1、第三章第三章 治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè) （ TDM ）與給藥方案與給藥方案 安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 第一節(jié)第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè) 一、 概述治療藥物監(jiān)測(cè)therapeutic drug mornitoring，TDM又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。TDM的定義定義：通過靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或定義：通過靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)

2、理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性以保證藥物治療的有效性和安全性。 TDM的使用，使臨床醫(yī)生第一次在給予患者藥物治療的時(shí)候，能通過監(jiān)測(cè)血藥濃度知道為什么患者在特定藥物劑量治療下反應(yīng)不佳，或者即便給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療劑量仍然出現(xiàn)藥物副作用。 TDM的臨床意義使給藥方案?jìng)€(gè)體化 診斷和處理藥物過量中毒 進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案 節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率 降低治療費(fèi)用 避免法律糾紛藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系 名稱名稱濃度范圍濃度范圍名稱名稱濃度范圍濃度范圍洋地黃毒

3、甙洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺普魯卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛爾普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉苯妥英鈉1020mg/L安安 定定0.52.5g/L撲撲 米米 酮酮1020mg/L格魯米特格魯米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺異噁唑磺胺異噁唑90100mg/L茶茶 堿堿1020mg/L水楊酸鹽水楊酸鹽1503

4、00mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍藥物治療中的誤區(qū) 誤區(qū)誤區(qū)：認(rèn)為藥物劑量與其血藥濃度之間成線性相關(guān)：即如果藥物劑量增加，其血藥濃度也會(huì)成線性比例的上升。所以如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量。 傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素: 個(gè)體差異個(gè)體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利用度藥物劑型給藥途徑及

5、生物利用度。 疾病狀況疾病狀況。 合并用藥合并用藥引起的藥物相互作用等等引起的藥物相互作用等等。 只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)客觀指標(biāo)，也就無從找出上述因素中是哪些在起作用?？剐穆墒СＫ幤蒸斂ㄒ虬菲蒸斂ㄒ虬?，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無法區(qū)別是劑量不無法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)足未達(dá)到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過低，導(dǎo)致治療失??；而對(duì)

6、另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。舉例： 前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對(duì)藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。 多年來，國內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用: 例如，通過TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47：提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下。 二 血藥濃度與藥理效應(yīng)對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正續(xù)時(shí)

7、間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。比。直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無法做到通常我們只能測(cè)定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度物在受體部位的濃度。藥理作用與血藥濃度相關(guān)性藥理作用與血藥濃度相關(guān)性 強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性舉例：如保泰松保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mgkg及10mgkg，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在1020gml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。有研究報(bào)道，42例癲癇病人

8、服用苯妥英苯妥英鈉鈉，每日劑量均為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(1020gm1)的僅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)，其中有三例超過30gml。 三 TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。（一）TDM的臨床指征藥物的有效血濃度范圍狹窄。同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；具有非線形藥代動(dòng)

9、力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；長期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化；懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；需進(jìn)行需進(jìn)行TDM的藥物的藥物 分分 類類 藥藥 品品強(qiáng)心甙強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮

10、、苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥平喘藥氨茶堿氨茶堿抗抑郁藥抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥碳酸鋰碳酸鋰免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢素環(huán)孢素A抗生素抗生素氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等氨基甙類、萬古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等（二） 決定是否進(jìn)行TDM的原則并不是

11、所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問題是進(jìn)年來有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病關(guān)系是否適用于病情情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄有效范圍是否很窄？e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)不可預(yù)測(cè)？f. 療程長短療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨顯著改變臨床決策

12、并提供更多的信息床決策并提供更多的信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDMTDM將是合理和有意義的。將是合理和有意義的。四、TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)申請(qǐng)取樣取樣數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理處理測(cè)定測(cè)定結(jié)果的結(jié)果的解釋解釋(二)取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。（三）測(cè)定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)(四)血藥濃度

13、的測(cè)定方法光譜法色譜法免疫法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差 2.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠 液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)手性藥物2.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）熒光偏振免疫法熒光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：

14、1：無環(huán)境污染和輻射傷害2：自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3：重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：1：試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2：不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè)血藥濃度測(cè)定儀器儀器：美國雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。熒光偏振免疫法(FPIA)原理：系統(tǒng)光源(鹵鎢燈) 發(fā)出不同波長的光,具有隨機(jī)的空間方向。位于光源前面的干涉濾光片, 只允許藍(lán)光(481 - 489nm) 通過, 這部分藍(lán)光經(jīng)過一個(gè)液晶偏振器,產(chǎn)生平面偏振藍(lán)光。平面偏振藍(lán)光激發(fā)熒光素,并使之躍遷到激發(fā)態(tài), 激發(fā)態(tài)熒光素瞬間釋放能量,發(fā)射出單一平面的偏振熒光熒光偏振免疫

15、法(FPIA) 當(dāng)熒光素同大的抗體分子結(jié)合時(shí)，它不能自由地轉(zhuǎn)動(dòng)，且發(fā)出的綠光同藍(lán)色激發(fā)光在同一平面，偏振被保留下來。相反，若熒光素沒有同抗體結(jié)合，可以自由轉(zhuǎn)動(dòng)，發(fā)出的綠光總是與藍(lán)色激發(fā)光在不同的平面，偏振便消失了。因此，在溶液中分子的旋光偏振的程度與分子的體積大小成正比，與熒光素轉(zhuǎn)動(dòng)速度成反比。熒光偏振免疫法(FPIA)在競(jìng)爭(zhēng)性免疫結(jié)合過程中，參與反應(yīng)的成份有抗體、病人的抗原以及熒光素標(biāo)記的抗原。熒光素標(biāo)記的抗原和病人的待測(cè)抗原(待測(cè)藥物或激素) 與抗體的結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。因此，當(dāng)病人的抗原濃度高時(shí)，熒光素標(biāo)記的抗原與抗體結(jié)合就少，熒光偏光度就少；反之熒光偏光度就大。測(cè)定每個(gè)樣本的偏振值,

16、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線，可以計(jì)算出待測(cè)樣本中藥物或激素的濃度。微粒子酶免分析法（MEIA）原理：MU（4-Methylumbelliferyl） 4甲基-7-羥基重豆素P：Phosphate 磷酸鹽五 TDM結(jié)果的解釋對(duì)TDM結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容了解患者情況，建立藥歷根據(jù)信息，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案治療方案調(diào)整(二) 有效血藥濃度范圍多數(shù)藥物的血藥濃度血藥濃度與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是

17、指最低有效濃度最低有效濃度( (minimum effect minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)與最低中毒濃度與最低中毒濃度( (minimum toxic concentrationminimum toxic concentration，MTC)MTC)之間的血藥濃度范圍。之間的血藥濃度范圍。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍為三個(gè)范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍 血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系 治療范圍治療范圍中毒范

18、圍中毒范圍無效范圍無效范圍最大耐受濃度最大耐受濃度最小最小有效濃度有效濃度有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況況。比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是1020gml，而有的老年患者的有效濃度僅為4gml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。這些現(xiàn)象表明，血藥濃度與藥理效應(yīng)之間的相關(guān)可能因某些因素某些因素如衰老、疾病、合并用藥等而產(chǎn)生變異，致使有效濃度范圍在某個(gè)病人體內(nèi)顯著地不同于一般人。為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療

19、失誤，近年來有人提出目標(biāo)濃度目標(biāo)濃度的概念。與有效濃度范圍不同，目標(biāo)濃度無絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。（三）掌握必要的資料 首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集。下述資料均與血藥濃度的解釋有關(guān)。 1.年齡 2.體重、身高 3.合并用藥 4.劑量、服藥時(shí)間、 采血時(shí)間 5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血 漿蛋白含量等 6.病人的依從性 7.其他疾病的影響 第二節(jié) 給藥方案 臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等間隔及給藥時(shí)間、

20、療程等。 設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)： (1)(1)目標(biāo)血藥濃度范圍目標(biāo)血藥濃度范圍 (2)(2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定一、給藥方案的設(shè)計(jì)（一）負(fù)荷劑量（DL）和維持劑量（ DM ）（二）給藥方案1.半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物3.半衰期長的藥物二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 (一)穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法 多次用藥當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D= D D= D (C/C)(C/C) D原劑量 C目標(biāo)濃度 D校正劑量 C測(cè)得濃度 (1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，所測(cè)即為偏谷濃度。 例：某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測(cè)得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測(cè)得血藥濃度C4.0g/ml。代入上式