1、第第4040章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素素類及多肽類抗生素教學目標教學目標掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的共性及紅霉掌握大環(huán)內(nèi)酯類藥物的共性及紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特點。素、克拉霉素、阿奇霉素等的特點。熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用、熟悉林可霉素類藥物的抗菌作用、應用和不良反應。應用和不良反應。 了解肽類一般情況。了解肽類一般情況。 第一節(jié)第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（macrolide antibiotic） 是一類具有是一類具有14141616元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結構的抗生素構的抗生素分分 類類1414元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然

2、：紅霉素天然：紅霉素 半合成：克拉霉素，羅紅霉素半合成：克拉霉素，羅紅霉素1515元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成：半合成： 阿奇霉素阿奇霉素1616元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素素 半合成：羅他霉素半合成：羅他霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類第一代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類一、抗菌作用及機制一、抗菌作用及機制抗菌譜：抗菌譜：較窄較窄天然（第一代）：抗菌譜略廣于青霉素，主要天然（第一代）：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧作用于需氧G G+ +菌及菌及G G- -菌等菌等半合成（第二代）：抗菌譜擴大，對某些半合成

3、（第二代）：抗菌譜擴大，對某些G G- -菌菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強對厭如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用體和支原體等的作用抗菌作用抗菌作用與青霉素相似而略廣與青霉素相似而略廣G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等桿菌：白喉桿菌、破傷風桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體螺旋體放線菌放線菌某些某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選軍團菌首選支原體、衣

4、原體、立克次體、弓形蟲支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲厭氧菌厭氧菌相似：相似：略廣：略廣：一、抗菌作用及機制一、抗菌作用及機制作用于細菌核糖體作用于細菌核糖體50S50S亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成一、抗菌作用及機制一、抗菌作用及機制作用于細菌核糖體作用于細菌核糖體50S50S亞基亞基抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成二、耐藥機制二、耐藥機制不完全交叉耐藥性不完全交叉耐藥性產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷?；浮⑵掀咸擒彰?、乙酰轉移酶和核苷轉移酶，加速抗生素滅活乙酰轉移酶和核苷轉移酶，加速抗生素滅活改變靶位：改變靶位：與抗生素結合的核蛋白體結合部位

5、構型改與抗生素結合的核蛋白體結合部位構型改變，變， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降腺嘌呤甲基化，與抗生素親和力下降攝入減少：攝入減少：膜成分改變或出現(xiàn)新的成分膜成分改變或出現(xiàn)新的成分主動外排機制增強：主動外排機制增強：藥物外排增多藥物外排增多A二、耐藥機制二、耐藥機制特點：特點： （1）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復）細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復 （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：）本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感；感； 對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感；對

6、第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代仍敏感； 對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代也耐藥；MLS耐藥：細菌耐藥由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展，可同時耐藥：細菌耐藥由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展，可同時對大環(huán)內(nèi)酯類對大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類林可霉素類鏈陽菌素耐藥鏈陽菌素耐藥三、藥代動力學三、藥代動力學天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物物血中藥物濃度低，組織中濃度相對較高血中藥物濃度低，組織中濃度相對較高分布較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，分布較廣，可透過胎盤但不易

7、透過血腦屏障，膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄膽汁中濃度最高，經(jīng)膽汁排泄血漿血漿t t1/21/2不夠長，多在不夠長，多在2 h2 h內(nèi)內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液治療尿路感染常需堿化尿液半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學特點：對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高血液、體液及組織細胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅血液、體液及組織細胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高）霉素血藥濃度最高） 血漿血漿t t1/21/2長（阿奇霉素長（阿奇霉素t t1/21/2可達可達48 h48 h）治療尿路感染不必堿化尿液治療尿路感染不必堿化尿液臨床應用臨床應用1.1.用于耐青霉素和對

8、青霉素過敏的金葡菌用于耐青霉素和對青霉素過敏的金葡菌感染感染2.2.治療衣原體及支原體感染治療衣原體及支原體感染3.3.治療軍團菌病，白喉，百日咳等治療軍團菌病，白喉，百日咳等 4.4.多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動素樣作用等胃動素樣作用等 不良反應不良反應胃腸道反應，半合成的胃腸反應輕微胃腸道反應，半合成的胃腸反應輕微耳毒性：耳毒性：4.0 g/d4.0 g/d，耳聾，前庭功能受損，老，耳聾，前庭功能受損，老年年 及腎功能不良者慎用及腎功能不良者慎用心臟毒性心臟毒性：（：（QTQT間期延長綜合征）間期延長綜合征）LQTSLQTS，靜滴，靜滴過快時過快

9、時 易發(fā)生易發(fā)生肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應變態(tài)反應局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎 慢！慢！藥物相互作用藥物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高與華法林合用，延長凝血時間與華法林合用，延長凝血時間競爭性抑制卡馬西平代謝競爭性抑制卡馬西平代謝促進環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、促進環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀高血壓及肝功能障礙等癥狀與與H H1 1受

10、體阻斷藥合用，引起心律失常受體阻斷藥合用，引起心律失常使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時間延長使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時間延長紅霉素（紅霉素（ErythromycinErythromycin）優(yōu)點：優(yōu)點： 對對G+有較好的抑菌作用有較好的抑菌作用 有較好的抗生素后效應有較好的抗生素后效應 可口服，毒性低，無過敏性休克可口服，毒性低，無過敏性休克缺點：缺點： 不耐酸，口服劑量大，生物利用度不理想不耐酸，口服劑量大，生物利用度不理想 抗菌譜窄，耐藥菌株較多抗菌譜窄，耐藥菌株較多 胃腸道反應明顯胃腸道反應明顯羅紅霉素（羅紅霉素（roxithromycinroxithromycin，羅力得），羅力

11、得）抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強體、衣原體作用較強血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等體引起的泌尿道感染等克拉霉素（克拉霉素（clarithromycinclarithromycin） 進食不影響口服吸收，但首關消除明顯，生物利用度低進食不影響口服吸收，但首關消除明顯，生物利用度低 血藥濃度與血藥濃度與t t1/21/2具有劑量依賴

12、性，無給藥蓄積具有劑量依賴性，無給藥蓄積 對肺炎衣原體抗菌活性最強對肺炎衣原體抗菌活性最強 臨床適應證同羅紅霉素，對衣原體或不明原因的非淋球臨床適應證同羅紅霉素，對衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍?nèi)荆委熛詽?不良反應少，耐受性好不良反應少，耐受性好阿奇霉素（阿奇霉素（azithromycinazithromycin）抗菌譜廣，抗菌活性強，對某些細菌有殺菌作抗菌譜廣，抗菌活性強，對某些細菌有殺菌作用用對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強的對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強的組織穿透

13、力強，組織穿透力強， t t1/21/2可達可達35-48 h35-48 h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染感染輕中度肝腎功能不良者，可以應用輕中度肝腎功能不良者，可以應用孕婦及哺乳婦女慎用，過敏者禁用孕婦及哺乳婦女慎用，過敏者禁用小結小結特點：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比）特點：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比） 1.1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高； 2.2.血藥濃度及組織濃度高；血藥濃度及組織濃度高； 3.3.半衰期延長；半衰期延長； 4.4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強；抗菌譜更廣，抗菌活性增強； 5.5.有良好的抗生素后效

14、應和免疫調(diào)節(jié)功能；有良好的抗生素后效應和免疫調(diào)節(jié)功能； 6.6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染； 7.7.不良反應較少不良反應較少第二節(jié)第二節(jié) 林可霉素類抗生素林可霉素類抗生素林可霉素（林可霉素（lincomycinlincomycin，潔霉素），潔霉素）G抗菌譜：抗菌譜：G G+ +菌，菌，G G- -厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的，厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的， 對對G G- -需氧菌無效需氧菌無效G機制：作用于細菌核糖體機制：作用于細菌核糖體50S50S亞基，抑制肽鏈延長，亞基，抑制肽鏈延長， 影響蛋白質(zhì)合成影響蛋白質(zhì)合成G與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐

15、藥，不宜與紅霉素合用與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用G用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對慢性用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療骨髓炎、尤以凝固酶陽性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G G+ +菌引起的化膿菌引起的化膿性感染性感染林可霉素林可霉素G體內(nèi)過程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組體內(nèi)過程：口服吸收差，生物利用度低；分布廣，骨組織中濃度最高，能透過胎盤屏障，不能通過血腦屏障；織中濃度最高，能透過胎盤屏障，不能通過血腦屏障；G不良反應：胃腸道反應

16、和菌群失調(diào)；長期大量應用出現(xiàn)不良反應：胃腸道反應和菌群失調(diào)；長期大量應用出現(xiàn)二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療，二重感染，可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療，偶見過敏反應和肝功能異常、黃疸等偶見過敏反應和肝功能異常、黃疸等G注意：注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉移者及肝功能不良患者惡性腫瘤轉移者及肝功能不良患者克林霉素（克林霉素（clindamycin）G抗菌機制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥抗菌機制與抗菌譜

17、與林可霉素相同，交叉耐藥G抗菌活性強，對厭氧菌作用尤為突出抗菌活性強，對厭氧菌作用尤為突出G是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎的首選藥G不良反應較林可霉素輕，長期應用可發(fā)生假膜性腸炎，不良反應較林可霉素輕，長期應用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌癥同林可霉素禁忌癥同林可霉素G不宜與紅霉素合用不宜與紅霉素合用欣弗事件：不良反應或不良事件？！欣弗事件：不良反應或不良事件？！ 自自2006年年7月份以來，青海、廣西、浙江、黑月份以來，青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省、自治區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)患者使用安龍江和山東等省、自治區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸徽華源生物藥

18、業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后（欣弗酯葡萄糖注射液后（欣弗 ）后，出現(xiàn)胸悶、心，出現(xiàn)胸悶、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)絞痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)絞痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀，共造成共造成11人死亡。人死亡。8月月4日，衛(wèi)生部連夜發(fā)布了日，衛(wèi)生部連夜發(fā)布了立即暫停使用立即暫停使用“欣弗欣弗”的緊急通知的緊急通知。第三節(jié)第三節(jié) 多肽類抗生素多肽類抗生素一、萬古霉素及去甲萬古霉素一、萬古霉素及去甲萬古霉素速效殺菌劑速效殺菌劑萬古霉素（萬古霉素（vancomycinvancomycin）Z機制：作用于細菌細胞壁

19、，與黏肽側鏈結合形機制：作用于細菌細胞壁，與黏肽側鏈結合形成復合物，阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細胞壁成復合物，阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細胞壁形成形成速效繁殖期殺菌劑速效繁殖期殺菌劑Z對對G G+ +菌抗菌活性強，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；菌抗菌活性強，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對奈瑟菌屬可能敏感外，其他除對奈瑟菌屬可能敏感外，其他G G- -菌、結核桿菌、結核桿菌和真菌均耐藥菌和真菌均耐藥萬古霉素萬古霉素Z不作常規(guī)使用不作常規(guī)使用 僅用于嚴重僅用于嚴重G G+ +球菌，球菌，尤其尤其 MRSAMRSA，MRSEMRSE、腸、腸球菌感染；口服預防白血病全身感染；偽膜性球菌感染；口服預防白血病全身感染

20、；偽膜性腸炎腸炎Z毒性大：耳毒性，腎毒性，過敏反應，以及粒毒性大：耳毒性，腎毒性，過敏反應，以及粒細胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新細胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用生兒與早產(chǎn)兒禁用Z禁止：與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；與具禁止：與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；與具有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類）合用黏菌素類）合用快速靜注萬古霉素時，出現(xiàn)極度快速靜注萬古霉素時，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動過速和低血壓等特征性癥狀，稱過速和低血壓等特征性癥狀，稱為為“紅人綜合征紅人綜合征”去甲

21、萬古霉素（去甲萬古霉素（norvancomycinnorvancomycin）Z抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同，對抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同，對G G+ +菌，厭氧菌敏感，菌，厭氧菌敏感，MRSAMRSA，MRSEMRSE極為敏感，對大極為敏感，對大多數(shù)多數(shù)G G- -菌耐藥菌耐藥Z與其他抗生素間無交叉耐藥性與其他抗生素間無交叉耐藥性Z一般不作為一線藥應用，主要在其他常用抗生一般不作為一線藥應用，主要在其他常用抗生素無效或發(fā)生偽膜性腸炎時應用素無效或發(fā)生偽膜性腸炎時應用Z靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，以免靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，以免產(chǎn)生沉淀產(chǎn)生沉淀第四十一章第四十

22、一章 氨基糖苷類抗生氨基糖苷類抗生素素 （Aminoglycosides antibioticsAminoglycosides antibiotics）藥學院藥理學教研室藥學院藥理學教研室 崔泰震崔泰震TEL:教學目標教學目標 一、氨基糖苷類抗生素的共性一、氨基糖苷類抗生素的共性 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用化學結構化學結構 氨基糖苷類抗生素的基本結構是由苷元和氨基氨基糖苷類抗生素的基本結構是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。糖分子通過氧橋連接而成。 氨基糖氨基糖 + + 氨基醇環(huán)（苷元）氨基醇環(huán)（苷元）氨基糖苷氨基糖苷分分 類類T 天然來源天然來

23、源 來自鏈霉菌：鏈霉素來自鏈霉菌：鏈霉素streptomycin 卡那霉素卡那霉素kanamycin 大觀霉素大觀霉素spectinomycin 妥布霉素妥布霉素tobramycin 新霉素新霉素neomycin 來自小單胞菌：慶大霉素來自小單胞菌：慶大霉素gentamicin，西索米星，西索米星sisomicin 小諾米星小諾米星micronomicin，福提米星，福提米星Astromicin T 半合成半合成 阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素阿米卡星，奈替米星，異帕米星，卡那霉素B B氨基糖苷類抗生素的共性氨基糖苷類抗生素的共性六六 個個 相相 似似（四）耐藥性相似（四）耐藥性相似（

24、六）（六）不良反應相似不良反應相似（三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似（二）抗菌譜相似（二）抗菌譜相似（一）體內(nèi)過程相似（一）體內(nèi)過程相似（五）臨床應用相似（五）臨床應用相似（一）體內(nèi)過程相似（一）體內(nèi)過程相似 1. 1.吸收：為有機堿，口服難吸收，僅吸收：為有機堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；用于腸道感染和腸道消毒； 2.2.分布：血漿蛋白結合率低，主要分分布：血漿蛋白結合率低，主要分布于細胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃布于細胞外液；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏度高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障；障； 3.3.消除：不被代謝，原形腎小球濾過消除：不

25、被代謝，原形腎小球濾過排泄。排泄。（二）抗菌譜相似（二）抗菌譜相似- -菌：對需氧菌：對需氧G G- -桿菌有強大的殺滅作用；桿菌有強大的殺滅作用； 對對G G- -球菌效差球菌效差+ +球菌：耐藥金葡菌：有效球菌：耐藥金葡菌：有效 鏈球菌：無效鏈球菌：無效 3.3.結核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星結核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.4.腸球菌、厭氧菌：無效腸球菌、厭氧菌：無效（三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）終止） 干擾細菌胞漿膜通透性干擾細菌胞漿膜通透性 靜止期殺菌藥靜止

26、期殺菌藥aminoglycosidesTarget :核糖體核糖體30亞基亞基rRNA細菌蛋白質(zhì)合成細菌蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成示意圖蛋白質(zhì)合成示意圖AP肽鏈延伸階段肽鏈延伸階段起始階段起始階段終止階段終止階段RAP轉肽酶轉肽酶移位酶移位酶肽鏈延伸階段肽鏈延伸階段起始階段起始階段終止階段終止階段RAPAPaminoglycosides圖圖41-1 氨基苷類抗菌作用機制氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）（上圖為細菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導致錯誤編碼藥物導致錯誤編碼53mRNA正常細菌細胞正常細菌細胞起始密碼子起始密碼

27、子50S亞基亞基新合成的肽鏈新合成的肽鏈肽鏈釋放肽鏈釋放30S 亞基亞基53mRNA氨基苷類處理的細菌細胞氨基苷類處理的細菌細胞藥物阻斷起始復合物形成藥物阻斷起始復合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體藥物阻斷核糖體70S解離及肽解離及肽鏈釋放鏈釋放30S亞基亞基-50S亞基亞基細菌蛋白質(zhì)合成示意圖細菌蛋白質(zhì)合成示意圖（三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥 1. 1.起始階段：抑制起始階段：抑制30S30S亞基始動復合物和亞基始動復合物和70S70S亞基亞基始始 動復合物的形成

28、；動復合物的形成； 2. 2.延伸階段：與延伸階段：與30S30S亞基的亞基的P P1010蛋白結合，致蛋白結合，致A A位位歪歪 曲，曲，mRNAmRNA錯譯，阻止移位；錯譯，阻止移位； 3. 3.終止階段：阻止終止密碼子與終止階段：阻止終止密碼子與A A位結合；阻止位結合；阻止70S70S 亞基的解離。亞基的解離。 1. 1.起始階段：抑制起始階段：抑制30S30S亞基始動復合物和亞基始動復合物和70S70S亞基始動復合物的形成亞基始動復合物的形成 2. 2.延伸階段：與延伸階段：與30S30S亞基的亞基的P P1010蛋白結合，蛋白結合，致致A A位歪曲，位歪曲，mRNAmRNA錯譯，阻

29、止移位錯譯，阻止移位 3. 3.終止階段：阻止終止密碼子與終止階段：阻止終止密碼子與A A位結合；位結合；阻止阻止70S70S亞基的解離。亞基的解離。細菌核糖體細菌核糖體真核細胞核糖體真核細胞核糖體（三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似 干擾細菌胞漿膜的通透性干擾細菌胞漿膜的通透性 破壞細菌體屏障保護作用破壞細菌體屏障保護作用離子吸附作用離子吸附作用插入異常膜蛋白插入異常膜蛋白 G- cellenvelope（三）抗菌機理相似（三）抗菌機理相似 靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 干擾細菌胞漿膜通透性干擾細菌胞漿膜通透性

30、 靜止期殺菌藥靜止期殺菌藥（四）細菌的耐藥機制相似（四）細菌的耐藥機制相似 1.1.產(chǎn)生鈍化酶（產(chǎn)生鈍化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.2.細胞膜通透性下降細胞膜通透性下降: : 如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥 3.3.修飾靶蛋白（修飾靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）: : 如結核桿菌對鏈霉素的耐藥如結核桿菌對鏈霉素的耐藥 4.4.缺乏主動轉運功能缺乏主動轉運功能: : 如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥（四）細菌的耐藥機制相似（四）細菌的耐藥機

31、制相似 1.1.產(chǎn)生鈍化酶（產(chǎn)生鈍化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；溉缌姿峄?、腺苷化酶、乙?；覆煌g化酶滅活不同的藥物不同鈍化酶滅活不同的藥物不完全交叉耐不完全交叉耐藥藥同一種鈍化酶滅活多種藥物同一種鈍化酶滅活多種藥物完全交叉耐藥完全交叉耐藥（四）細菌的耐藥機制相似（四）細菌的耐藥機制相似 1.1.產(chǎn)生鈍化酶（產(chǎn)生鈍化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；溉缌姿峄?、腺苷化酶、乙?；?2.2.細胞膜通透性下降細胞膜通透性下降: : 如綠膿桿菌對

32、鏈霉素的耐藥如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥G- cellenvelope（四）細菌的耐藥機制相似（四）細菌的耐藥機制相似 1.1.產(chǎn)生鈍化酶（產(chǎn)生鈍化酶（modifying enzymemodifying enzyme）：）： 如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?2.2.細胞膜通透性下降細胞膜通透性下降: : 如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥 3.3.修飾靶蛋白（修飾靶蛋白（P P1010蛋白）蛋白）: : 如結核桿菌對鏈霉素的耐藥如結核桿菌對鏈霉素的耐藥 4.4.缺乏主動轉運功能缺乏主動轉運功能: : 如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥（

33、五）臨床應用相似（五）臨床應用相似 用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致全身感染用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致全身感染 對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染多需對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染多需要聯(lián)合應用其它抗要聯(lián)合應用其它抗G-菌的抗菌藥菌的抗菌藥 用于消化道感染、腸道術前準備用于消化道感染、腸道術前準備 鏈霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于結核鏈霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于結核病?。┲饕涣挤磻嗨疲┲饕涣挤磻嗨?.1.耳毒性：損害第耳毒性：損害第8 8對腦神經(jīng)，包括：對腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐；頭昏、惡心、嘔吐； 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降

34、低耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾、甚至永久性耳聾 預防：預防： 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力，詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力， 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效 利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用 H H1 1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。2.2.腎毒性腎毒性: : 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 預防：避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭預防：避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭

35、孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等；3.3.肌毒性：氨基苷類可阻滯運動神經(jīng)肌毒性：氨基苷類可阻滯運動神經(jīng)- -肌肉接頭肌肉接頭 原因：可能是氨基苷類與原因：可能是氨基苷類與CaCa2+2+結合，或在突觸前結合，或在突觸前膜與膜與CaCa2+2+競爭鈣結合部位，阻止競爭鈣結合部位，阻止CaCa2+2+參與乙酰膽堿參與乙酰膽堿的釋放所致的釋放所致防治：避免與肌松藥合用；防治：避免與肌松藥合用； 一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。4.4.過敏反應（以鏈霉素多見）過敏反應（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞增多、皮疹、藥熱、表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞增

36、多、皮疹、藥熱、過敏性休克等過敏性休克等 特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治防治 ：（：（1 1）皮試）皮試 （2 2）葡萄糖酸鈣）葡萄糖酸鈣 + + 腎上腺素腎上腺素藥物藥物對滅活對滅活酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性不良反應不良反應過敏反應過敏反應耳毒性耳毒性腎毒性腎毒性N-M接頭接頭 阻斷阻斷鏈霉素鏈霉素 + + +/+ + +卡那卡那 + + +/+ + +慶大慶大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +西索西索 + + + +/+ +奈替奈替 + + + + ？氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應比較氨基苷類對酶的穩(wěn)

37、定性與不良反應比較主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用主要氨基糖苷類抗生素的特點及應用 鏈霉素（鏈霉素（StreptomycinStreptomycin） 第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第第一個用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個抗結核藥。一個抗結核藥。 1. 1.抗菌譜：對結核桿菌、抗菌譜：對結核桿菌、G G- -桿菌作用強，對銅桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效綠假單胞菌無效 2. 2.耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 3. 3.臨床應用：（臨床應用：（1 1）兔熱病、鼠疫）兔熱病、鼠疫首選首選 （2 2）結核?。海┙Y核?。? + 其他抗結核藥其他抗結核藥

38、 （3 3）細菌性心內(nèi)膜炎：）細菌性心內(nèi)膜炎：+ + 青霉素青霉素 （4 4）布魯菌病：）布魯菌?。? + 四環(huán)素四環(huán)素 4. 4. 不良反應：耳毒性最常見（前庭損害為主），不良反應：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性、過敏性休克，亦有腎毒性，已其次為肌毒性、過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。少用。 Selman A. Waksman慶大霉素（慶大霉素（GentamycinGentamycin） 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1. 1.對對G G- -桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結核桿菌療效差或無效；結核桿菌療效差或

39、無效； 2. 2.臨床用于：臨床用于： （1 1）一般）一般G G- -桿菌感染桿菌感染首選首選 （2 2）綠膿桿菌感染：）綠膿桿菌感染：+ + 羧芐羧芐 （3 3）泌尿系手術前后預防感染，口服用于腸道）泌尿系手術前后預防感染，口服用于腸道感染及術前準備感染及術前準備 （4 4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染 3 3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見見卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin） 1.1.抗菌譜與鏈霉素相似，對結核桿菌有效，抗菌譜與鏈霉素相似，對結核桿菌有效，對綠膿桿菌無效；對綠膿桿菌

40、無效； 2.2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細菌易耐藥；菌易耐藥； 3.3.臨床少用，可作為二線抗結核藥臨床少用，可作為二線抗結核藥阿米卡星（阿米卡星（AmikacinAmikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 1.1.抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結核、綠抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結核、綠膿桿菌均有效；膿桿菌均有效； 2.2.對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3.3.用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染染首選首選其他氨基糖苷類抗生素其他氨基糖苷類抗生素 妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin）：對綠膿桿菌的作用）：對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌較慶大強，且無交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。的嚴重感染。 奈替米星（奈替米星（NetilmicinNetilmicin）：對）：對G G+ +球菌的作用強球菌的作用強于其他氨基糖苷類不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥于其他氨基糖苷類不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥耳毒性、腎毒性最小物無交叉耐藥耳毒性、腎毒性最小 新霉素（新霉素（Neomy