1、疫苗科普 8一支疫苗的誕生疫苗研發(fā)通常，一個疫苗從研發(fā)到上市，至少要經(jīng)過8 年甚至 20 多年漫長的研發(fā)歷程。臨床前研究： 毒株、 細(xì)胞篩選是保證疫苗安全、 有效、 持續(xù)供應(yīng)的基礎(chǔ)保障。以病毒疫苗為例， 實(shí)驗(yàn)室階段需進(jìn)行毒株的篩選、 必要的毒株減毒、 毒株對培育細(xì)胞基質(zhì)適應(yīng)及傳代過程中的穩(wěn)定性研究， 并探索工藝質(zhì)量穩(wěn)定性， 建立動物模型等。根據(jù)每個疫苗情況選擇小鼠、豚鼠、兔或猴等進(jìn)行動物試驗(yàn)。在初步提示工藝可控、 質(zhì)量穩(wěn)定及安全有效的前提下， 可以向國家藥品監(jiān)督管理部門申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床前研究一般需要5-10 年。申報臨床： 企業(yè)申請預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)， 需向國家藥品監(jiān)督管理部門報送藥學(xué)、

2、藥理毒理、臨床等不同專業(yè)的研究資料。根據(jù)不同疫苗的情況，有時研究資料達(dá) 200 多本，其中包括疫苗毒株/ 細(xì)胞種子庫建立、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、 穩(wěn)定性研究、 動物安全性評價和有效性評價以及臨床試驗(yàn)方案等。 生物制品藥學(xué)、藥理毒理學(xué)、臨床等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)國家藥品注冊管理辦法及疫苗相關(guān)的技術(shù)評價要求對全套研究資料進(jìn)行技術(shù)審評， 符合要求的獲發(fā)疫苗臨床試驗(yàn)批件。質(zhì)量控制及安全有效性達(dá)不到臨床試驗(yàn)要求的,企業(yè)需完善并補(bǔ)充各種試驗(yàn)或申報資料。 有的申請會經(jīng)過很多次的溝通補(bǔ)充完善， 對涉及重大公共衛(wèi)生的還要召開專家咨詢會，直至申報資料符合要求，才會獲發(fā)疫苗臨床試驗(yàn)批件。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)申請： 企業(yè)獲發(fā)疫

3、苗臨床批件后， 要根據(jù)國家 一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理規(guī)定 選擇符合要求的臨床研究現(xiàn)場和臨床研究者， 并向監(jiān)管部門提出疫苗一次性臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定申請。國家藥品監(jiān)督管理部門組織認(rèn)證查驗(yàn)專家組對疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場檢查，包括人員資質(zhì)、硬件與軟件等。 符合要求的， 國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)一次性臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)批件， 方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)所用樣品必須在符合國家 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （ GMP ）要求的廠房生產(chǎn)，企業(yè)自檢結(jié)果和中檢院檢定結(jié)果均需合格。注冊臨床試驗(yàn)：一般分為I/R/田期三個研究階段。國家對疫苗人體臨床試驗(yàn)有嚴(yán)格的管理規(guī)定，包括藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管

4、理指導(dǎo)原則 倫理委員會藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則 藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法 疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南 等等。 各期臨床試驗(yàn)從人員到現(xiàn)場以及監(jiān)查都有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP ）要求。I 期臨床試驗(yàn)：初步考察人體安全性，一般受試者為幾十至百例。鑒于首次進(jìn)行人體I期臨床的重要性，國家專門發(fā)布藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則。若疫苗I期臨床結(jié)果顯示安全性良好，方可進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。n期臨床試驗(yàn)：主要進(jìn)行疫苗的劑量探索研究，以及初步的有效性評價并考察進(jìn)一步擴(kuò)大人群后的安全性。一般受試者為幾百到上千例。n期臨床試驗(yàn)達(dá)到 預(yù)期目的后，方可進(jìn)行田期臨床試驗(yàn)。田期臨床試

5、驗(yàn)：采用隨機(jī)、盲法、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┰O(shè)計，全面評價疫苗的有效性和安全性， 一般受試者為數(shù)千到幾萬例不等。 該期是疫苗上市獲得注冊批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。若關(guān)鍵性田期臨床試驗(yàn)獲得預(yù)期臨床保護(hù)效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床數(shù)據(jù)資料遞交國家藥品監(jiān)督管理部門申報生產(chǎn)。全部臨床試驗(yàn)一般耗時至少 3-8 年，有的甚至長達(dá)10 年以上。每期臨床試驗(yàn)都設(shè)有嚴(yán)密的安全性監(jiān)測、 嚴(yán)格的終止標(biāo)準(zhǔn)， 每個疫苗都可能因?yàn)檫_(dá)不到預(yù)設(shè)目的或預(yù)期要求在臨床期間被叫停，甚至被終止。疫苗上市完成疫苗臨床試驗(yàn)后， 企業(yè)需按照 藥品注冊管理辦法 規(guī)定提交申報生產(chǎn)的研究資料。 經(jīng)生物制品藥學(xué)、 藥理毒理學(xué)、 臨床及生物統(tǒng)計等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍?/p>

6、評，認(rèn)為疫苗安全、有效、質(zhì)量可控，并經(jīng)臨床數(shù)據(jù)核查后，國家藥品監(jiān)督管理部門即發(fā)給企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查通知。 企業(yè)要在 180 天內(nèi)準(zhǔn)備好符合GMP 要求的生產(chǎn)車間， 在檢查組檢查期間進(jìn)行三批生產(chǎn)車間系統(tǒng)驗(yàn)證， 三批疫苗一致性系統(tǒng)驗(yàn)證， 驗(yàn)證均為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動態(tài)驗(yàn)證， 包括從投料開始直至形成最終產(chǎn)品的各個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并實(shí)施全過程控制，對關(guān)鍵中間品進(jìn)行抽樣、檢定。檢查組將對三批檢查期間的產(chǎn)品現(xiàn)場封樣， 送中檢院檢定。 待中檢院檢定合格后， 國家藥品監(jiān)督管理部門將現(xiàn)場動態(tài)檢查結(jié)果、 中檢院檢定結(jié)果， 與注冊審評意見進(jìn)行三合一綜合評價，對認(rèn)為安全、有效、工藝真實(shí)、質(zhì)量可控的疫苗，將給企業(yè)核 發(fā)生產(chǎn)批件

7、，附帶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝和使用的說明書 / 標(biāo)簽。企業(yè)拿到生產(chǎn)批件后，方可在 GMP 車間生產(chǎn)疫苗。疫苗上市后還要進(jìn)行上 市后擴(kuò)大人群的 IV 期臨床研究和觀察，對疫苗在更大規(guī)模人群的安全性和有效性進(jìn)行持久的評價。疫苗生產(chǎn)疫苗企業(yè)的生產(chǎn)流程通常包括培養(yǎng)擴(kuò)增、純化、配制、灌裝等，除進(jìn)行自檢外，還需中檢院進(jìn)行批簽發(fā)。同時，隨著法規(guī)升級、上市后監(jiān)測的風(fēng)險反饋提示、新技術(shù)的發(fā)展等，在確保每年幾億劑次疫苗供應(yīng)的情況下， 疫苗企業(yè)也一直在進(jìn)行工藝的優(yōu)化改進(jìn)工作，如：轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)向細(xì)胞工廠、生物反應(yīng)器培養(yǎng)轉(zhuǎn)變，以減少污染提高均質(zhì)性；去除不必要的添加成分，以減少外來過敏原等等。疫苗生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過程中要遵循的 2

8、010 年修訂版 GMP ， 可謂歐盟 GMP“漢化版”，與國際接軌。2010 版 GMP 要求生產(chǎn)企業(yè)做到幾個必須：? 疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須在合格供應(yīng)商處采購原材料? 必須使用驗(yàn)證合格的廠房設(shè)施設(shè)備? 必須保證工作人員持續(xù)培訓(xùn)考核? 必須遵循藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)? 必須做好各環(huán)節(jié)中間品、原液、半成品、成品的檢定放行并按要求存儲? 所有這些環(huán)節(jié)， 還必須做到事無巨細(xì)真實(shí)完整的記錄， 這樣才能保證生產(chǎn)出的每一支疫苗都是合格的產(chǎn)品如疫苗生產(chǎn)的配制、過濾、轉(zhuǎn)運(yùn)、灌裝等過程生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別須在 B 級背景下的 A 級( ISO 4 .8)操作， A 級的潔凈級別是什么意思呢？不允許檢出細(xì)菌！每立方米空氣中學(xué)0.5 m的塵埃粒子不能超過20個！這是一個相當(dāng)嚴(yán)苛 的標(biāo)準(zhǔn)，而且有環(huán)境監(jiān)測在線監(jiān)測報警設(shè)施，確保隨時監(jiān)控。疫苗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制指標(biāo)疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是廣義的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 包括全過程控制， 即在對生產(chǎn)工藝參數(shù)進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定的基礎(chǔ)上， 對每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)均需設(shè)置檢測點(diǎn)和控制要求， 且終產(chǎn)品含有安全、 有效性等控制指標(biāo)。 以 2015 年版 中國藥典 中收載的 “ A 群 C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗”為例，生產(chǎn)過程包括不低于 53 項(xiàng)的中間品檢測，在此基礎(chǔ)上成品檢定項(xiàng)下還包括以下 13 項(xiàng)檢測指標(biāo)： 鑒別試驗(yàn)、 外觀、 裝量差異、水分、 pH