1、三基三嚴(yán)-合理用藥藥物的合理應(yīng)用藥物的合理應(yīng)用藥劑科 臨床藥學(xué)室 龍曉東2008.8.18三基三嚴(yán)-合理用藥藥物的合理應(yīng)用n以藥物和疾病系統(tǒng)知識(shí)為基礎(chǔ)，安全有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)赜盟?。云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥藥物的特殊性n專(zhuān)屬性n兩重性n特定的使用方法n質(zhì)量重要性云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè)三基三嚴(yán)-合理用藥藥物的生物利用度n藥物進(jìn)入人體后必須被吸收進(jìn)入血液循環(huán)才能發(fā)揮治療作用。n生物利用度包含藥物吸收速度與吸收程度。n藥物的生物利用度是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。三基三嚴(yán)-合理用藥已知會(huì)顯著影響其制劑生物利用度的藥物化合物影響因素氨芐西

2、林低水溶解度氯霉素結(jié)晶晶格灰黃霉素粒徑大小青霉素V溶解度磺胺類(lèi)粒徑大小四環(huán)素復(fù)合配方抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥n例如：n茶堿的溶解度低，常與不同的鹽或堿基形成復(fù)鹽，以增加溶解度。氨茶堿便是茶堿與二乙胺的復(fù)鹽，其水溶解度較茶堿增大20倍，所以茶堿只有口服制劑，氨茶堿卻可以制成注射劑。云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥食物與服用方式的影響n(yōu)減弱n多見(jiàn)于一些有螯合劑形態(tài)的藥物，以及食物或服用方式對(duì)藥物有破壞作用的，例如：n喹諾酮類(lèi)，四環(huán)類(lèi) 螯合n大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)破壞三基三嚴(yán)

3、-合理用藥n增強(qiáng)n包括促進(jìn)吸收，或減慢吸收速率使作用時(shí)間延長(zhǎng)，例如：n飯后立即服用苯唑西林，吸收延緩，血藥濃度峰值降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，藥物作用時(shí)間亦相應(yīng)延長(zhǎng)*。n飯后服用頭孢呋辛酯可達(dá)到最佳吸收,片劑的吸收率增加（絕對(duì)生物利用度增加37%至52%）（膽鹽作用）（說(shuō)明書(shū)）。*抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥控、緩釋制劑n緩釋制劑是指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長(zhǎng)藥效目的的制劑。n控釋制劑是指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)

4、練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥n半衰期短的且需多次給藥的藥物。n需要平穩(wěn)且持久有效血藥濃度的。n減少用藥的總劑量。云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥“首劑加倍”給藥方案n對(duì)于需要多次給藥的治療方案：n1個(gè)半衰期間隔給藥-5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)。n第一次給予常用量的加倍量（又稱(chēng)負(fù)荷劑量）-迅速達(dá)穩(wěn)（50%，即給藥后24小時(shí)仍然保持50%以上的最大降壓效果最好選用1天給藥1次有持續(xù)24小時(shí)降壓作用的藥物控緩釋制劑。云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥n糖尿病治療藥物胰島素敏感性n抗類(lèi)風(fēng)濕激素類(lèi)藥人體

5、免疫反應(yīng)n平喘藥氨茶堿n抗結(jié)核藥上午一次頓服n抗貧血藥，鐵劑等晚間服用n利尿藥上午服用n解熱鎮(zhèn)痛藥上午服用（人體免疫反應(yīng)）云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥合理聯(lián)合用藥n分別治療同一患者并存的多種疾病n增強(qiáng)主藥療效n減輕不良反應(yīng)三基三嚴(yán)-合理用藥nAnother patient with resistant Enterococcus faecium meningitis was successfully treated with intrathecal teicoplanin plus intravenous clindamycin, rifampin

6、, and ampicillin . nA case of endocarditis due to vancomycin resistant Enterococcus was successfully treated with quinupristin/dalfopristin, doxycycline and rifampin . 三基三嚴(yán)-合理用藥“個(gè)體差異”與用藥n根源基因多態(tài)性n特異性n高敏性n耐受性三基三嚴(yán)-合理用藥核心n合理有效性n安全性n經(jīng)濟(jì)性n依從性三基三嚴(yán)-合理用藥MIC的意義n藥物對(duì)某種致病微生物的最低抑制濃度。n如果有幾十甚至成百上千株同一種類(lèi)微生物同時(shí)測(cè)試：n抑制50%

7、的藥物濃度MIC 50濃度n抑制90%的藥物濃度MIC 90濃度n表達(dá)了微生物對(duì)藥物的敏感度，即藥物對(duì)微生物的有效程度。三基三嚴(yán)-合理用藥頭孢菌素與青霉素藥理作用辨析n繁殖期殺菌劑時(shí)間依賴(lài)性n安全性：青霉素頭孢菌素n耐胃酸：頭孢菌素青霉素n過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率：青霉素頭孢菌素三基三嚴(yán)-合理用藥抗生素后效應(yīng)（PAE）n指細(xì)菌在抗生素作用下被殺滅或被抑制，但當(dāng)抗生素清除，其濃度已降到MIC以下或降到可忽略不計(jì)時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍可受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。n氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)對(duì)G桿菌有較滿(mǎn)意的PAE、碳青霉烯類(lèi)有中等程度PAE、而青霉素類(lèi)及第一、二、三代頭孢菌素則幾乎沒(méi)有。三基三嚴(yán)-合理用藥n

8、Carbapenems have been reported to produce a post-antibiotic effect (PAE) lasting 1-2 hours against many strains of Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, B. fragilis, S. aureus and E. faecalis n Carbapenems三基三嚴(yán)-合理用藥首劑效應(yīng)n如氨基糖苷類(lèi)藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)，有強(qiáng)大的殺菌活性，但當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時(shí)，并不顯著增加，需間隔相當(dāng)時(shí)間后才能再起作用，此

9、效應(yīng)支持氨基糖苷類(lèi)藥物日劑量單次給藥方案。三基三嚴(yán)-合理用藥藥效學(xué)指標(biāo)與臨床療效間的相關(guān)性n1、濃度依賴(lài)型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是：C max/MIC810，或AUC/MIC 100125時(shí)可獲得良好療效，亦可防止在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥突變株。n2、時(shí)間依賴(lài)型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是T MIC 4050，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC 的時(shí)間達(dá)到兩次給藥間期的4050，細(xì)菌清除率可達(dá)85以上。三基三嚴(yán)-合理用藥26n05版“ 須知” 中喹諾酮的給藥方案n1、左氧氟沙星 口服慢性氣管炎急性細(xì)菌性感染、CAP、急性上額竇炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。n

10、靜脈滴注國(guó)外應(yīng)用左氧氟沙星的用法用量為500mg，一日一次(500 milligrams intravenously every 24 hours for 7 daysmicromedex)?？诜c靜脈注射相同。n2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。三基三嚴(yán)-合理用藥27時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥 -內(nèi)酰胺類(lèi)給藥方案的選擇效效時(shí)時(shí)量量T T 1/21/2長(zhǎng)有利，長(zhǎng)有利， 內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小于等于于等于2 2小時(shí)。（頭孢曲松小時(shí)。（頭孢曲松8 8小時(shí)）小時(shí)）45MBC殺菌率飽和殺菌率飽和T MIC=0.5三基三嚴(yán)-合理用藥28n -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素給藥的給藥方

11、案選擇原則是：由于其屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥，應(yīng)盡可能縮短給藥間隔，增加給藥次數(shù)，把一天的藥量少量多次給，但由于內(nèi)酰胺類(lèi)在輸液中不穩(wěn)定，需分多次給藥，臨時(shí)配制。三基三嚴(yán)-合理用藥29n靜脈給予內(nèi)酰胺類(lèi)的給藥方案的變化過(guò)程是一開(kāi)始持續(xù)靜滴，由于在輸液中化學(xué)不穩(wěn)定性，逐漸轉(zhuǎn)向間歇靜滴，現(xiàn)更傾向于在不斷更換新配制的輸液的基礎(chǔ)上進(jìn)行持續(xù)靜滴，特別是對(duì)半衰期短或MIC90大的-內(nèi)酰胺類(lèi)。因?yàn)?內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素毒性低，需要時(shí)亦可適當(dāng)增加劑量，進(jìn)行間歇靜滴。三基三嚴(yán)-合理用藥腦脊液（CSF）的穿透動(dòng)力學(xué)n抗菌藥物體內(nèi)CSF的殺菌效果取決與其由全身系統(tǒng)進(jìn)入csf的濃度。n在穩(wěn)態(tài)情況下，只有脂溶性或那些通過(guò)易化擴(kuò)散的

12、物質(zhì)能穿越血腦屏障。n大分子量和復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)可限制藥物對(duì)腦脊液的通透性?？刮⑸锼幬锏乃幬飫?dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥一些代表性藥物的CSF穿透性表現(xiàn)n頭孢曲松nCSF/血清 1.327.0%n可穿透嬰兒和兒童的有炎癥的腦膜。n與許多藥物一樣，對(duì)CSF的穿透在腦膜炎早期比病程末期要容易得多。n結(jié)論：CSF中頭孢曲松濃度不高，但是這些濃度超過(guò)了腦膜炎常見(jiàn)致病菌的MIC許多倍（105600倍）抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥萬(wàn)古霉素n在腦膜無(wú)

13、炎癥的病人中，萬(wàn)古霉素對(duì)CSF的穿透極差。n在腦膜有炎癥的病人中，萬(wàn)古霉素在CSF中的濃度剛剛接近或低于某些細(xì)菌的最小殺菌濃度，如金黃色葡萄球菌，所以某些腦膜炎患者可能有必要鞘內(nèi)（甚至腦室）給藥，劑量為1520mg/kg/d.n（注：替考拉寧不進(jìn)入csf【說(shuō)明書(shū)】）抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥阿米卡星nCEREBROSPINAL FLUID, 10% TO 20% n1) There is minimal penetration (10% to 20%) into the CSF of adult and

14、 pediatric patients with normal meninges. Penetration of the CSF does occur in patients with inflammed meninges (up to 50%), however when usual parenteral doses are given, CSF levels are relatively low.n2) AMIKACIN enters the CSF with reported levels of 2.1 mcg/mL/24 hours following a single IM inje

15、ction of 7.5 mg/kg. （注：此濃度為同一時(shí)刻血清濃度的81%）nMicromedex抗微生物藥物的藥物動(dòng)力學(xué) H.-P.Kuemmerle等 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 1997年10月第1版三基三嚴(yán)-合理用藥左氧氟沙星與莫西沙星nThere is scarcely any data on moxifloxacin (MFX) cerebrospinal fluid (CSF) penetration in humans. We studied plasma and CSF concentrations of MFX in a patient with tuberculous men

16、ingitis, observing an AUCCSF/AUCPlasma ratio of 0.74-0.94. These data support the concept that MFX is a useful agent inthe treatment of tuberculous meningitis.三基三嚴(yán)-合理用藥nCEREBROSPINAL FLUID, limited Concentrations of ofloxacin in cerebrospinal fluid (CSF), in the presence of inflamed meninges, are 50

17、% of serum concentrations .n2) Following a 200 mg dose of ofloxacin (IV or PO), peak concentrations in CSF (0.4 to 1 mcg/mL) were observed 2 to 4 hours after administration in cancer patients without meningitis . nMicromedex三基三嚴(yán)-合理用藥Table.SideEffectandDrugInteractionProtheFluoroquinolonesParameterNo

18、rfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxacinTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGI Upset2213232Photosensitivity0010000CNS Effects1122311QTc prolongation1111111Theophylline interaction1110000Cation interaction4423134Warfarin interaction2100000For interactions: 0, none; +1, 1-20% change; +2,

19、20-40% change; +3, 40-60% change; +4, 60% change. For GI upset,QTc prolongation, photosensitivity, and CNS effects: 0, none; +1, 1-3%; +2, 3-5%; +3, 5-10%; +4, 10%.Adapted from references: (20, 44, 183, 193, 199, 200, 201, 202, 203, 205) 三基三嚴(yán)-合理用藥藥物的半衰期與藥物的選擇n苯二氮卓類(lèi)藥物的選擇n抗菌藥物的選用n抗高血壓藥的選用n抗凝血藥物的選擇三基三嚴(yán)

20、-合理用藥肝、腎功能與藥物使用n根據(jù)臟器功能選擇用藥n劑量調(diào)整n用藥監(jiān)測(cè)三基三嚴(yán)-合理用藥護(hù)肝藥有用嗎？n肝細(xì)胞損害用藥n膽紅素代謝障礙用藥n蛋白代謝易混淆概念三基三嚴(yán)-合理用藥循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)治療n循證醫(yī)學(xué)不是排他醫(yī)學(xué)，亦無(wú)法完全回答所有的問(wèn)題。對(duì)于一般并不急迫的慢性疾病，應(yīng)該嚴(yán)格遵循證據(jù)，避免不必要資源浪費(fèi)，增加不良反應(yīng)；但面臨危重病情又缺乏證據(jù)時(shí)，醫(yī)生仍然要對(duì)患者積極搶救，此時(shí)經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究結(jié)論都可以成為治療決策依據(jù)。三基三嚴(yán)-合理用藥藥物相互作用n必須是治療用藥n體外相互作用藥物相容性青霉素慶大霉素阿侖膦酸鈉鈣劑n體內(nèi)相互作用藥理學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用三基三嚴(yán)-合理用藥他

21、汀類(lèi)藥物的安全性 Chiara Bolego等（Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003， Vo17 No17三基三嚴(yán)-合理用藥他汀類(lèi)藥物的安全性 Chiara Bolego等（Department of of pharmacoIogicaI Sciences ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003， Vo17 No17三基三嚴(yán)-合理用藥他汀類(lèi)藥物的安全性 Chiara Bolego等（Department of of pharmacoIogicaI Science

22、s ,University of Milan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003， Vo17 No17三基三嚴(yán)-合理用藥藥物不良反應(yīng)與安全用藥n處方藥與非處方藥n副反應(yīng) 鑒別（程度、用藥劑量）n毒性反應(yīng)n變態(tài)反應(yīng)n繼發(fā)反應(yīng)治療矛盾n后遺效應(yīng)n撤藥反應(yīng)、首劑效應(yīng)、藥物依賴(lài)性、三致反應(yīng)云南省醫(yī)師“三基”訓(xùn)練 操作手冊(cè) 第14章 藥物的合理應(yīng)用三基三嚴(yán)-合理用藥ADR類(lèi)型類(lèi)型A型B型與原有藥理作用關(guān)系有關(guān)無(wú)關(guān)劑量依賴(lài)性有無(wú)可預(yù)測(cè)性可以難以發(fā)生率高低死亡率低高是否能通過(guò)調(diào)整劑量或給藥方案解決能否三基三嚴(yán)-合理用藥副反應(yīng)與藥源性疾病n用藥是風(fēng)險(xiǎn)性行為n知情同意與患者權(quán)利n反應(yīng)與疾病的關(guān)系（后果與危害程度）三基三嚴(yán)-合

23、理用藥預(yù)防措施n是否合適用適應(yīng)癥及患者因素n如何用使用及保管方法n用多少n用多久三基三嚴(yán)-合理用藥老人與兒童用藥n器官功能與成人的差異n藥理學(xué)差異n藥效學(xué)差異n藥動(dòng)學(xué)差異三基三嚴(yán)-合理用藥孕婦以哺乳期婦女用藥n胎盤(pán)與乳汁穿透n三致作用n孕期及哺乳期婦女生理特點(diǎn)n對(duì)授乳對(duì)象的影響三基三嚴(yán)-合理用藥藥物評(píng)價(jià)n有時(shí)，當(dāng)一種暢銷(xiāo)藥專(zhuān)利期滿(mǎn)的時(shí)候，可以制造一種實(shí)質(zhì)上與之一模一樣的藥物并申請(qǐng)專(zhuān)利，再唆使使用者轉(zhuǎn)而使用新藥就可以了。這種新藥應(yīng)當(dāng)與舊藥有一定程度的差別以獲得申請(qǐng)新的專(zhuān)利的資格。以Nexium為例。Nexium是英國(guó)阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用來(lái)治療胃潰瘍的一種質(zhì)子泵抑制劑。它

24、在2001年上市，正好是該公司治療胃潰瘍的暢銷(xiāo)藥Prilosec專(zhuān)利到期的時(shí)候。這并非巧合。如果沒(méi)有替代產(chǎn)品的話(huà)，Prilosec專(zhuān)利到期帶來(lái)的損失對(duì)阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾經(jīng)是全球最暢銷(xiāo)的藥物，每年的銷(xiāo)售額高達(dá)60億美元。當(dāng)專(zhuān)利到期之后，它將面臨與通用名藥制造商的競(jìng)爭(zhēng)，它的銷(xiāo)售額將直線(xiàn)下降。n制藥業(yè)的真相三基三嚴(yán)-合理用藥n為了防止這種損失的出現(xiàn)，阿斯利康公司制定了多方面的戰(zhàn)略，其中包括起訴可能的通用名藥制造商等，還有一個(gè)大膽的計(jì)劃。Prilosec是一種活性和一種非活性（被稱(chēng)為異構(gòu)體）的奧美拉唑（Omeprazole）分子的混合物。公司將提取Prilosec的活性組織，

25、并將其申請(qǐng)專(zhuān)利，命名為Nexium（公司不會(huì)稱(chēng)其為“Prilosec的一半”，但是事實(shí)上它就是這樣），并將其宣傳為對(duì)Prilosec的改進(jìn)，讓人們?cè)赑rilosec即將過(guò)期之前轉(zhuǎn)而使用這種新藥。這個(gè)計(jì)劃確實(shí)奏效了。n制藥業(yè)的真相三基三嚴(yán)-合理用藥n在Prilosec專(zhuān)利即將到期之前，該公司獲得了FDA對(duì)新藥Nexium的批準(zhǔn)。隨后，它發(fā)動(dòng)了大規(guī)模的廣告攻勢(shì)以便說(shuō)服Prilosec的使用者和醫(yī)生，Nexium是一種更好的新藥。很快，Nexium就成為美國(guó)廣告做得最多的藥物。媒體上到處都是Nexium的廣告“今天的紫色藥丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造?！睘榱藥椭瓿伤幬锏霓D(zhuǎn)換，阿

26、斯利康對(duì)Nexium的定價(jià)略低于Prilosec，并且對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃和醫(yī)院給予折扣，免費(fèi)向醫(yī)生贈(zèng)送試用品，甚至還通過(guò)報(bào)紙?zhí)峁﹥?yōu)惠券。這場(chǎng)廣告攻勢(shì)2001年花費(fèi)了公司5億美元。最終，似乎一夜之間，Nexium新的紫色藥丸取代了Prilosec。很快該公司就停止了在所有媒體上對(duì)舊藥的宣傳?，F(xiàn)在它們只提“叫做Nexium的紫色藥丸”。就好像Prilosec從來(lái)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)一樣（事實(shí)上，Prolisec現(xiàn)在作為一種非處方藥來(lái)銷(xiāo)售，為了彌補(bǔ)Nexium的部分成本）。n制藥業(yè)的真相三基三嚴(yán)-合理用藥n許多人都對(duì)這個(gè)故事知之甚詳，或者知道大概是怎么回事。他們知道制藥公司耍這種詭計(jì)，就是為了理直氣壯地把藥價(jià)定得很高。但是，你可能還不知道臨床實(shí)驗(yàn)中的貓膩。為了獲得FDA對(duì)Nexium的批準(zhǔn)，阿斯利康需要做一些臨床實(shí)驗(yàn)。這些臨床實(shí)驗(yàn)中有些是將Nexium與安慰劑進(jìn)行比較，但還有四項(xiàng)是直接將Nexium與Prilosec進(jìn)行比較（檢測(cè)它們對(duì)食道潰瘍的療效），這些實(shí)驗(yàn)對(duì)市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)戰(zhàn)略是非常關(guān)鍵的。該公司想要證明Nexium比Prilosec好，是對(duì)舊藥的一種改進(jìn)。n制藥業(yè)的真相三基三嚴(yán)-合理用藥n請(qǐng)注意阿斯利康是怎么做的。按規(guī)定，應(yīng)當(dāng)是用不超過(guò)