1、生物技術(shù)藥物與生物治療研究進展講座心得體會2014年11月16日，正值中國藥科大學(xué)78周年校慶，學(xué)校開展了“中國藥科大學(xué)2014年學(xué)術(shù)周”活動，開幕式上請到了四川大學(xué)副校長、中國科學(xué)院院士魏于全院士進行生命科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)介紹，魏院士從宏觀上講解了當(dāng)前生物技術(shù)藥物與生物治療研究的最新進展以及生物技術(shù)藥物和生物治療的一些問題。魏院士的報告受到了全體人員的熱烈歡迎，通過此報告，使我們很清楚的了解到生物藥物的市場環(huán)境與前景。報告主要是圍繞生物技術(shù)藥物與生物治療研究展開，并針生物技術(shù)藥物與生物治療兩個問題進行了詳細闡述。1 生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物發(fā)展的使命就是治療人類正在面臨的重大疾病問題如惡性腫瘤，

2、自身免疫疾病等，然后通過一些實際的數(shù)據(jù)證明了生物治療的前景是光明的、有希望的，有利潤的。目前生物治療的分類：1、免疫治療（細胞、細胞因子、抗體與疫苗等），2、基因治療，3、調(diào)節(jié)血管生成治療，4、調(diào)節(jié)細胞凋亡及分化誘導(dǎo)，5、小分子靶向藥物，6、干細胞與組織工程等再生醫(yī)學(xué)。1.1 基因治療基因治療被2009年Science雜志評選為全球十大科學(xué)進展之一，國際上每年發(fā)表的有關(guān)基因治療的論文數(shù)目在不斷地增加。基因治療是外源的遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）導(dǎo)入到患病個體中，從而達到干預(yù)或治療疾病的目的?；蛑委熤饕袃煞N方式：體內(nèi)基因治療、“離體”基因治療。體內(nèi)基因治療主要是通過局部注射、超聲導(dǎo)入，動靜脈注

3、射的方式將藥物導(dǎo)入到疾病組織?！半x體”基因治療主要是將疾病組織細胞取出進行體外培養(yǎng)后進行基因修飾，最后回輸?shù)皆摶颊唧w內(nèi)。為了使外源的遺傳物質(zhì)能夠穩(wěn)定不被分解，常選用的載體有兩大種：病毒載體（如Vaccinia virus），非病毒載體(如Lipidosome)。歐洲藥品管理局EMA推薦了一種基因療法藥物（Glybera），Glybera是由荷蘭一家生物技術(shù)公司uniQure研發(fā)并提交上市申請的，主要適用于那些患有脂蛋白酯酶缺乏（lipoprotein lipase deficiency）的患者，脂蛋白酯酶缺乏是一種極為罕見的遺傳缺陷病。無法承受脂肪顆粒，極易引致急性胰腺炎甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。俄

4、羅斯也批準(zhǔn)上市了一種作用于外周動脈疾病的基因治療藥物。但是基因治療所面臨的核心問題：“如何確定安全性與有效性”，同時基礎(chǔ)科學(xué)問題：“靶向性如何解決”。理想的類型是采用載體與外源的遺傳物質(zhì)的結(jié)合體是具有高效、靶向，低免疫原性的導(dǎo)入系統(tǒng)。因此，載體的類型就非常重要，對于非病毒載體可以在載體表面添加靶細胞表面抗原的抗體分子，或者是靶細胞的信號分子提高靶向性。目前病毒載體更為常用，腺病毒具有很強的優(yōu)勢：腺病毒復(fù)制可顯著增加治療基因的拷貝數(shù)、腺病毒復(fù)制具有溶解細胞的作用，腺病毒復(fù)制可起到“旁觀者”效應(yīng)。其技術(shù)關(guān)鍵問題是需要嚴(yán)格限制腺病毒只在靶細胞中復(fù)制，否則，將會產(chǎn)生巨大的毒性。為了提高提起靶向性，選擇

5、合適、特有的靶點非常重要，根據(jù)腫瘤細胞具有無限復(fù)制的特點可以在基因藥物前段添加端粒酶基因，另一方面腫瘤細胞在增值速度快，在腫瘤組織含氧量少，在基因藥物前段添加缺氧調(diào)控基因。最后報告中講到發(fā)現(xiàn)了具有協(xié)同或互補作用的雙治療基因，可使實驗動物體內(nèi)腫瘤完全消退。當(dāng)然，基因治療不僅局限于腫瘤的治療，在治療其他難治之癥也取得療效。如HIV、遺傳病的治療（如雷伯氏先天性黑蒙LCA）。如在治療腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）的治療，將患有該病的病人體內(nèi)的T細胞取出進行離體培養(yǎng)，一段時間后用LASN刺激培養(yǎng)的T細胞，將人屬ADA的cDNA導(dǎo)入該T細胞中，再培養(yǎng)一段時間，使添加的人屬ADA

6、基因整合到患者T細胞中，從而實現(xiàn)對疾病的治療。1.2 免疫治療 2013年底出版的美國科學(xué)雜志將免疫治療列為2013年度“十大科學(xué)突破”之首。腫瘤的免疫治療是以激發(fā)和增強機體的免疫功能，以達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。免疫療法只能清除少量的、播散的腫瘤細胞，對于晚期的實體腫瘤療效有限。故常將其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)方法聯(lián)合應(yīng)用。先用常規(guī)方法清掃大量的腫瘤細胞后，再用免疫療法清除殘存的腫瘤細胞，可提高腫瘤綜合治療的效果。可以分為兩種：細胞免疫治療與抗體治療。1.2.1 細胞免疫治療細胞免疫治療療法是采集人體自身免疫細胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量成千倍增多，靶向性殺傷功能增細胞免疫

7、治療強，然后再回輸?shù)饺梭w來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞，打破免疫耐受，激活和增強機體的免疫能力，兼顧治療和保健的雙重功效。細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）療法、樹突狀細胞（DC）療法、CLS生物免疫治療、DC+CIK細胞療法、自然殺傷細胞(NK)療法、DC-T細胞療法等。美國FDA批準(zhǔn)了首個前列腺癌免疫細胞治療藥物Provenge(Dendreon制藥公司研制)上市，從512名受試者參加的臨床試驗結(jié)果顯示，晚期前列腺癌患者采用Provenge治療后，3年生存提高了37，這是腫瘤生物治療劃時代的發(fā)展事件。1.2.2 抗體免疫治療抗體治療是利用抗體特異性結(jié)合并且殺傷患病組織、細胞，

8、從而起到治療疾病的目的?？贵w是機體的免疫系統(tǒng)在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白。主要分布在血清中，也分布于組織液及外分泌液中。近年來抗體ADC技術(shù)逐漸發(fā)展起來?？贵wADC是構(gòu)建“抗體-化學(xué)藥物偶聯(lián)劑”，利用抗體對靶細胞的特異性結(jié)合能力，輸送高細胞毒性化學(xué)藥物，以此來實現(xiàn)對癌變細胞的有效殺傷。報告中講到我國抗體藥物面臨的主要問題：1、抗體藥物數(shù)量少，2、技術(shù)創(chuàng)新能力不足，3、研發(fā)投入力度不夠，4、產(chǎn)業(yè)化進程緩慢。1.3 腫瘤干細胞與腫瘤治療 腫瘤干細胞（CSC/TSC）的概念在2001年被正式提出。Colin R Goding在

9、報告中介紹了腫瘤干細胞具有四個重要特征：1、自我更新的能力。自我更新能力是腫瘤干細胞保持分化為前體細胞的能力。2、多分化潛能。多分化潛能使腫瘤干細胞能夠產(chǎn)生不同分化程度的子代腫瘤細胞，在體內(nèi)形成新的腫瘤。同一腫瘤組織中，分化成熟的腫瘤細胞惡性程度較低，而分化差的腫瘤細胞惡性程度高。3、高增值能力。大量實驗表明，CSC/TSC比普通腫瘤細胞具有更高的增值能力。4、耐藥性。多藥耐藥（multidrug resistance， MDR）是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要原因之一。腫瘤干細胞細胞膜上多數(shù)表達ABC轉(zhuǎn)運體家族膜蛋白，能夠運輸并排出代謝產(chǎn)物，藥物等物質(zhì)，使得許多對腫瘤非干細胞具有抑制或殺傷作用的化療

10、藥物在腫瘤干細胞上發(fā)揮不了殺傷作用，或作用明顯減弱?；谀[瘤干細胞的理論，干細胞治療藥物也已經(jīng)出現(xiàn)，全球首款干細胞治療藥物在韓國上市，用作急性心肌梗死后治療，左心室射血分數(shù)將得到6改善。加拿大也上市了一款干細胞治療藥物Prochymal，Prochymal用于治療那些對激素類藥物無反應(yīng)的GVHD兒童患者，約有60的GVHD兒童患者使用此藥后癥狀得到改善。Prochymal由來自于健康的青年捐獻者骨髓中的間質(zhì)干細胞制備而成。另外美國FDA批準(zhǔn)的首個個人化的細胞美容療法Fibrocell Science。它是以受術(shù)者皮膚纖維母細胞為基礎(chǔ)，該產(chǎn)品可商業(yè)化的用于成人受術(shù)者面部皺紋。2 四川大學(xué)國家重點實驗室的介紹四川大學(xué)國家重點實驗室已經(jīng)建立了從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)及臨床治療等一整套關(guān)鍵技術(shù)平臺，并形成高度整合及相互關(guān)聯(lián)的“技術(shù)鏈”，建立了一支醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等多學(xué)科交叉融合、跨領(lǐng)域、產(chǎn)學(xué)研一體化、海內(nèi)外結(jié)合的人才隊伍。同時注重成果轉(zhuǎn)化，積極鼓勵企業(yè)早期參與。3 個人感想非常感謝學(xué)校在研究生學(xué)習(xí)階段安排的此次“中國藥科大學(xué)2014年學(xué)術(shù)周”活動，這次活動中的魏院士的講座不僅給我?guī)砹俗钚碌膶W(xué)科前沿知識，在他講到四川大學(xué)正在建立的藥物研發(fā)中心