1、第六章第六章 膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥 和作用于膽堿酯酶藥和作用于膽堿酯酶藥 v 直接激動(dòng)膽堿受體直接激動(dòng)膽堿受體v 抑制膽堿酯酶抑制膽堿酯酶 #第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥 激動(dòng)激動(dòng)M、N受體受體 乙酰膽堿乙酰膽堿acetylcholine ( ACh ) 激動(dòng)激動(dòng)M受體受體 毛果云香堿毛果云香堿pilocarpine#乙酰膽堿乙酰膽堿ACh激動(dòng)激動(dòng)M、N膽堿受體膽堿受體M 樣作用：樣作用：1.眼：瞳孔擴(kuò)約肌和睫狀肌收縮，瞳孔變小眼：瞳孔擴(kuò)約肌和睫狀肌收縮，瞳孔變小2.腺體：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支氣腺體：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支氣管粘膜、胃腸道粘膜等管粘膜、胃腸

2、道粘膜等3.支氣管：支氣管平滑肌收縮支氣管：支氣管平滑肌收縮4.心血管：心率減慢，心收縮力減弱，心血管：心率減慢，心收縮力減弱，血管擴(kuò)血管擴(kuò)張張，血壓下降，血壓下降5.胃腸道：胃腸道平滑肌興奮，蠕動(dòng)增強(qiáng)胃腸道：胃腸道平滑肌興奮，蠕動(dòng)增強(qiáng)6.泌尿道：泌尿道平滑肌興奮泌尿道：泌尿道平滑肌興奮 ，排尿增加，排尿增加#激動(dòng)血管上內(nèi)皮細(xì)胞的激動(dòng)血管上內(nèi)皮細(xì)胞的M受體受體釋放釋放NO（內(nèi)皮舒張因子）（內(nèi)皮舒張因子）血管平滑肌擴(kuò)張血管平滑肌擴(kuò)張#N樣作用：樣作用：N1、神經(jīng)節(jié)上、神經(jīng)節(jié)上N1受體興奮：受體興奮：副交感神經(jīng)興奮副交感神經(jīng)興奮交感神經(jīng)興奮交感神經(jīng)興奮、興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使、興奮腎上腺髓質(zhì)嗜

3、鉻細(xì)胞，使釋放釋放AdrN2骨骼肌收縮骨骼肌收縮#毛果云香堿毛果云香堿pilocarpine 藥理作用藥理作用 激動(dòng)激動(dòng)M受體產(chǎn)生受體產(chǎn)生M樣作用，對(duì)眼睛作用強(qiáng)，樣作用，對(duì)眼睛作用強(qiáng)，主要用于眼科主要用于眼科眼：眼：1)縮瞳：縮瞳： 瞳孔擴(kuò)約肌收縮瞳孔擴(kuò)約肌收縮2)降低眼內(nèi)壓：降低眼內(nèi)壓：虹膜向中心拉緊虹膜向中心拉緊3)調(diào)節(jié)痙攣：調(diào)節(jié)痙攣：看近物清楚看近物清楚 睫狀肌向瞳孔中睫狀肌向瞳孔中心收縮，懸韌帶松馳，晶狀體變凸，適合于心收縮，懸韌帶松馳，晶狀體變凸，適合于視近物視近物 #腺體：腺體： 使腺體分泌增加，尤其是汗腺使腺體分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺和唾液腺#用途用途1.青光眼（閉角型和開(kāi)角

4、型）青光眼（閉角型和開(kāi)角型）2.縮瞳：與阿托品交替使用，防止炎癥縮瞳：與阿托品交替使用，防止炎癥時(shí)虹膜與晶狀體粘連時(shí)虹膜與晶狀體粘連滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔吸收，產(chǎn)生吸收，產(chǎn)生M樣作用（出汗，唾液分樣作用（出汗，唾液分泌等）泌等）#膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）（抗膽堿酯酶藥） #Ach 膽堿 + 乙酸 本類(lèi)藥物可抑制本類(lèi)藥物可抑制AchE, 使突觸間使突觸間隙隙ACh增多增多, 產(chǎn)生產(chǎn)生M樣作用和樣作用和N樣樣作用作用AchE#膽堿酯酶（膽堿酯酶（AchE）真性真性AchE（特異性（特異性AchE）假性假性AchE（非特異性（非特異性AchE

5、）# AchE抑制劑抑制劑 易逆性易逆性AchE抑制劑：與抑制劑：與AChE的結(jié)合的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。呈可逆性，故作用較溫和。新斯的明新斯的明 難逆性難逆性AchE抑制劑：與抑制劑：與AChE以共價(jià)以共價(jià)鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性，故作用強(qiáng)而鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性，故作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生毒性作用。持久，產(chǎn)生毒性作用。有機(jī)磷酸酯類(lèi)有機(jī)磷酸酯類(lèi)# 新斯的明新斯的明Neostigmine 可逆性抑制可逆性抑制 AChE 因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，故不易透因結(jié)構(gòu)中含有季銨基團(tuán)，故不易透過(guò)過(guò)BBB，也不易通過(guò)角膜，故對(duì)中也不易通過(guò)角膜，故對(duì)中樞和眼的作用很小樞和眼的作用很小# 藥理作用與機(jī)制：藥理作用與

6、機(jī)制： 抑制抑制AChE，使，使ACh堆積，引起堆積，引起M、N樣樣作用，故也稱(chēng)作用，故也稱(chēng)間接擬膽堿藥間接擬膽堿藥。膽堿神經(jīng)。膽堿神經(jīng)末稍損壞，新斯的明無(wú)效，毛果云香堿末稍損壞，新斯的明無(wú)效，毛果云香堿仍有效。仍有效。對(duì)心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作對(duì)心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用弱用弱胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)胃腸道、膀胱平滑肌作用強(qiáng)骨骼肌作用最強(qiáng)：骨骼肌作用最強(qiáng)：新斯的明除抑制新斯的明除抑制AChE外，外，還能直接激動(dòng)還能直接激動(dòng)N2受體受體，加強(qiáng)，加強(qiáng)骨骼肌的收縮作用。骨骼肌的收縮作用。#臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 1.重癥肌無(wú)力重癥肌無(wú)力 一種自身免疫性疾病，使神經(jīng)肌肉接一種自身免疫性

7、疾病，使神經(jīng)肌肉接頭的頭的N2受體受到損害。受體受到損害。2.手術(shù)后腹氣脹及尿潴留手術(shù)后腹氣脹及尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4. 非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）解毒非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）解毒#不良反應(yīng)不良反應(yīng) #毒扁豆堿（毒扁豆堿（physostigmine）叔胺類(lèi)藥物，屬中叔胺類(lèi)藥物，屬中樞性樞性AchE抑制劑抑制劑水溶液不穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，見(jiàn)光易氧化成紅色，使，見(jiàn)光易氧化成紅色，使 療效療效減弱，刺激性增大減弱，刺激性增大選擇性作用很低，選擇性作用很低，毒性大毒性大 易通過(guò)易通過(guò)BBB，小劑量興奮中樞，大劑量抑制，小劑量興奮中樞，大劑量抑制主要主要局部用于治療青光

8、眼局部用于治療青光眼對(duì)眼睛作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但對(duì)眼睛作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激刺激性大性大#二、難逆性二、難逆性AchE抑制劑抑制劑有機(jī)磷酸酯類(lèi)：有機(jī)磷酸酯類(lèi)：敵百蟲(chóng)敵百蟲(chóng) （ Dipterex ）敵敵畏敵敵畏（DDVP ）馬拉硫磷馬拉硫磷 （ Malathion ）對(duì)硫磷對(duì)硫磷 （ Parathion ）內(nèi)吸磷內(nèi)吸磷 （ Systox ）樂(lè)果樂(lè)果 （ rogor ）#（一）（一）中毒機(jī)制中毒機(jī)制1、與與AChE形成共價(jià)結(jié)合形成共價(jià)結(jié)合, 生成難解生成難解離的磷?；憠A酯酶離的磷?；憠A酯酶, 使使AChE失去水解失去水解ACh能力能力2、ACh在突觸間隙聚集在突觸間隙聚集，使，

9、使M和和N受受體過(guò)度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀體過(guò)度興奮并產(chǎn)生中樞癥狀3、及時(shí)使用膽堿酯酶復(fù)活劑及時(shí)使用膽堿酯酶復(fù)活劑，使，使AChE在在“老化老化”之前就被活化，恢復(fù)之前就被活化，恢復(fù)功能功能# 中毒的途徑中毒的途徑 胃腸道（口服）胃腸道（口服） 呼吸道（吸入）呼吸道（吸入） 皮膚吸收皮膚吸收 粘膜吸收粘膜吸收#（二）中毒癥狀（二）中毒癥狀輕度中毒輕度中毒: M樣作用癥狀樣作用癥狀中度中度中度中度: M N樣作用癥狀樣作用癥狀重度中毒重度中毒: M N中樞癥狀中樞癥狀# 解救原則解救原則1) 迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收迅速消除毒物以免繼續(xù)吸收2) 盡快使用解毒藥物盡快使用解毒藥物阿托品：阿托品：較大劑

10、量，直至較大劑量，直至M癥狀消癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化）。品化）。阿托品阿托品AChE復(fù)活劑復(fù)活劑：對(duì)中、重：對(duì)中、重度中毒者，以減少度中毒者，以減少ACh含量，徹底消含量，徹底消除病因。除病因。# 膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑 是一類(lèi)具有肟類(lèi)結(jié)是一類(lèi)具有肟類(lèi)結(jié)構(gòu)（構(gòu)（=NOH)的化合物，的化合物，能使被有機(jī)磷酯類(lèi)抑能使被有機(jī)磷酯類(lèi)抑制的制的AChE恢復(fù)活性恢復(fù)活性 #1）使失活的）使失活的AChE恢復(fù)活性恢復(fù)活性2）直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，）直接與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯結(jié)合，防止它們進(jìn)一步與防止它們進(jìn)一步與AChE結(jié)合結(jié)合3）可迅速解除）可迅速解除N2受體興奮的癥狀（骨骼受體興奮的癥狀（骨骼肌震顫癥狀）肌震顫癥狀）第三節(jié)第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活劑膽堿酯酶復(fù)活劑碘解磷定（碘解磷定（PAMI）#4）大量使用可改善中樞癥狀，促使中）大量使用可改善中樞癥狀，促使中毒的昏迷病人恢復(fù)意識(shí)毒的昏迷病人恢復(fù)意識(shí)5）對(duì)體內(nèi)已積聚的）對(duì)體內(nèi)已積聚的ACh所產(chǎn)生