Lok AS, McMahon BJ. Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. AASLD. 2003. Available at: http: /. Accessed November 7, 2005.2022/8/1227要特別重視HBeAg陰性慢性乙型肝炎因?yàn)椋?. HBeAg陰性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的 相對(duì)比例逐年增加；2. HBeAg陰性慢性乙型肝炎臨床預(yù)后較差；3. HBeAg陰

15、性慢性乙型肝炎抗病毒治療的持續(xù)應(yīng)答率較低；4. 核苷（酸）類似物抗病毒治療的耐藥比例較高。 ?2022/8/1228 HBeAg陰性乙型肝炎所占比率逐漸上升，將成為我國(guó)慢性乙型肝炎防治的主要挑戰(zhàn)。意大利、西班牙、希臘的資料表明，HBeAg-慢性乙型肝炎占90%左右；國(guó)內(nèi)資料顯示目前HBeAg陰性乙型肝炎比例為37%-54%1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 20033. Hadziyannis. Hepatology 2001HBeAg陰性乙型肝炎所占比率逐年提高2022/8/1229HBeAg陰性乙型

16、肝炎的臨床預(yù)后較差一項(xiàng)意大利的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎隨訪6年，1/3的患者發(fā)生肝硬化一項(xiàng)希臘的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性乙型肝炎4年內(nèi)病死率和肝癌發(fā)生率為29和14亞洲HBeAg陰性乙型肝炎自然史的資料還較少1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 20033. Hadziyannis. Hepatology 20012022/8/1230慢性HBV攜帶者的診斷條件 慢性HBV攜帶者：血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg或抗-HBe陽(yáng)性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范

17、圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。 對(duì)血清HBV DNA陽(yáng)性者，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療。 2022/8/1231非活動(dòng)性HBsAg攜帶者診斷條件 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限(PCR法)，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。 2022/8/1232隱匿性慢性乙型肝炎的診斷條件 隱匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊?/p>

18、可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性。 另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 2022/8/1233慢性HBV感染臨床診斷小結(jié)攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBV DNA+)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBV DNA)輕、中、重活動(dòng)期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝2022/8/1234CHB的并發(fā)癥1 HBeAg-陽(yáng)性 CHB肝硬化 肝功能失代償 腹水: 50% 黃疸: 10% 食管靜脈曲張破裂出血: 10% 兩項(xiàng)或更多并發(fā)癥：

19、30% 每 年 每 年 每 年 HBeAg- 陰性 CHB1 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-252022/8/1235HBV和肝癌 HBsAg陽(yáng)性的CHB患者發(fā)生肝癌的幾率比一般人群 至少高100倍1，其中又以CH

20、B和肝硬化同時(shí)存在的患 者最高2。 CHB伴肝硬化的患者中每年有2%發(fā)生肝癌，病程超 過(guò)5年者肝癌發(fā)生率為15%20%2。 肝癌的死亡率極高，在CHB高發(fā)區(qū)，是一種常見的致 死性病因3 1 Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infectionnatural history and clinical consequences. N Engl J Med . 2004; 350: 1118-1129;2 de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Confere

21、nce on Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39(suppl 1); S3-253 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat. 2004; 11: 97-107.2022

22、/8/1236 內(nèi) 容慢性乙型肝炎基礎(chǔ)知識(shí)慢乙肝治療概述素比伏基本信息2022/8/1237 HBV 復(fù)制時(shí)間檢測(cè)水平(60 Iu/mL)APASL guideline 2008.短期治療目標(biāo): 初始應(yīng)答HBV DNA 抑制HBeAg 血清轉(zhuǎn)換ALT 正常長(zhǎng)期治療目標(biāo)持續(xù)應(yīng)答預(yù)防肝失代償減少或預(yù)防肝硬化進(jìn)展和(或)HCC延長(zhǎng)生存期慢性乙型肝炎治療的短期和長(zhǎng)期目標(biāo)2022/8/1238 慢性乙肝的治療: HBV DNA下降是第一步, 對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者而言實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換更為重要標(biāo)志物HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝開始治療Anti-HBe出現(xiàn)HBV DNA下降A(chǔ)LT復(fù)常HBeAg 消失PCR檢

23、測(cè)不到HBsAg消失HBeAg陰性的慢性乙肝開始治療HBV DNA下降PCR檢測(cè)不到HBsAg消失肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化治療目標(biāo)a) 預(yù)防肝硬化，肝衰竭和肝癌b) 提高生存率Slide presented by Prof. N Naoumov, EASL 2006ALT復(fù)常2022/8/1239慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因2022/8/124

24、1HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性 Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)test of trend p 0.01(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪)2022/8/12421.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間 (年)HBV DNA 103 copies/ml 肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 copies/mlRR = 9.9 (3.2-31.0)Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, B

25、oston, MA Poster 13622022/8/1243Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .肝癌累積發(fā)生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 年9024681210臺(tái)灣對(duì)11,893例乙肝病人的長(zhǎng)期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關(guān)系HBeAg和肝癌的關(guān)系2022/8/1244肝硬化例數(shù) %/年Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology

26、2002;HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率2022/8/1245抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；ALT 2ULN 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；ALT 2ULN 肝組織學(xué)：Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

27、、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022/8/1246對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III) 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證2022/8/1247抗病毒治療應(yīng)答（一）單項(xiàng)應(yīng)答 1病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response)：指血清HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限或較基線下降2 log102血清學(xué)應(yīng)答 (serological response)：HB

28、eAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)：指血清ALT 和AST恢復(fù)正常4組織學(xué)應(yīng)答 (histological response)：指肝臟組織學(xué) 炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022/8/1248 (二) 時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答: 治療12周時(shí)的應(yīng)答2. 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatment response): 治療 結(jié)束時(shí)應(yīng)答。3. 持久應(yīng)答 (sustain

29、ed response): 治療結(jié)束后隨訪6個(gè) 月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)4. 維持應(yīng)答 (maintained response): 在抗病毒治療期間 表現(xiàn)為HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限， 或ALT正?？共《局委煈?yīng)答2022/8/1249 (二) 時(shí)間順序應(yīng)答5反彈 (breakthrough): 達(dá)到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高6復(fù)發(fā) (relapse): 達(dá)到了治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，

30、但停藥后HBV DNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后的再度升高但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高抗病毒治療應(yīng)答2022/8/1250（三）聯(lián)合應(yīng)答 (combined response)1完全應(yīng)答 (complete response, CR): HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測(cè)不出（PCR法）和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測(cè)不出 (PCR法)2部分應(yīng)答 (partial response, PR) : 介于完全應(yīng)答與 無(wú)應(yīng)答之間。如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，

31、治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 105 拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換3無(wú)應(yīng)答 (non- response, NR): 未達(dá)到以上應(yīng)答者抗病毒治療應(yīng)答2022/8/1251恩替卡韋2022/8/1252已批準(zhǔn)的主要治療干擾素類干擾素-2b (Intron A，甘樂能)等聚乙二醇干擾素-2a (Pegasys，派羅欣)核苷/核苷酸類似物 拉米夫定(Heptodin ，賀普丁)阿德福韋酯(Hepsera，賀維力)(代丁)恩替卡韋(Baraclude，博路定)替比夫定(Sebivo ，素比伏)2022/8/1253核苷/核苷酸類似物的主要作用機(jī)制DNA聚合酶以母鏈作為模板，將核苷酸按

32、順序連接起來(lái)，合成互補(bǔ)的DNA鏈互補(bǔ)的DNA新鏈正在延長(zhǎng)互補(bǔ)的DNA新鏈合成完畢如果在延長(zhǎng)過(guò)程中一個(gè)核苷類似物分子代替了自然存在的核苷酸，就會(huì)使鏈延長(zhǎng)終止，因?yàn)槠渌暮塑账岱肿硬荒苓B接到核苷類似物分子上（鏈終止作用 ）2022/8/12543912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月 監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段 完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽(yáng)性CHB者24月,HB

33、eAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程2022/8/1255治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT, AST，膽紅素、白蛋白前3個(gè)月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次36個(gè)月內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月檢測(cè)1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBV DNA治療3個(gè)月時(shí)測(cè)定乙肝五項(xiàng)和HBV DNA每6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA及五項(xiàng)根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測(cè)血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等 肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪2022/8/1256無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性，治療1年時(shí)HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥

34、治療(可先重疊用藥13個(gè)月) 肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪2022/8/12573912151821242730（月）6療程至少1 年評(píng)估應(yīng)答(達(dá)到完全應(yīng)答)維持治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝HBeAg陰性慢性乙肝HBeAg+ 繼續(xù)治療至少1年HBeAg- 繼續(xù)治療至少18個(gè)月 完全應(yīng)答:HBeAg+: ALT復(fù)常+ PCR檢測(cè)不到+ HBeAg血清轉(zhuǎn)換HBeAg- : ALT復(fù)常+ PCR 檢測(cè)不到核苷類治療慢乙肝療程(中國(guó)乙肝防治指南)中國(guó)乙肝防治指南指出對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者，只有完全應(yīng)答的患者才可以考慮終止治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病

35、學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022/8/1258干擾素類 CHB患者從IFN治療中獲益的報(bào)道首次發(fā)表于在1970 年代中期 FDA在1990年代早期批準(zhǔn)IFN用于CHB治療1 IFN可以用于治療CHB，是基于幾個(gè)重要特性2：抗病毒特性IFN 可以使受感染細(xì)胞處于“病毒抵抗?fàn)顟B(tài)”，阻斷HBV復(fù)制 免疫調(diào)節(jié)特性IFN增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，對(duì)病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，破壞受感染細(xì)胞。IFN還能增強(qiáng)產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞的活性。1 Firpi RJ, Martin P. Update on hepatitis B treatme

36、nt. Medscape General Medicine. 2002;4. Available at: . com/viewarticle/438376_print. Accessed August, 2005.2 Thomas H, Foster G, Platis D. Mechanism of action of interferon and nucleoside analogs. J Hepatol. 2003;39:S93-S98.2022/8/1259干擾素的兩種主要作用抗病毒作用免疫調(diào)節(jié)作用IFN受體增強(qiáng)NK細(xì)胞活性增強(qiáng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性增強(qiáng)B細(xì)胞活性抗體IFNs通過(guò)阻斷病毒復(fù)

37、制周期的各個(gè)階段使細(xì)胞處于“病毒抵抗?fàn)顟B(tài)”： 細(xì)胞進(jìn)入和去殼 DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯 病毒成熟，組裝和從細(xì)胞中釋放干擾素HBV2022/8/1260目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022/8/1261 慢性乙型肝炎代

38、償性肝病HBeAg陽(yáng)性HBeAg陰性ALT 2ULNHBV DNA 1105ALT 2ULNALT 2ULNHBV DNA 1104IFN，或 PegIFN 2a， 或拉米夫定，或阿德福韋酯，或恩替卡韋或替比夫定IFN，或 PegIFN 2a， 或阿德福韋酯，或拉米夫定，或恩替卡韋或替比夫定觀察，ALT升高或肝穿刺檢查有中、重度炎癥者可考慮治療失代償性肝病、肝移植、免疫抑制患者拉米夫定，但對(duì)拉米夫定耐藥患者，可用其他已批準(zhǔn)的核苷 (酸) 類似物中國(guó)慢性乙型肝炎的治療流程圖中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005, 13: 881-891.2022

39、/8/1262免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽1副作用小，使用安全對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽 1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (II-3)。 免疫調(diào)節(jié)治療2022/8/1263抗炎保肝治療抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。2022/8/1264 抗病毒治療是抗纖維化治

40、療的基礎(chǔ)。 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎 。 據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。 今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步確認(rèn)各種中藥方劑的抗肝纖維化療效?？估w維化治療2022/8/1265苦參素 (氧化苦參堿) 系我國(guó)學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國(guó)的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。 其它抗病毒藥物及中藥治療2022/8/1266 素比伏基本信息 2022/8/1267素比伏通