1、異基因造血干細胞移植后純紅細胞再生障礙ABO血型不合不影響異基因造血干細胞移植的成功進行。許多研究表明，與 ABO相合的移植相比，兩者在植活時間，GVHD發(fā)生以及無病生存等方面差異不顯著 1。盡管如此，在ABO主要血型不合的異基因造血干細胞移植中，紅系造血延緩甚至發(fā)生純紅細胞再生障礙(PRCA)時有發(fā)生。本文就異基因造血干細胞移植后PRCA的特點，發(fā)病機理和防治措施作一綜述。1 發(fā)病情況純紅細胞再生障礙性貧血是指因紅系祖細胞受損衰竭而導致骨髓紅系細胞顯著減少，且不累及粒細胞和血小板的一種貧血。移植后 PRCA絕大多數(shù)發(fā)生于 ABO血型主要不合的骨髓移植 (BMT)，文獻僅 1 例見于 ABO相

2、合的 BMT 2。近年來異基因外周血干細胞移植 (Allo-PBSCT) 后的 PRCA也有報道，我院 12 例主要 ABO血型不合的 Allo-PBSCT 后發(fā)生 PRCA 5例。 PRCA患者移植后外周血網(wǎng)織紅細胞持續(xù)低下，血紅蛋白進行性下降，骨髓紅系增生低下甚至缺如，而粒系和巨核系基本正常。 BMT后 PRCA的發(fā)生率較低，文獻多數(shù)個例報道，據(jù)樣本較大的資料統(tǒng)計，主要 ABO血型不合 BMT后 PRCA發(fā)生率為 20%30% 3 6。 PRCA病程長短不一，許多可以自然緩解，持續(xù) 40605 d ，平均 202 d 。供受者 ABO主要不合與 PRCA發(fā)生密切相關，而且好發(fā)于 O型受者，

3、其中 AO發(fā)生率最高， B/ABO相對較少。為避免輸注干細胞時的急性溶血反應，移植前去除紅細胞者容易發(fā)生 PRCA，而用血漿交換降低凝集素滴度的移植則幾乎不發(fā)生 PRCA3。2 發(fā)病機制2.1 凝集素介導機制異基因造血干細胞移植后 PRCA的發(fā)病機制尚不明確，普遍的推測是凝集素介導的免疫機制異常導致紅細胞及其前體細胞的破壞。在 ABO主要不合的 BMT受者體內(nèi)存在抗供者紅細胞的凝集素，其滴度的高低對紅系生長的影響有許多研究。 Braine 等 13指出，移植前凝集素滴度越高，發(fā)生 PRCA的機會越大，貧血持續(xù)時間越長。臨床上移植前未采用血漿交換者凝集素滴度較高，容易并發(fā) PRCA。然而，大部分

4、作者卻認為只要移植前高滴度在移植后迅速下降就可避免 PRCA的發(fā)生，而移植后滴度持續(xù)增高的凝集素在 PRCA發(fā)生過程中更為重要。他們發(fā)現(xiàn)當移植后滴度持續(xù)較高時，紅系造血不出現(xiàn)，而當?shù)味冉抵烈欢ㄋ剑?116 或更低時，紅系生長才開始恢復 3，5。移植后凝集素的持續(xù)存在，提示受者源的免疫活性細胞持續(xù)存在并分泌凝集素。 Sniecinski 等 5通過 ABO抗原，同種異型免疫球蛋白和性染色體檢查， Cokerill 等 7檢測 Ph 染色體均證實 PRCA發(fā)生時受者源免疫細胞的存在。從 PRCA演變來看，有些病例在 GVHD發(fā)生或供者淋巴細胞輸注 (DLI) 后緩解 7，8，說明消除受者淋巴細

5、胞有助于 PRCA緩解，間接反映其致病作用。ABO抗原隨紅系細胞分化成熟而逐漸表達。多能干細胞一般不表達 ABO抗原，之后各階段細胞抗原表達比例因檢測方法不同各家報道不一，但都具有增加趨勢。 Sieff 等測得 A 抗原表達在 BFU-E 7%，CFU-E 38%； Blackcock 的結(jié)果為 BFU-E 49.5%， CFU-E 83.5%。凝集素如何與 ABO抗原作用從而破壞紅系前體細胞呢 ?Blackcock 推測定向祖細胞破壞可能是吞噬細胞介導調(diào)理作用引起的。 Sahovic 等 9從 PRCA患者取移植后 125 d 的外周血進行體外細胞培養(yǎng)，結(jié)果 BFU-E，CFU-E， CFU

6、-GM等生長良好，培養(yǎng)第 1 天加 10%20%患者血漿后各系生長不受影響，而在第 7 天加入補體，結(jié)果 BFU-E 90%被抑制。因此，他們認為 PRCA是由補體介導的紅系前體細胞破壞而引起的。2.2環(huán)孢菌素 A(CsA)Sniecinski 5的研究表明，比較兩種 GVHD預防方案， CsA Pred 組比 MTX Pred組 PRCA發(fā)生率高，指出 CsA是 PRCA發(fā)生的危險因素之一。 CsA可能起一種免疫調(diào)節(jié)作用，抑制供者 T 細胞而削弱清除受者源淋巴細胞的效應，而且不影響致敏淋巴細胞再次接觸抗原后的增殖能力 3，5，受者淋巴細胞得以存活并分泌凝集素。 但是，迄今絕大多數(shù)使用 CsA

7、的 BMT或PBSCT并未發(fā)生 PRCA，因此 CSA的致病作用還有爭議。2.3促紅細胞生成素(EPO)盡管多數(shù)研究指出移植后出血 EPO水平升高 1012，但是 Beguin 等 13發(fā)現(xiàn) Allo-BMT 后 EPO降低，認為 EPO分泌不足導致紅系恢復延遲甚至 PRCA。另外， Paltiel 11認為血清存在抗 EPO抗體，阻斷了 EPO 對紅系細胞的刺激作用。2.4病毒感染受者在 BMT后細胞免疫功能低下，容易發(fā)生病毒感染，比如巨細胞病毒 (CMV)，微小病毒 B19 等。 Niitsu等 14報道 PRCA患者 B19抗體 IgM滴度突然升高， B19 DNA陽性，考慮 B19 感

8、染選擇性抑制紅系祖細胞而導致PRCA。2.5自身免疫如同移植后出現(xiàn)的自身免疫性甲狀腺炎、重癥肌無力等疾病一樣， Roychowdhury2設想 PRCA也可能是移植后過繼轉(zhuǎn)移的自身免疫現(xiàn)象。3 治療異基因造血干細胞移植后 PRCA尚無特效治療。由于隨著受體內(nèi)凝集素滴度的逐漸下降，多數(shù)可自然恢復。因此，一般認為除了定期輸注紅細胞外，無需進一步治療。鑒于 CsA可能的致病作用，有的作者建議發(fā)生 PRCA時暫停使用 CsA3。如果 PRCA持續(xù)時間長，過多的紅細胞輸注導致體內(nèi)鐵負荷過量，應采取積極措施。3.1血漿置換原理在于降低凝集素滴度有助 PRCA緩解。 Or R 等 15報道 2 例持續(xù) 20

9、 周的 PRCA，經(jīng)血漿置換后抗體滴度降至 18時，紅系恢復生長。 Benjamin 等 1的 1 例 PRCA患者抗 A 凝集素滴度高達 116 000 ，他們采用供者型血漿先后進行 18 次血漿置換， PRCA最終緩解。我們也以類似方法成功治療了 2 例 Allo-PBSCT 后的 PRCA患者。因此，血漿置換對凝集素水平持續(xù)不降的病例是可行有效的。3.2EPOHeyll 等 10應用 EPO 4 000 IU/d 治療 PRCA，約 3 周后網(wǎng)織紅細胞開始上升，紅系造血恢復，呈一定的劑量效應關系。 Santamaria 等 16用 EPO治療 PRCA也取得良好的效果。 3.3 免疫抑制

10、劑針對存在的免疫功能紊亂，免疫抑制劑使用比較普遍，常見的有甲基強的松龍 (MP)，抗胸腺球蛋白 (ATG)、抗淋巴細胞球蛋白 (ALG)、強的松(Pred) 、靜脈免疫球蛋白 (IVIG) 等 2。3.4聯(lián)合治療上述方法單用的療效并不肯定，有時往往需要聯(lián)合或序貫應用方能奏效。如 Ohashi 等 12先后用 IVIG ，Pred,EPO治療均無效，最終以 MP和EPO聯(lián)用后 PRCA緩解。3.5供者淋巴細胞輸注 (DLI)Selleri 8報道 1 例 PRCA，常規(guī)治療無效，骨髓造血低下，他們以 G-CSF動員供者淋巴細胞進行 2 次 DLI，使 PRCA緩解。4 預防PRCA多數(shù)發(fā)生在主要

11、 ABO血型不合的 O型受者，因此對這類高危病例，在移植前采用血漿交換的方法降低受者體內(nèi)的凝集素滴度，或者同時采用去除紅細胞的方法，可能有助于預防移植后PRCA的發(fā)生。通過以上介紹我們了解到，雖然異基因造血干細胞移植后 PRCA發(fā)生率不高，診斷不難，多數(shù)可以自然緩解，但某些頑固性的病例還缺乏有效的治療，因此有必要進一步研究其發(fā)病機理，以便更好地指導臨床防治。參考文獻： 1Benjamin R J,Connors J& nbsp;M,McGurk S,et al.Prolonged erythroid aplasia after major ABO mismatched transplantat

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