1、肝硬化合并急性腎損傷Arun J. Sa nyal, MD弗尼吉亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院要點：理解肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的概率和原因。理解急性腎損傷對肝硬化結(jié)局的影響。鑒別診斷急性腎損傷的原因。運用醫(yī)學(xué)手段逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征。學(xué)習(xí)肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷時進(jìn)行腎臟移植的指證肝硬化患者合并腎功能不全腎功能不全通常是肝硬化的并發(fā)癥之一。23%的肝硬化患者在腹水出現(xiàn)一年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，49%的患者在腹水出現(xiàn) 3-4年后發(fā)生腎功能衰竭。腹水出現(xiàn)后肝硬化患者的一年生 存率降至46%。這些數(shù)據(jù)說明了肝硬化患者發(fā)生腎衰竭的危險。評估腎功能不全的傳統(tǒng)定義及局限傳統(tǒng)上通常使用血肌酐評價肝硬化患者的腎功能。檢測血肌酐的優(yōu)

2、點是廣泛的使用性，以及大量的文獻(xiàn)支持它可用于無潛在肝疾病的多種臨床情況。然而，它受到很多因素的限制： 1由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)，實驗室間的檢測方法不同；2它的檢測受色素的影響，包括膽紅素，3肝硬化患者肌肉質(zhì)量肌酐的來源的減少導(dǎo)致低估腎衰竭的嚴(yán)重程度和4血肌酐的改變直至腎小球率過濾降低到一定程度才能發(fā)現(xiàn)。MDRD法計算腎小球濾過率應(yīng)用廣泛，但是還沒有被確認(rèn)在有肝臟疾病的情況下可以使用。急性腎損傷的定義及其在肝硬化中的應(yīng)用傳統(tǒng)意義上，腎衰竭是指血肌酐升高超過閾值。急性腎損傷是用來定義早期腎功能不全 的，以便在疾病的早期制定治療方案。近期，一個工作小組制定了急性腎損傷在肝硬化中的標(biāo)準(zhǔn)，包括以下改變48小時之內(nèi)

3、：1、血肌酐較基線升高50%2、血肌酐升高 0.3mg/dl26.4umol/l慢性腎臟病是指 GFR 60 ml/min MDRD法超過3個月。急性腎損傷重疊慢性腎臟 病ACKD 是指在慢性腎疾病根底上急性發(fā)作。其他標(biāo)準(zhǔn)：急性腎損傷的第三個標(biāo)準(zhǔn)是尿排出量 0.5 ml/min，至少6小時.預(yù)計值可用來評估預(yù)后。基于血肌酐上升的程度和或尿排出量的減少，急性腎損傷分為三期表1盡管這個定義拓寬了肝硬化患者中的腎功能不全的定義并且比之前的進(jìn)步，但是它仍是不適合的，因為它相對簡單尤其是在時間上，并且就結(jié)局而言它缺乏實用。這個工作組推 薦使用MDRD計算GFR，使得這個定義簡單并且運用廣泛，但是我們必須

4、知道MDRD還沒有被確認(rèn)可用于肝硬化和腹水患者。表1.急性腎損傷分期分期肌酐標(biāo)準(zhǔn)尿排出量標(biāo)準(zhǔn)1較基線升咼50%或者0.3mg/dl0.5 ml/min x 6 hrs2升高 2-3 倍 200-300% 0.5 ml/min x 12 hrs3升高300%或者在4mg/dl根底上急性升高0.5mg/dl肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷的原因多種原因可引起肝硬化患者的腎功能急劇衰退。一般被分為：腎前性、腎性和腎后性阻塞性表2.表2.肝硬化急性腎損傷病因腎前性：脫水表示常見19%勺需要急救的患者可發(fā)生急性腎損傷。腎前性氮質(zhì)血癥是急性腎損傷最常見的病因，約占急性腎損傷的32-67%。有效血流減少是腎前性急性

5、腎損傷的常見原因，液體攝入減 少、過度使用利尿劑、或者使用乳果糖導(dǎo)致胃腸液體喪失均可引起。肝腎綜合征是腎前性 氮質(zhì)血癥一種特殊的形式，一方面通過進(jìn)行性系統(tǒng)性微小動脈擴張和硬化性心肌病，另一方面通過腎交感活性增強致腎內(nèi)血管收縮、腎Na通路激活和腎內(nèi)自動調(diào)節(jié)因子衰竭機制導(dǎo)致有效血容量缺乏，約占肝硬化腎前性急性腎損傷的25%肝硬化的17%急性腎小管壞死也非常常見，嚴(yán)重缺血或者毒物例如氨基糖苷類、膿毒癥等可引起。CT檢查或心導(dǎo)管插入術(shù)注入造影劑引起造影劑腎病也很常見。MRI造影劑引起的系統(tǒng)性腎纖維化現(xiàn)在非常少見。急性腎損傷的病因影響預(yù)后；實質(zhì)性腎疾病的患者3個月存活率為73%感染患者和肝腎綜合征的患者

6、分別為46%和13%肝硬化患者合并急性腎損傷評估評估的主要目的包括：1、定義急性腎損傷及嚴(yán)重程度2、確定急性腎損傷的病因3、決策腎臟支持治療和對腎臟移植的影響何時疑心急性腎損傷，怎樣確診它及嚴(yán)重程度以下臨床情況經(jīng)常和急性腎損傷相關(guān)，發(fā)生急性腎損傷應(yīng)當(dāng)考慮以下情況：一般臨床狀態(tài)突然衰竭神狀態(tài)急劇惡化尿排出量減少胃腸道出血可能引起血容量減少的情況：例如腹瀉，過度使用乳果糖 近期或者當(dāng)下自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎SBP或者敗血癥重癥酒精性肝炎合并腹水早期發(fā)現(xiàn)腎損傷的目前方法缺陷和未來趨勢發(fā)現(xiàn)和評估肝硬化患者急性腎損傷的主要指標(biāo)是血肌酐。如上文所提，只有GFR發(fā)生顯著下降時血肌酐才會上升。并且，血肌酐的關(guān)注焦

7、點是“器官衰竭而不是“器官損傷。 理論上延遲了診斷并且限制了在腎臟損傷病程中早期干預(yù)的時機。我們也認(rèn)識到在肝腎綜合征中，以往的評估腎損傷的指標(biāo)組織學(xué)，尿沉渣，尿蛋白等不發(fā)生變化，也許，有 新的標(biāo)志物對診斷腎損傷和肝腎綜合征更敏感。目前，正在評估的用來鑒別容量反響性和 不反響性急性腎損傷的標(biāo)志物有：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白NGAL白細(xì)胞介素-18IL-18腎損傷分子-1 KIM-1肝腎綜合征*腎性：急性腎小管壞死AIN *、腎小球疾病間質(zhì)性腎炎、造影劑腎病 *腎后性：梗阻性尿路病Cvstati n-C確定急性腎損傷病因詢問病史引起血容量減少的臨床情況通常可從病史中獲取。發(fā)熱，無法解釋的腹瀉，

8、下肢發(fā)紅，這些重要的信息提示感染。 長期低血壓經(jīng)常與急性腎小管壞死相關(guān)。近期發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎為肝腎綜合征的開展提供線索。使用非甾體類抗炎藥，接觸造影劑或者腎毒性藥物均可從病史中獲取。尿檢測出現(xiàn)顯著蛋白尿或紅細(xì)胞管型提示腎小球源性腎功能不全。急性腎小管壞死會出現(xiàn)顆粒管型或者棕色管型。細(xì)胞管型不支持肝腎綜合征的診斷。當(dāng)患者使用利尿劑時，尿電解質(zhì)就不再像以前認(rèn)為的那么有用。尿低鈉40 meq/l。輸注白蛋白1 gm/kg -100 gm/d靜脈輸液目前已被推薦用來確定或者排除血容量缺乏引起的急性腎損傷。增加劑量應(yīng)該考慮 其他反響。白蛋白因為可以防止鈉負(fù)荷和稀釋肌酐而被推薦。敗血癥肝硬化患者發(fā)生

9、急性腎損傷或者無法解釋的衰竭時，應(yīng)當(dāng)考慮敗血癥是一個潛在原 因。應(yīng)該做血培養(yǎng)，腹水分析和培養(yǎng)，尿常規(guī)以及胸部X片。重度水腫的患者應(yīng)該檢查有無蜂窩織炎。陰囊蜂窩織炎經(jīng)常被漏檢，除非進(jìn)行全面的查體。敗血癥通過以下途徑導(dǎo)致 急性腎損傷：通過引起低血壓腎小管損傷 持續(xù)菌血癥心內(nèi)膜炎弓I起腎臟微小膿腫 藥物引起腎臟損傷氨基糖苷類、復(fù)方新諾明等 阻塞和尿膿毒癥相關(guān)肝腎綜合征定義為：肝硬化和腹水患者出現(xiàn)腎功能不全而無明顯的腎結(jié)構(gòu)損傷。由腎動脈收縮 和維持腎小球率過濾的腎內(nèi)自動調(diào)節(jié)機制衰竭引起。與血容量缺乏引起系統(tǒng)性主要是腸 系膜微小動脈擴張相關(guān)。通過高動力循環(huán)狀態(tài)的形成代償。隨著病程的進(jìn)展到達(dá)一個峰 值，心

10、臟不能維持有效器官灌注，心排血指數(shù)下降。從而導(dǎo)致保鈉激素和腎交感信號大量 釋放，弓I起腎血管急劇收縮，抵抗腎內(nèi)自我調(diào)節(jié)機制的調(diào)節(jié)而導(dǎo)致腎小球率過濾下降。肝 腎綜合征有兩型：快速進(jìn)展型1型和慢性進(jìn)展型2型。肝腎綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。1型肝腎綜合征和血容量缺乏引起的急性腎損傷的不同在于對補充血容量無反響。肝腎 綜合征和急性腎小管壞死很難區(qū)別表4。血容量缺乏、敗血癥、腎小管上皮細(xì)胞及顆粒管型、和高尿鈉提示診斷為急性腎小管損傷。表3肝腎綜合征 肝硬化合并腹水，血肌酐 1.5 mg/dl，利尿劑停止后至少 2天和使用白蛋白無進(jìn)展，未使用 腎毒性藥物，無腎臟疾病Salerno et al. Gut 20

11、07.epub March 2007表4.肝腎綜合征和急性腎小管壞死鑒別診斷肝腎綜合征急性腎小管壞死休克無經(jīng)常補充血容量反響無無尿鈉mmol/40鈉排泄分?jǐn)?shù)1尿滲透壓350顆粒管型無有腎臟支持治療和對移植的影響腎臟支持治療由透析治療的適應(yīng)癥決定，例如出現(xiàn)血容量過多對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生影響，胸膜摩擦音，高血鉀癥，高磷酸鹽血癥。尿毒癥腦病和肝性腦病并存時兩者很難區(qū)分。對 于非移植候選者和腎功能不全病因不可逆的患者來說，急性腎損害3期預(yù)示著死亡，腎臟支持并不能延長生命。對于移植候選者來說，當(dāng)出現(xiàn)透析的適應(yīng)癥時應(yīng)該開始腎臟支持治 療。對于腎移植后腎功能不能恢復(fù)的人群，考慮肝-腎移植的患者，和腎移植后進(jìn)行肝移

12、植的患者，持續(xù)的腎臟支持治療要先于肝移植。慢性腎疾病急性發(fā)作的患者也可考慮肝-腎移植。移植團(tuán)隊必須告知移植名單上的患者并且參與患者的管理。肝硬化合并急性腎損傷患者的治療 第一步：急性腎損傷的病因指導(dǎo)治療停用利尿劑停用乳果糖，如果軟條狀糞便頻繁4/天可恢復(fù)劑量停用所用腎毒性藥物血容量缺乏時經(jīng)常靜脈輸注白蛋白，用來診斷肝腎綜合征。對一些患者也經(jīng) 常使用類晶體，根據(jù)水腫、心肺功能異常、腹水嚴(yán)重程度和尿排出量決定。 適當(dāng)治療敗血癥1型肝腎綜合征治療預(yù)防策略：一些臨床情況開展成肝腎綜合征的危險極高，以下策略可預(yù)防肝腎綜合征的發(fā)生：在急性靜脈曲張出血時使用抗生素在自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎時使用白蛋白第1天和第3

13、天靜脈輸注1.5 gm/kg,最大量為100 gm/d急性酒精性肝炎時使用己酮可可堿。必須要強調(diào)的是使用己酮可可堿治療很 廣泛，但是沒有研究可以證實它在急性酒精性肝炎時阻止肝腎綜合征的作 用。最近，在一項研究血肌酐去除率為 40-80ml/min的肝硬化患者的單中心隨機對照實驗 中發(fā)現(xiàn)，與撫慰劑相比，己酮可可堿 1200mg/d可在6個月內(nèi)阻止肝腎綜合征發(fā)生。 這些數(shù)據(jù)應(yīng)該在其他實驗中驗證。1型肝腎綜合征的治療：腸系膜微小動脈擴張和血液積聚在內(nèi)臟循環(huán)中引起有效血容量 缺乏，促進(jìn)肝腎綜合征形成。目前治療1型肝腎綜合征的理論根底是促進(jìn)腸系膜血管收縮， 從而增加有效血容量缺乏的驅(qū)動力，提高心排出量和

14、腎臟灌注。主要治療包括：1、奧曲肽和米多君奧曲肽是抑素類似物，能夠增敏腸系膜微小動脈對a-腎上腺受體沖動劑米多君的縮血管活性。米多君通過形成活性代謝產(chǎn)物脫甘氨酸米多君發(fā)揮作用。劑量可由7.5mg日3次增至15mg日3次。最主要的副作用是臥位高血壓。關(guān)于奧曲肽、米多君聯(lián)合靜脈輸注白蛋 白的研究說明，逐漸增加米多君劑量可到達(dá)平均動脈壓穩(wěn)定升高15mmHe的效果。然而，常規(guī)藥物劑量是達(dá)不到這種效果的。奧曲肽可皮下注射100g日3次。目前沒有隨機對照試驗的數(shù)據(jù)可以驗證這種聯(lián)合用藥的有效性。非對照研究報道20-40%的患者腎功能提高，所有患者的整體存活率上升。我們必須警惕來源于非對照人群的回憶性研究數(shù)據(jù)

15、的夸 大。2、特利加壓素 ：是一種加壓素類似物，比加壓素更平安。用法是每4-6 小時快速靜脈注射 1mg ，如果 48-72 小時內(nèi)有其他反響，劑量可增至每 4-6 小時 2mg 。特利加壓素聯(lián)合白 蛋白可提高作用。特利加壓素的有效性已在臨床三期多中心隨機對照實驗和公開單中心實 驗中得到驗證。這些實驗都說明特利加壓素比撫慰劑更能逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征。然而，在實驗 中，它不能改善整體病因死亡率。 值得我們注意的是逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征的患者生存率提高了。 令人驚訝的是，在多中心實驗中，逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征的患者復(fù)發(fā)率極低n=1 ，再次治療的應(yīng)答和第一次治療相似。高膽紅素和肌酐是特利加壓素治療無反響的標(biāo)志。治療反響者

16、的 中位 MELD 評分超過 30， MELD 評分高不能排除使用特利加壓素治療，除非血肌酐超過 7mg/dl 。使用特利加壓素的考前須知包括：? 早期治療：血肌酐上升 5mg/dl 反響降低，血肌酐 7mg/dl ，肌酐升高或者 72 小時內(nèi)肌酐不下降。? 因治療無效在停藥前治療至少持續(xù) 72 小時，除非肌酐升高 7mg/dl 。對于肌酐快速升 高 1-1.5mg/dl/d 的患者，應(yīng)高度疑心高分解狀態(tài)例如敗血癥。? 當(dāng)出現(xiàn)其他反響，每 4-6 小時劑量按比例上升至 2mg 時，應(yīng)考慮心臟病風(fēng)險。? 有報道稱持續(xù)輸注特利加壓素的效果要好于間斷的快速注射。這還沒有在隨機對照實 驗中檢測，可以考

17、慮局部反響者使用。? 多器官衰竭的患者不適于治療，當(dāng)2 個或以上器官受到累及時。? 可使用加壓素 0.1-0.4 IU/min ，靜脈；然而，它的平安性不如特利加壓素，它只是第 2 或者第 3 選擇。3、單獨使用白蛋白 ：令人驚訝的是，在特利加壓素的實驗中，13%的患者只使用白蛋白逆轉(zhuǎn)了肝腎綜合征。這些患者符合肝腎綜合征的標(biāo)準(zhǔn)并已被記錄。這些說明了血容量減少 需要長時間的恢復(fù)，白蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞功能的生物學(xué)效應(yīng)及潛在的血管舒張狀態(tài)。4、去甲腎上腺素： 在一個初步研究中，去甲腎上腺素0.5-3mg/hr, 持續(xù)靜脈輸注和特利加壓素治療 1 型肝腎綜合征的效果是相當(dāng)?shù)摹τ谔乩訅核睾桶椎鞍谆蛘甙椎鞍?、奧 曲肽及米多君三聯(lián)療法無應(yīng)答的患者可考慮使用。5、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù) TIPS ：只有無對照的數(shù)據(jù)支持 1 型肝腎綜合征使用 TIPS，它在詢證醫(yī)學(xué)中不被支持。6、分子吸附循環(huán)系統(tǒng) MARS ：在一項研究中， MARS 證實可改善血肌酐，而其他方 法作用不大。它在肝腎綜合征中的作用還有待考證。米多君治療有效的患者應(yīng)該使用米多君預(yù)防肝腎綜合征復(fù)發(fā)嗎？ 一項病例對照研究說明延長輸注米多君對預(yù)防復(fù)發(fā)無益。如果 1 型