1、腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)性性靜脈血栓栓塞靜脈血栓栓塞癥癥診斷診斷與治療與治療定定 義義 靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導(dǎo)致深靜脈血栓形成導(dǎo)致深靜脈血栓形成(DVT)和和/或肺栓塞或肺栓塞(PE) 同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式靜脈血栓栓塞癥靜脈血栓栓塞癥 (VTE)深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT)肺血栓栓塞肺血栓栓塞 (PE)流行病學(xué)流行病學(xué)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)VTE：1865年，法國醫(yī)師年，法國醫(yī)師 Armand 首次報道首次報道癌癥患者合并靜脈血栓栓塞癌癥患者合并靜脈血栓栓塞Armand Troussea

2、uMD流行病學(xué)流行病學(xué)所有所有VTE中中:20%發(fā)生于腫瘤患者發(fā)生于腫瘤患者VTE 提示患者可能患隱匿性腫瘤提示患者可能患隱匿性腫瘤10%特發(fā)性特發(fā)性VTE患者患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤流行病學(xué)流行病學(xué)所有腫瘤患者所有腫瘤患者: :15%發(fā)生有癥狀的發(fā)生有癥狀的VTE20%反復(fù)發(fā)生反復(fù)發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側(cè)發(fā)生雙側(cè)DVT50%尸檢發(fā)現(xiàn)尸檢發(fā)現(xiàn)VTE流行病學(xué)流行病學(xué)腫瘤類型與腫瘤類型與VTELevitan N, et al. Medicine 1999;78:285流行病學(xué)流行病學(xué)癌癥合并癌癥合并VTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高入院后入院后183183天內(nèi)的死亡機率天內(nèi)的死亡機率 0 2

3、0 40 60 80 100 120140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和惡性腫瘤和惡性腫瘤惡性腫瘤惡性腫瘤單純單純DVT/PE非惡性腫瘤非惡性腫瘤Number of Daysrobability of DeathLevitan N, et al. Medicine 1999;78:285病理生理病理生理高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)血管受損血管受損血流瘀滯血流瘀滯Rudolph Virchow1858年提出年提出VTE形成形成三聯(lián)病理生理理論三聯(lián)病理生理理論發(fā)病機制發(fā)病機制高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)血液淤滯血液淤滯血管壁損傷血管壁損傷腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)促凝因子促凝因子細(xì)胞因子細(xì)

4、胞因子促凝反應(yīng)促凝反應(yīng)腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)臥床臥床體弱體弱瘤栓瘤栓腫瘤壓迫腫瘤壓迫腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)直接侵蝕直接侵蝕中心靜脈置中心靜脈置管管抗癌損傷內(nèi)抗癌損傷內(nèi)皮皮C C因子損傷內(nèi)因子損傷內(nèi)皮皮 Virchows理論理論腫瘤和凝血系統(tǒng)的相互反饋腫瘤和凝血系統(tǒng)的相互反饋1.Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-19112.Paolo P.Lancet 2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)生長生長侵蝕侵蝕轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移新生血管新生血管促凝促凝纖溶抗纖溶纖溶抗纖溶生長因子生長

5、因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)淺表血栓性靜脈炎淺表血栓性靜脈炎(SVT)深靜脈血栓形成深靜脈血栓形成(DVT)局部觸痛、紅斑局部觸痛、紅斑堅硬條索堅硬條索超聲檢查超聲檢查DVT陰性陰性疼痛疼痛沉重感沉重感同側(cè)肢體遠(yuǎn)端水腫同側(cè)肢體遠(yuǎn)端水腫影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷DVT/SVT PE靜脈超聲靜脈超聲CTMRI靜脈造影靜脈造影胸片胸片CT血管造影血管造影通氣通氣-灌注掃描灌注掃描肺血管造影肺血管造影ASCO 指南指南: 術(shù)后術(shù)后VTE 的預(yù)防的預(yù)防所有腫瘤患者術(shù)后，應(yīng)考慮預(yù)防所有腫瘤患者術(shù)后，應(yīng)考慮預(yù)防患者行剖腹術(shù)，腹腔鏡術(shù)，開胸手術(shù)持續(xù)患者行剖腹術(shù)，腹腔鏡術(shù)，開胸手術(shù)持續(xù)3030分鐘分鐘以上應(yīng)該

6、接受藥物預(yù)防以上應(yīng)該接受藥物預(yù)防預(yù)防至少持續(xù)至術(shù)后預(yù)防至少持續(xù)至術(shù)后7 71010天天, , 伴隨有高風(fēng)險的伴隨有高風(fēng)險的癌癥患者接受大型手術(shù)后需延長預(yù)防期至癌癥患者接受大型手術(shù)后需延長預(yù)防期至4 4周周抗凝禁忌抗凝禁忌NCCN-2010ASCO-2007抗凝藥物相關(guān)禁忌請參考經(jīng)審批的藥物說明書腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)VTE治療治療NCCN-2010ASCO-2007非藥物性非藥物性間斷式氣囊靜間斷式氣囊靜脈壓迫脈壓迫(IPC)彈力襪彈力襪Inferior腔靜脈過濾器腔靜脈過濾器藥物藥物普通肝素普通肝素(UH)低分子量肝素低分子量肝素 (LMWH)口服抗凝劑口服抗凝劑介入治療介入治療腫瘤相關(guān)腫瘤相關(guān)V

7、TE治療治療VTE治療推薦治療推薦 1確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療確診靜脈血栓栓塞癥，應(yīng)立即開始治療可選普通肝素（可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射），或低分子肝素皮下注射如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少如選華法林長期用藥，應(yīng)有至少5-7天過渡期，聯(lián)天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素），直至用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在在23之間之間VTE治療推薦治療推薦 2DVT腫瘤患者應(yīng)接受腫瘤患者應(yīng)接受3-6個月以上的低分子個月以上的低分子肝素或華法林治療肝素或華法林治療合并合并PE的患者應(yīng)接受的患者應(yīng)接受6-12個月以上的治療個月以上的治療VTE治療推薦治療推

8、薦 3推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）： 近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療 無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復(fù)發(fā)性VTE的的預(yù)防治療預(yù)防治療 腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高?；颊?，應(yīng)考慮長期抗凝治療腫瘤進(jìn)展或持續(xù)高危患者，應(yīng)考慮長期抗凝治療n 普通肝素普通肝素需監(jiān)測需監(jiān)測APTT，血小板計數(shù)，血小板計數(shù)長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松長期應(yīng)用肝素可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松n 低分子肝素低分子肝素?zé)o需常規(guī)監(jiān)測無需常規(guī)監(jiān)測生物利用度接近生物利用度接近90嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全嚴(yán)重出血并發(fā)癥較少，較安全n 維生素維生素

9、K 拮抗劑拮抗劑需常規(guī)監(jiān)測需常規(guī)監(jiān)測INR值值易受許多藥物及富含維生素易受許多藥物及富含維生素K食物的影響食物的影響VTE治療推薦治療推薦 4MALT的研究設(shè)計Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5302 名無治療實體惡性腫瘤患者*第1 和 2 周: 每天2次- 0.4 mL 如 70 kg第 3 到 6周: 相同劑量 每天1次那屈肝素(n=148)*安慰劑(n=154)死亡率循證依據(jù)循證依據(jù)無無VTE腫瘤患者生存期的延長：腫瘤患者生存期的延長： MALT研究中的腫瘤類型研究中的腫瘤類型癌癥類型癌癥類型那屈肝素那屈肝素(n=148)安慰劑安慰劑

10、(n=154)結(jié)直腸結(jié)直腸12%23%乳腺乳腺21%12%肺肺12%10%胃或食管胃或食管10%7%肝，膽囊或肝門部膽管肝，膽囊或肝門部膽管7%6%前列腺前列腺7%6%胰腺胰腺5%6%其他其他26%30%Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5對于平均壽命對于平均壽命 6個月的癌癥患者，個月的癌癥患者，低分子肝素組療效更好低分子肝素組療效更好生存中位數(shù)生存中位數(shù)平均壽命平均壽命 6 個月的個月的患者患者 那屈肝素那屈肝素15.4 月月HR: 0.64 0.45-0.90 安慰劑安慰劑9.4 月月Klerk CPW et al. J Clin On

11、col 2005;23:2130-5生存生存p=.010隨機化后時間（月）低分子肝素延長生存期低分子肝素延長生存期不增加主要出血事件不增加主要出血事件安慰劑安慰劑(n=154)那屈肝素那屈肝素(n=148)p 值值主要出血主要出血1%3%0.12任何出血任何出血1%7%0.005Klerk CPW et al. J Clin Oncol 2005;23:2130-5 月3020100 累積病情進(jìn)展時間1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.001月50403020100 累積生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadr

12、oparin1CDDP+GEM2p0.0011. 順鉑 + 吉西他濱 + 那屈肝素 0.3 mL od (n=34) 2. 順鉑 + 吉西他濱 (n=33) Icli F et al. Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 生存率病情進(jìn)展時間低分子肝素延長無低分子肝素延長無VTE晚期胰腺癌患者生存期晚期胰腺癌患者生存期化療腫瘤患者的血栓預(yù)防化療腫瘤患者的血栓預(yù)防PROTECHT研究研究n 研究對象研究對象 發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的腫瘤患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展的腫瘤患者 肺癌肺癌 乳腺癌乳腺癌 胃腸道腫瘤胃腸道腫瘤 (胃、結(jié)腸、直腸、胰腺胃、結(jié)腸、直腸、

13、胰腺) 卵巢癌卵巢癌 頭頭&頸部腫瘤頸部腫瘤nECOG 功能狀態(tài)功能狀態(tài) 15%)+溶栓或溶栓或取栓術(shù)取栓術(shù)中危中危 (3-15%)-+住院治療住院治療+-+低危低危 (1%)-早期出院或早期出院或門診治療門診治療EHJ guideline 2008 肺栓塞治療肺栓塞治療一般支持治療一般支持治療溶栓溶栓抗凝抗凝機械碎栓或介入治療機械碎栓或介入治療溶栓適應(yīng)征溶栓適應(yīng)征 休克休克 低血壓時間超過低血壓時間超過15分鐘分鐘 或需要用血管活性藥物維持血壓或需要用血管活性藥物維持血壓高?；颊吒呶；颊?一過性休克或呼吸衰竭一過性休克或呼吸衰竭 低血壓低血壓(sBP 1 (HR/sBP) 呼吸窘迫呼

14、吸窘迫 (SaO2 8) 右心功能受損右心功能受損 超聲示右心功能減低或超聲示右心功能減低或sPAP 40 mm Hg BNP 或或 NT-proBNP 或或 肌鈣蛋白增高肌鈣蛋白增高中?；颊咧形；颊呷芩ń烧魅芩ń烧?活動性內(nèi)出血活動性內(nèi)出血 近期自發(fā)性顱內(nèi)出血或缺血性卒中近期自發(fā)性顱內(nèi)出血或缺血性卒中絕對禁忌征絕對禁忌征 2個月內(nèi)的缺血性中風(fēng)個月內(nèi)的缺血性中風(fēng) 10d內(nèi)的胃腸道出血內(nèi)的胃腸道出血 15d內(nèi)的嚴(yán)重創(chuàng)傷內(nèi)的嚴(yán)重創(chuàng)傷 難于控制的重度高血壓難于控制的重度高血壓(收縮壓收縮壓180mmHg) 血小板計數(shù)低于血小板計數(shù)低于100 109/L 嚴(yán)重肝腎功能不全嚴(yán)重肝腎功能不全 糖尿病出

15、血性視網(wǎng)膜病變糖尿病出血性視網(wǎng)膜病變 出血性疾病出血性疾病 年齡年齡75歲歲相對禁忌征相對禁忌征急性肺栓塞溶栓給藥策略急性肺栓塞溶栓給藥策略 先給負(fù)荷量先給負(fù)荷量4400/kg 10分鐘內(nèi)輸入，再維持量分鐘內(nèi)輸入，再維持量4400 U/Kg/h 維持維持12小時小時24小時小時 快速給藥方法：快速給藥方法：3 000 000 U 超過超過2小時內(nèi)輸入小時內(nèi)輸入尿激酶尿激酶 (Urokinase) 先給負(fù)荷劑量先給負(fù)荷劑量 250000 U 30分鐘內(nèi)輸入，再維持量分鐘內(nèi)輸入，再維持量100 000 U/h 維持維持12小時小時24小時；小時； 快速給藥方法：快速給藥方法：1 500 000 U

16、 超過超過2小時內(nèi)輸入小時內(nèi)輸入鏈激酶鏈激酶 (Streptokinase) 100mg 2小時小時 快速給藥方法：快速給藥方法：0.6mg/kg 15分鐘（最大劑量分鐘（最大劑量50mg）重組組織型纖維酶原激活物重組組織型纖維酶原激活物 (rt-PA) 溶栓療效觀察指標(biāo)溶栓療效觀察指標(biāo) 呼吸困難好轉(zhuǎn)呼吸困難好轉(zhuǎn) HR減慢，減慢，BP升高，脈壓增寬升高，脈壓增寬 動脈血氣分析示動脈血氣分析示PaO2上升，上升，PaCO2回落回落 心電圖提示急性右室擴張表現(xiàn)好轉(zhuǎn)心電圖提示急性右室擴張表現(xiàn)好轉(zhuǎn) 超聲心動圖表現(xiàn)超聲心動圖表現(xiàn) D-dimer水平顯著提高水平顯著提高荊志成荊志成 等等. 中華醫(yī)學(xué)雜志中

17、華醫(yī)學(xué)雜志. 2004; 84:1932-1934.抗凝治療抗凝治療對于疑診對于疑診PE的患者即需立即啟動抗凝治療的患者即需立即啟動抗凝治療是降低住院期間死亡率的關(guān)鍵措施是降低住院期間死亡率的關(guān)鍵措施臨床中絕大多數(shù)患者應(yīng)用低分子量肝素抗凝治療臨床中絕大多數(shù)患者應(yīng)用低分子量肝素抗凝治療抗凝治療抗凝治療周末住院的周末住院的PE患者預(yù)后差于周中住院患者患者預(yù)后差于周中住院患者主要原因為啟動抗凝治療的時間延后主要原因為啟動抗凝治療的時間延后Circulation. 2009;119:962-968周末住院周末住院周中住院周中住院抗凝治療抗凝治療-華法林華法林起效慢起效慢需重疊使用皮下需重疊使用皮下/靜

18、脈抗凝藥靜脈抗凝藥不同個體代謝變異大不同個體代謝變異大不同個體需要劑量差異大不同個體需要劑量差異大多種食物和藥物相互作用多種食物和藥物相互作用需要反復(fù)監(jiān)測需要反復(fù)監(jiān)測INR治療窗窄治療窗窄需要反復(fù)監(jiān)測需要反復(fù)監(jiān)測INR維生素維生素K拮抗劑拮抗劑-華法林的應(yīng)用問題華法林的應(yīng)用問題抗凝治療抗凝治療-普通肝素普通肝素 起效快起效快 半衰期短半衰期短 抗凝作用消失快，適用于高危出血患者抗凝作用消失快，適用于高危出血患者 不經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝 適用于嚴(yán)重腎功能不全患者適用于嚴(yán)重腎功能不全患者 (CrCl 30ml/min) 孕婦孕婦 肝素誘發(fā)血小板減少癥（肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）發(fā)生率相對高）

19、發(fā)生率相對高 需要監(jiān)測需要監(jiān)測aPTT抗凝治療抗凝治療-低分子量肝素低分子量肝素分子量分子量 4000-5000 kDa根據(jù)體重給藥根據(jù)體重給藥嚴(yán)重腎功能不全嚴(yán)重腎功能不全(CrCl 30ml/min) 治療劑量需減量使用治療劑量需減量使用 預(yù)防劑量無需調(diào)整預(yù)防劑量無需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測肝功能注意監(jiān)測肝功能 腔靜脈濾器腔靜脈濾器 適應(yīng)征適應(yīng)征 抗凝治療禁忌抗凝治療禁忌抗凝治療出血性并發(fā)癥或近期有出血史抗凝治療出血性并發(fā)癥或近期有出血史中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞，腫瘤，創(chuàng)傷或近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞，腫瘤，創(chuàng)傷或近期/計劃計劃CNS外科手術(shù)外科手術(shù)嚴(yán)重血

20、小板減少癥嚴(yán)重血小板減少癥 抗凝失敗抗凝失敗即使充分抗凝治療，急慢性血栓栓塞性疾病依舊復(fù)即使充分抗凝治療，急慢性血栓栓塞性疾病依舊復(fù)即使抗凝治療骼股靜脈血栓仍然進(jìn)展即使抗凝治療骼股靜脈血栓仍然進(jìn)展肝素引起的血小板減少癥肝素引起的血小板減少癥 術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前準(zhǔn)備擬行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或取栓術(shù)患者擬行肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或取栓術(shù)患者J Vasc Interv Radiol. 2006;17:44959.急性肺血栓栓塞診斷治療中國專家共識急性肺血栓栓塞診斷治療中國專家共識中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志. 2010;49:74-81小小 結(jié)結(jié)PE為常見腫瘤并發(fā)癥，易被漏診而導(dǎo)致患者猝死為常見腫瘤并發(fā)癥，易被漏診而導(dǎo)致患者猝死診斷主要依賴診斷主要依賴D-