1、會(huì)計(jì)學(xué)1第一頁(yè)，共71頁(yè)。第1頁(yè)/共71頁(yè)第二頁(yè)，共71頁(yè)。IFGIGTIPH空腹(kngf)血糖負(fù)荷后血糖6.1mmol/L7.0mmol/L7.8mmol/L11.1mmol/LIFG/IGTDM5.6第2頁(yè)/共71頁(yè)第三頁(yè)，共71頁(yè)。致死的重要原因第3頁(yè)/共71頁(yè)第四頁(yè)，共71頁(yè)。T2DM初診時(shí)初診時(shí)細(xì)胞細(xì)胞(xbo)功能僅功能僅剩剩50%第4頁(yè)/共71頁(yè)第五頁(yè)，共71頁(yè)。第5頁(yè)/共71頁(yè)第六頁(yè)，共71頁(yè)。第6頁(yè)/共71頁(yè)第七頁(yè)，共71頁(yè)。58%(4) (2002年) 美國(guó)糖尿病預(yù)防計(jì)劃(DPP)，2161人，3年58%第7頁(yè)/共71頁(yè)第八頁(yè)，共71頁(yè)。第8頁(yè)/共71頁(yè)第九頁(yè)，共71頁(yè)。

2、第9頁(yè)/共71頁(yè)第十頁(yè)，共71頁(yè)。第10頁(yè)/共71頁(yè)第十一頁(yè)，共71頁(yè)。第11頁(yè)/共71頁(yè)第十二頁(yè)，共71頁(yè)。第12頁(yè)/共71頁(yè)第十三頁(yè)，共71頁(yè)。第13頁(yè)/共71頁(yè)第十四頁(yè)，共71頁(yè)。第14頁(yè)/共71頁(yè)第十五頁(yè)，共71頁(yè)。格列齊特，格列美脲，格列吡嗪等(2) 非磺脲類促泌劑：格列奈類，瑞格列奈，那格列奈等作用(zuyng)原理第15頁(yè)/共71頁(yè)第十六頁(yè)，共71頁(yè)。GlucoseG-6-PGlucokinaseMetabolism磺脲結(jié)合點(diǎn)磺脲結(jié)合點(diǎn)去極化去極化Ca2+ Ca2+ kATP ATPADPSIGNAL(S)SecretoryGranulesGlucoseGLUT-2胰胰 島島 素

3、素 分分 泌泌 磺酰脲類：葡萄糖代謝產(chǎn)生的磺酰脲類：葡萄糖代謝產(chǎn)生的ATP及磺酰脲類及磺酰脲類 作用作用(zuyng)于鉀通道并刺激胰島素釋放于鉀通道并刺激胰島素釋放第16頁(yè)/共71頁(yè)第十七頁(yè)，共71頁(yè)。Kir6.2Ca2+ Ca2+ kATP SUR1去極化ATPATP及磺脲受體結(jié)合及磺脲受體結(jié)合(jih)(jih)過程過程瑞格列奈結(jié)合瑞格列奈結(jié)合(jih)位點(diǎn)：與胰島位點(diǎn)：與胰島細(xì)胞處細(xì)胞處ATP依賴的依賴的 鉀離子通道上的鉀離子通道上的36Kda蛋白蛋白 特異性受體結(jié)合特異性受體結(jié)合(jih)磺脲結(jié)合磺脲結(jié)合(jih)位點(diǎn)：格列本脲與位點(diǎn)：格列本脲與SU受體上分子受體上分子 量大的量大的

4、140Kda亞基相結(jié)合亞基相結(jié)合(jih) 格列美脲與格列美脲與SU受體上的受體上的65 Kda亞基相結(jié)合亞基相結(jié)合(jih)，只需每，只需每天天 一次用藥一次用藥ATP敏感的鉀通道（敏感的鉀通道（KATP ）是將細(xì)胞膜電活動(dòng)與細(xì)胞）是將細(xì)胞膜電活動(dòng)與細(xì)胞物質(zhì)代謝聯(lián)系在一起的重要通道，由內(nèi)向整流鉀通道物質(zhì)代謝聯(lián)系在一起的重要通道，由內(nèi)向整流鉀通道 （ Kir6.X ）構(gòu)成通道的功能單位，）構(gòu)成通道的功能單位， 磺脲受體（磺脲受體（SuR）是通道的調(diào)節(jié)單位是通道的調(diào)節(jié)單位第17頁(yè)/共71頁(yè)第十八頁(yè)，共71頁(yè)。第18頁(yè)/共71頁(yè)第十九頁(yè)，共71頁(yè)。瑞易寧瑞易寧(格列吡嗪控釋片格列吡嗪控釋片) 5m

5、g/片片 每日每日1-4片頓服片頓服格列吡嗪格列吡嗪胃腸道液體可使此層膨脹，逐漸向上胃腸道液體可使此層膨脹，逐漸向上(xingshng)推動(dòng)，藥物全部推完約推動(dòng)，藥物全部推完約為為16小時(shí)小時(shí)(格列吡嗪的半衰期有數(shù)小時(shí)格列吡嗪的半衰期有數(shù)小時(shí)，故大致可維持，故大致可維持24小時(shí)小時(shí))，不可咬碎，不可咬碎，殼子隨糞便排出體外。殼子隨糞便排出體外。第19頁(yè)/共71頁(yè)第二十頁(yè)，共71頁(yè)。第20頁(yè)/共71頁(yè)第二十一頁(yè)，共71頁(yè)。第21頁(yè)/共71頁(yè)第二十二頁(yè)，共71頁(yè)。第22頁(yè)/共71頁(yè)第二十三頁(yè)，共71頁(yè)。第23頁(yè)/共71頁(yè)第二十四頁(yè)，共71頁(yè)。STENO 2: 以達(dá)美康為基礎(chǔ)的強(qiáng)化治療組更好保存胰島

6、素分泌功能維持(wich)長(zhǎng)期血糖控制0100200300400500600700800048yearsp=0.0160100200300400500600700800 細(xì)胞功能細(xì)胞功能(gngnng)改善改善 (HOMA) 048years隨訪隨訪(su fn)時(shí)間（年）時(shí)間（年）p=0.016傳統(tǒng)治療組傳統(tǒng)治療組Diabetes 2004 , 53, S3 , 39-47強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組第24頁(yè)/共71頁(yè)第二十五頁(yè)，共71頁(yè)。- 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)生存率生存率% 磺脲類藥物濃度(nngd)(M) # # # P0.01vs 對(duì)照組# P0.01vs 格列本脲Kimoto K et al

7、. Biochem Biophys Res Com. 2003;303:112-119.第25頁(yè)/共71頁(yè)第二十六頁(yè)，共71頁(yè)。Katakami N, Yamasaki Y, Hayaishi-Okano R, et al. Diabetologia. 2004 47:1906-1913.第26頁(yè)/共71頁(yè)第二十七頁(yè)，共71頁(yè)。Steno-2 study, Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-393n=16053%以達(dá)美康為基礎(chǔ)的強(qiáng)化(qinghu)降糖方案 可降低心血管危險(xiǎn)達(dá)53%STENO 2研究研究 8年干預(yù)年干預(yù)(gny)結(jié)果結(jié)果第27頁(yè)

8、/共71頁(yè)第二十八頁(yè)，共71頁(yè)。 Guillausseau PJ. Diabet Metab. 2001; 27:133-137 *8:0012:0017:0020:003:008:00 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐4.06.08.010.012.014.0血糖水平血糖水平(mmol/L)服藥前服藥70天后* P0.001第28頁(yè)/共71頁(yè)第二十九頁(yè)，共71頁(yè)。070758085 90體重體重(tzhng)（Kg）246810月月所有患者所有患者(hunzh) 肥胖患者肥胖患者(hunzh) (n = 131)(n = 377)Drouin P. J Diabetes Complication

9、s 2000(14): 185-191達(dá)美康達(dá)美康緩釋片治療不影響患者體重，緩釋片治療不影響患者體重，即使在肥胖的患者即使在肥胖的患者 國(guó)際國(guó)際(guj)III期期研究研究第29頁(yè)/共71頁(yè)第三十頁(yè)，共71頁(yè)。HbA1c ( %)*P0.0001 比較比較(bjio)治治療前療前 n=154-1.8%項(xiàng)坤三等(sn dn)，中華醫(yī)學(xué)雜志2005年9月第85卷第37期（評(píng)價(jià)達(dá)美康緩釋片治療2型糖尿病對(duì)提高疾病管理和控制水平的影響） *達(dá)美康緩釋片有效降低達(dá)美康緩釋片有效降低HbA1c HbA1c 達(dá)達(dá)1.8%1.8%國(guó)際國(guó)際 DINAMIC 2 中國(guó)研究報(bào)告中國(guó)研究報(bào)告第30頁(yè)/共71頁(yè)第三十一

10、頁(yè)，共71頁(yè)。第31頁(yè)/共71頁(yè)第三十二頁(yè)，共71頁(yè)。第32頁(yè)/共71頁(yè)第三十三頁(yè)，共71頁(yè)。模擬生理性胰島素分泌，有效模擬生理性胰島素分泌，有效(yuxio)降低血糖水平降低血糖水平第33頁(yè)/共71頁(yè)第三十四頁(yè)，共71頁(yè)。非磺脲類胰島素分泌非磺脲類胰島素分泌(fnm)劑劑 那格列奈那格列奈(Nateglinide) (唐力唐力)第34頁(yè)/共71頁(yè)第三十五頁(yè)，共71頁(yè)。第35頁(yè)/共71頁(yè)第三十六頁(yè)，共71頁(yè)。第36頁(yè)/共71頁(yè)第三十七頁(yè)，共71頁(yè)。GLP-1在體內(nèi)(t ni)的降解第37頁(yè)/共71頁(yè)第三十八頁(yè)，共71頁(yè)?；旌喜突旌喜虶LP-1 (9-36)無活性無活性占占80%以上以上腸腸GL

11、P-1釋放釋放GLP-1 (7-36)活性活性DPP-4混合餐混合餐GLP-1 (9-36)無活性無活性腸腸GLP-1釋放釋放GLP-1 (7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑增多，內(nèi)源性GLP-1水平提高抑制(yzh)DPP-4增加活性 GLP-1第38頁(yè)/共71頁(yè)第三十九頁(yè)，共71頁(yè)。GLP-1促進(jìn)胰島素的生物(shngw)合成第39頁(yè)/共71頁(yè)第四十頁(yè)，共71頁(yè)。GLP-1抑制(yzh)胰高糖素的分泌第40頁(yè)/共71頁(yè)第四十一頁(yè)，共71頁(yè)。GLP-1延緩(ynhun)胃內(nèi)容物排空作用第41頁(yè)/共71頁(yè)第四十二頁(yè)，共71頁(yè)。第42頁(yè)/共71頁(yè)第四十三頁(yè)，共71頁(yè)。混合混合(h

12、nh)餐餐GLP-1 (9-36)無活性無活性腸腸GLP-1釋放釋放(shfng)GLP-1 (7-36)活性活性DPP-4DPP-4抑制劑抑制劑西格列汀，維格列汀已在國(guó)內(nèi)完成注冊(cè)試驗(yàn)，已經(jīng)上報(bào)SFDA，2008年有可能上市第43頁(yè)/共71頁(yè)第四十四頁(yè)，共71頁(yè)。第44頁(yè)/共71頁(yè)第四十五頁(yè)，共71頁(yè)。第45頁(yè)/共71頁(yè)第四十六頁(yè)，共71頁(yè)。第46頁(yè)/共71頁(yè)第四十七頁(yè)，共71頁(yè)。第47頁(yè)/共71頁(yè)第四十八頁(yè)，共71頁(yè)。第48頁(yè)/共71頁(yè)第四十九頁(yè)，共71頁(yè)。第49頁(yè)/共71頁(yè)第五十頁(yè)，共71頁(yè)。2) 噻唑噻唑(sizu)烷二酮類（烷二酮類（TZDs）(Thiozolidiones) (羅格列

13、酮、吡格列酮羅格列酮、吡格列酮)TZDs改善胰島素抵抗的作用及機(jī)理(j l)通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPAR調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌、脂組織，次要肝臟)加強(qiáng)胰島素受體底物-2(IRS-2)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-（GLUT-4）脂蛋白脂酶的表達(dá)以及抑制腫瘤壞死因子-、瘦素 的表達(dá)降低空腹及餐后血糖并降低血胰島素、C肽、胰島素原降血糖作用可維持 4 年，不減弱HOMA 細(xì)胞功能 4 年內(nèi)不下降，反有上升明顯降血游離脂肪酸作用對(duì)血脂譜可起有利影響多項(xiàng)結(jié)局性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如DREAM、ADOPT、RECORD(中期)、Proactive皆已有結(jié)論適用于IGT，

14、T2D早期，及較后期作聯(lián)合治療注意此類藥物水腫、骨折等問題，需按指征選擇病人 第50頁(yè)/共71頁(yè)第五十一頁(yè)，共71頁(yè)。 第51頁(yè)/共71頁(yè)第五十二頁(yè)，共71頁(yè)。第52頁(yè)/共71頁(yè)第五十三頁(yè)，共71頁(yè)。羅格列酮與心血管事件(shjin)及心血管死亡第53頁(yè)/共71頁(yè)第五十四頁(yè)，共71頁(yè)。第54頁(yè)/共71頁(yè)第五十五頁(yè)，共71頁(yè)。拜唐蘋抑制拜唐蘋抑制(yzh)碳水化合物碳水化合物的分解的分解-糖苷酶糖苷酶 腸微絨毛腸微絨毛碳水化合物碳水化合物（雙、多糖（雙、多糖）葡萄糖葡萄糖/單糖單糖拜唐蘋第55頁(yè)/共71頁(yè)第五十六頁(yè)，共71頁(yè)。消化消化(xiohu)/吸收吸收用拜唐蘋用拜唐蘋不用不用(byng)拜

15、唐蘋拜唐蘋拜唐蘋延緩拜唐蘋延緩(ynhun)碳水碳水化合物的吸收化合物的吸收第56頁(yè)/共71頁(yè)第五十七頁(yè)，共71頁(yè)。第57頁(yè)/共71頁(yè)第五十八頁(yè)，共71頁(yè)。第58頁(yè)/共71頁(yè)第五十九頁(yè)，共71頁(yè)。第59頁(yè)/共71頁(yè)第六十頁(yè)，共71頁(yè)。beyond which a therapeutic effect will not occurn對(duì)甘油三酯和HDL膽固醇水平有益作用第60頁(yè)/共71頁(yè)第六十一頁(yè)，共71頁(yè)。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照(duzho)、9個(gè)月的研究，用于31名接受NPH胰島素(n=15)或格列本脲(n=15)治療的2型糖尿病患者甘油三酯甘油三酯水平(shupng) (mmol/L)HDL-CHDL-C (mmol/L)0.34 mmol/Lp=0.07n=150.22 mmol/Lp=0.07n=15第61頁(yè)/共71頁(yè)第六十二頁(yè)，共71頁(yè)。第62頁(yè)/共71頁(yè)第六十三頁(yè)，共71頁(yè)。第63頁(yè)/共71頁(yè)第六十四頁(yè)，共71頁(yè)。第64頁(yè)/共71頁(yè)第六十五頁(yè)，共71頁(yè)。第65頁(yè)/共71頁(yè)第六十六頁(yè)，共71頁(yè)。第66頁(yè)/共7