1、主講教師：主講教師： 楊世杰楊世杰教教 授授主講單位：主講單位： 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室藥理教研室共共計(jì)：計(jì)： 48學(xué)時(shí)學(xué)時(shí)第第 三三 講講吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育吉林大學(xué)遠(yuǎn)程教育 藥 理 學(xué)logCElogCE競爭性拮抗藥（A）、非競爭性拮抗藥（B）對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）AB 藥 理 學(xué) 三、三、 藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系 (一一)藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系。一般說，結(jié)構(gòu)類似的化合物特異性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用有密切關(guān)系。一般說，結(jié)構(gòu)類似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動(dòng)作用。取代

2、基團(tuán)漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生激動(dòng)作用。取代基團(tuán)漸增大，內(nèi)在活性漸減弱，乃至變成部分激動(dòng)藥或拮抗藥。乃至變成部分激動(dòng)藥或拮抗藥。藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既 可表現(xiàn)有量可表現(xiàn)有量(作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度)的差異，也可發(fā)生質(zhì)的差異，也可發(fā)生質(zhì)(作用性質(zhì)作用性質(zhì))的變化。多數(shù)藥物的的變化。多數(shù)藥物的左旋體具有藥理活性，如左旋多巴、左旋咪唑、嗎啡等。也有少數(shù)藥物右旋左旋體具有藥理活性，如左旋多巴、左旋咪唑、嗎啡等。也有少數(shù)藥物右旋體具有較高的藥理活性，如奎尼丁、乙胺丁醇、洋地黃毒

3、苷等。體具有較高的藥理活性，如奎尼丁、乙胺丁醇、洋地黃毒苷等。 藥 理 學(xué) (二二)藥物的量效關(guān)系藥物的量效關(guān)系 1.量反應(yīng)量反應(yīng):藥理效應(yīng)的強(qiáng)度，可用數(shù)字或量的分級(jí)表示：如藥理效應(yīng)的強(qiáng)度，可用數(shù)字或量的分級(jí)表示：如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛的程度等，心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛的程度等，這種反應(yīng)類型稱量反應(yīng)這種反應(yīng)類型稱量反應(yīng)(graded response)。 量反應(yīng)曲線：量反應(yīng)曲線： 最小有效量最小有效量 最大效應(yīng)（最大效應(yīng)（Emax, 效能）效能） 效價(jià)強(qiáng)度效價(jià)強(qiáng)度 藥 理 學(xué)1/2Emax劑量（或濃度）Emax效能強(qiáng)度Emax1/2Emax效應(yīng)AB對(duì)

4、數(shù)劑量（或濃度）AB0.81.00.60.40.20最大效應(yīng)的百分率量反應(yīng)的量-效曲線 藥 理 學(xué) 2.質(zhì)反應(yīng)：觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性：如死亡、睡質(zhì)反應(yīng)：觀察的藥理效應(yīng)是用陽性或陰性：如死亡、睡眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率眠、麻醉、驚厥等出現(xiàn)不出現(xiàn)，結(jié)果以反應(yīng)的陽性率或陰性率作為統(tǒng)計(jì)量，這種反應(yīng)類型稱質(zhì)反應(yīng)作為統(tǒng)計(jì)量，這種反應(yīng)類型稱質(zhì)反應(yīng)(quantal response)。 質(zhì)反應(yīng)曲線質(zhì)反應(yīng)曲線 半數(shù)有效量（半數(shù)有效量（ED50） 半數(shù)致死量半數(shù)致死量(LD50) 藥 理 學(xué) 左：量反應(yīng)的量效曲線右：質(zhì)反應(yīng)的量效曲線ED為藥效的S型曲線LD為藥效的S型曲線CS

5、F 為可靠安全系數(shù)CSF=LD1/ED99ESF為實(shí)效安全系數(shù)ESF=LD5/ED80SI為安全系數(shù)SI=LD5/ED95TI為治療質(zhì)數(shù)TI=LD50/ED500%50%100%EDLDCSFSIESFTIlogD 藥 理 學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：藥物安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療指數(shù)（治療指數(shù)（TI）用它來估計(jì)藥物的安全性，數(shù)值越大越安全。）用它來估計(jì)藥物的安全性，數(shù)值越大越安全。 TI=LD50/ED50安全范圍（安全范圍（margin of safety）用藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離）用藥物的最小有效量和最小中毒量之間的距離表示藥物的安全性。表示藥物的安全性。 (3) 安全系數(shù)安全系數(shù)(

6、SI) SI=LD5/ED95(4) 可靠安全系數(shù)可靠安全系數(shù)( CSF) CSF=LD1/ED99 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 第三節(jié)第三節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics(pharmacokinetics，簡稱藥動(dòng)學(xué)）是研究，簡稱藥動(dòng)學(xué)）是研究機(jī)體對(duì)藥物處置機(jī)體對(duì)藥物處置(drug disposition)(drug disposition)的過程即藥物在體內(nèi)的的過程即藥物在體內(nèi)的吸收吸收(absorption)(absorption)、動(dòng)態(tài)變化過程分布、動(dòng)態(tài)變化過程分布(distribution)(distribution)、代、代謝謝

7、(metabolism)(metabolism)及排泄及排泄(excretion)(excretion)過程的動(dòng)態(tài)變化。通過過程的動(dòng)態(tài)變化。通過體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間的變化，用數(shù)學(xué)方程式或藥動(dòng)學(xué)體內(nèi)藥量或血藥濃度隨時(shí)間的變化，用數(shù)學(xué)方程式或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來描述動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。參數(shù)來描述動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。藥藥 理理 學(xué)學(xué) 一、藥物的體內(nèi)過程一、藥物的體內(nèi)過程(一一) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)： 指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 特點(diǎn)：特點(diǎn)：不需要載體；不需要載體； 不消耗能量；

8、不消耗能量； 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無飽和現(xiàn)象；轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無飽和現(xiàn)象； 不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無競爭性抑制現(xiàn)象； 當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平。 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)最主要的理化性質(zhì)：影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)最主要的理化性質(zhì)： 溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。解離性解離性 常用的常用的 藥物多屬于弱酸性或弱堿性化合物，它們?cè)谒芤褐袃H藥物多屬于弱酸性或弱堿性化合物，它們?cè)谒芤褐袃H部分解離，且其解離型的多少取決于藥物所在溶液的部分解離，且其解離型的多少取決于藥物所在溶液的pH

9、值，其解離特性值，其解離特性以以pKa表示。表示。 pKa 即弱酸性或弱堿性藥物在即弱酸性或弱堿性藥物在50% 解離時(shí)的溶液解離時(shí)的溶液pH值。值。解離型藥物不易通過生物膜，故溶液解離型藥物不易通過生物膜，故溶液pH值改變能影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。這種值改變能影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。這種特點(diǎn)及其影響可用特點(diǎn)及其影響可用Handerson-Hasselbalch公式說明。公式說明。 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 弱酸性藥物弱酸性藥物 KaHAH+A-Ka=HAA- pKa =pH - logHAA-pH-pKa=logHAA-10pH-pKa =HAA- 即即 離子型離子型 非離子型非離子型HA =A-當(dāng)當(dāng)pH =pKa時(shí)

10、時(shí)，BH+H+BKa 弱堿性藥物弱堿性藥物 Ka=BH+H+B pKa = pH - logBH+BpKa- pH=logBH+B 即即 離子型離子型 非離子型非離子型10pKa-pH =BBH+BH+B=當(dāng)當(dāng)pH =pKa時(shí)時(shí)，藥藥 理理 學(xué)學(xué)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)尚可分為：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)尚可分為：（1）簡單擴(kuò)散）簡單擴(kuò)散(simple diffusion):又稱脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物克又稱脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物克溶于膜的脂質(zhì)通過細(xì)胞膜。溶于膜的脂質(zhì)通過細(xì)胞膜。（2）濾過）濾過(filtration)：是指分子直徑小于膜孔的水溶性極性或：是指分子直徑小于膜孔的水溶性極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被

11、水?dāng)y帶到非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。低壓側(cè)的過程。 （3）易化擴(kuò)散）易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)：又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是通過細(xì)：又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)，是通過細(xì)胞膜上某些特異性蛋白質(zhì)胞膜上某些特異性蛋白質(zhì)通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)能量。能量。 藥藥 理理 學(xué)學(xué) 2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 需要載體，載體對(duì)藥物有特異性選擇作用；需要載體，載體對(duì)藥物有特異性選擇作用； 需要消耗能量；需要消耗能量； 受載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力的限制，當(dāng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力達(dá)到最大時(shí)有飽受載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力的限制，當(dāng)載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力達(dá)到最大時(shí)有飽和現(xiàn)象；和現(xiàn)象；

12、不同藥物同時(shí)被同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，有競爭性抑制現(xiàn)象；不同藥物同時(shí)被同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，有競爭性抑制現(xiàn)象； 當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。當(dāng)膜一側(cè)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)完畢后轉(zhuǎn)運(yùn)即停止。藥藥 理理 學(xué)學(xué) 3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)，稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)，稱膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)。 (1)胞飲胞飲(pinocytosis)：是指某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可：是指某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。如腦垂體后通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。如腦垂體后葉粉劑，可從鼻黏膜給藥吸收。葉粉劑，可從鼻黏膜給藥吸收。 (2)胞吐胞

13、吐(exocytosis)：是指某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)：是指某些液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等。運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放等。藥藥 理理 學(xué)學(xué) (二二) 藥物的吸收藥物的吸收 1.消化道吸收消化道吸收 首關(guān)消除首關(guān)消除(first pass elimination) :某些藥物通過腸黏膜某些藥物通過腸黏膜 及肝及肝時(shí)，部分可被代謝滅活而使進(jìn)人體循環(huán)的藥量減少，這一現(xiàn)時(shí)，部分可被代謝滅活而使進(jìn)人體循環(huán)的藥量減少，這一現(xiàn)象稱首關(guān)消除。象稱首關(guān)消除。 2.注射部位吸收注射部位吸收 3.呼吸道吸收呼吸道吸收 4.皮膚和粘膜吸收皮膚和粘膜吸收藥藥 理理 學(xué)

14、學(xué) (三三) 藥物的分布藥物的分布 1.與血漿蛋白結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合 2.局部器官血流量局部器官血流量 3.組織親和力組織親和力 4.體液的體液的PH和藥物的理化性質(zhì)和藥物的理化性質(zhì) 5.體內(nèi)屏障體內(nèi)屏障 （1）血腦屏障（）血腦屏障（blood-brain barrier） （2）胎盤屏障（）胎盤屏障（placental barrier）藥藥 理理 學(xué)學(xué)（四）藥物的代謝（四）藥物的代謝 1.藥物代謝的反應(yīng)藥物代謝的反應(yīng) （1）一相反應(yīng)）一相反應(yīng)1)氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)2)還原反應(yīng)還原反應(yīng)3)水解反應(yīng)水解反應(yīng) （2）二相反應(yīng)）二相反應(yīng) 1) 結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 藥藥 理理 學(xué)學(xué)2.微粒體混合功能氧化酶

15、系微粒體混合功能氧化酶系（1）肝微粒體酶系氧化藥物的過程）肝微粒體酶系氧化藥物的過程 藥物的轉(zhuǎn)化有賴于酶的催化，體內(nèi)有兩類轉(zhuǎn)化的催化酶藥物的轉(zhuǎn)化有賴于酶的催化，體內(nèi)有兩類轉(zhuǎn)化的催化酶 專一性酶：乙酰膽堿酯酶、單胺氧化酶專一性酶：乙酰膽堿酯酶、單胺氧化酶 非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶系非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶系 肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中， 故又稱為肝藥酶。該系統(tǒng)中主要酶為細(xì)胞色素故又稱為肝藥酶。該系統(tǒng)中主要酶為細(xì)胞色素P-450。藥藥 理理 學(xué)學(xué) （2）藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響）藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響 1）酶的誘導(dǎo)：有些藥物可使肝藥酶合成加速或降）酶的誘導(dǎo)：有些藥物可使肝藥酶合成加速或降解減慢。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受解減慢。藥酶誘導(dǎo)作用可解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交