1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南簡介復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 龔向光 胡善聯(lián)澳大利亞人口為1900萬，是由6個州和2個地區(qū)組成的聯(lián)邦，其主要政黨包括保守黨(執(zhí)政黨)和工黨。在澳大利亞，聯(lián)邦政府和州政府實(shí)行權(quán)力共享，聯(lián)邦政府主要負(fù)責(zé)社區(qū)服務(wù)，而州政府則主要負(fù)責(zé)州的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，包括公立醫(yī)院、道路、初等和中等教育等。澳大利亞是世界上最先制定藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的國家，自1993年藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南出臺第一版，1995年出版第二版后，以后又逐步進(jìn)行了局部調(diào)整。本文主要從澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南的產(chǎn)生、指南應(yīng)用的環(huán)境、指南的申請、指南的要求，以及指南的影響等方面對澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南

2、作一介紹。一、澳大利亞的健康保障制度概況1. 衛(wèi)生服務(wù)制度根據(jù)最初的聯(lián)邦組織法，衛(wèi)生服務(wù)提供是州政府的責(zé)職，而聯(lián)邦政府在衛(wèi)生服務(wù)提供上不承擔(dān)任何責(zé)任，但以后隨著稅收轉(zhuǎn)移制度的逐步完善，聯(lián)邦政府逐步開始和州政府聯(lián)合提供衛(wèi)生服務(wù)。聯(lián)邦政府對社區(qū)醫(yī)療和藥品服務(wù)或出院病人提供補(bǔ)貼，而州政府則提供醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的衛(wèi)生服務(wù)，但二者間的界限正在逐步變得模糊。2. 醫(yī)療保險制度澳大利亞居民享受全民健康保險，但30-40%的人口除享受全民健康保險外，也購買了私人健康保險。1953年的國民健康法案(National Helath Act)提供了全民健康保險的部分法律框架，澳大利亞的全民健康保險(Medic

3、are)自1983年開始實(shí)施。全民健康保險主要包括以下四方面內(nèi)容：(1)醫(yī)療服務(wù)保險項(xiàng)目(MBS)，對醫(yī)療服務(wù)、門診費(fèi)、影像檢查和病理檢查等進(jìn)行補(bǔ)償；(2)藥品報銷項(xiàng)目(PBS)，對藥品進(jìn)行補(bǔ)償；(3)州政府和聯(lián)邦政府在提供全民健康保險項(xiàng)目上責(zé)任的合同；(4)專項(xiàng)補(bǔ)助基金。對藥品的補(bǔ)償是通過以下過程進(jìn)行的，即病人持醫(yī)生處方到藥店購買列入PNS報銷目錄的處方藥時，病人按一定條件實(shí)行共付，而藥劑師則可按病人共付額和醫(yī)療保險規(guī)定的藥品價格間的差額來從PBS處獲得補(bǔ)償。通過這一過程，政府可從三方面對藥品的補(bǔ)償進(jìn)行控制：(1)聯(lián)邦政府可以決定那些藥品可以得到補(bǔ)償，對這些藥品使用的適應(yīng)癥是否作出限制，以及

4、藥品價格；(2)藥店對藥品的進(jìn)銷差是固定的；(3)控制藥劑師的數(shù)量，以提高藥劑師工作的成本效益。3. 藥品管理體制任何一種新藥在澳大利亞上市前，必須得到國家治療性藥品管理局(TGA)的注冊證，TGA相當(dāng)于美國的FDA、英國的藥品安全委員會(CMS)或法國的藥品管理局。TGA根據(jù)藥品的臨床療效、安全性、藥品質(zhì)量以及有效性，來評價藥品是否可以在澳大利亞注冊。如果一個公司的藥品得到澳大利亞的注冊證，原則上可以以任意價格在澳大利亞銷售，但如想得到澳大利亞全民健康保險的報銷，則必須申請列入PBS的報銷目錄，這就使醫(yī)藥企業(yè)必須與全國健康保險部門談判，來決定其藥品在澳大利亞的銷售價格。PBS根據(jù)醫(yī)療需要、相

5、比較的效益和費(fèi)用、以及成本效益分析來作為評價標(biāo)準(zhǔn)，而不再重新評價臨床療效和安全性等。申請PBS報銷目錄和申請注冊證由衛(wèi)生部內(nèi)兩個不同的部門負(fù)責(zé)，并且由相互獨(dú)立的兩個咨詢委員會提供咨詢，其對藥品的評價標(biāo)準(zhǔn)也完全不同。如果一個藥品得到了注冊證，但未能列入PBS報銷目錄，則一般而言，其市場將特別小，如在1998年，澳大利亞處方藥的自費(fèi)市場僅約為6%。在澳大利亞，誰能銷售何種類型的藥品有嚴(yán)格的規(guī)定。所有的化學(xué)藥品在其注冊時，都根據(jù)藥品和毒品法規(guī)定進(jìn)行了嚴(yán)格的分類。總體而言，處方藥被分為第4類或第8類，而非處方藥(OTC)則被分為第2或第3類。其中第2類藥品只能在藥店銷售，并且由藥劑師提供，而第3類藥品

6、也只能在藥店銷售，但不需要藥劑師。另外，藥品的分類也決定了其做廣告的范圍，如第4類藥品不能直接向公眾做廣告等。二、澳大利亞的藥品保險項(xiàng)目(PBS)1. PBS簡介澳大利亞的藥物報銷目錄(PBS)是一個綜合性、公共財政資助的保險項(xiàng)目，其目的是為了讓藥劑師對經(jīng)選擇的處方藥得到補(bǔ)償。到2001年8月，PBS的藥品目錄中共覆蓋了594種處方藥(通用名)，如按商品名計，為2448種藥品。從嚴(yán)格意義上講，PBS補(bǔ)償?shù)乃幤纺夸洸皇且环N處方集。如果一個廠家或企業(yè)能提出依據(jù)來證實(shí)其生產(chǎn)的藥品與目錄上的同類藥同樣有效，而其藥品的費(fèi)用并不比已列在上面的同類藥品貴，這種藥就可以被增加到藥品目錄上，PBS的藥品目錄每季

7、度出版一次。PBS的主要特點(diǎn)是：(1)是一個覆蓋面較廣的保險項(xiàng)目；(2)許多必需的藥品都得到政府的補(bǔ)償；(3)對無法自我診斷和自我治療的疾病用藥首先考慮補(bǔ)償；(4)病人可以自由選擇通科醫(yī)生，及選擇藥劑師配藥；(5)病人以處方費(fèi)來作為共付，而不是依據(jù)藥品治療的重要程度；(6)有兩種水平的共付，對一般病人而言為20.60澳元，而對持社會保障卡病人，則其共付水平僅為3.3澳元。新藥較難列入PBS的藥品目錄中，除非有足夠的臨床比較的證據(jù)來顯示其療效、安全性和成本效益。但即使這些藥被列入PBS，其使用領(lǐng)域或治療的適應(yīng)癥也將受到限制。另外，藥物報銷咨詢委員會(PBAC)還對某種藥品在某一價格水平是否具有成

8、本效果以及在哪個價格范圍內(nèi)具有成本效果提出建議，這些建議將提供給一個獨(dú)立的機(jī)構(gòu)(藥品報銷定價管理機(jī)構(gòu), PBPA)作決策參考。2. PBS的產(chǎn)生背景二戰(zhàn)后，當(dāng)時的澳大利亞政府想建立一個體系，來確保居民的基本藥物可及性。但該計劃從一開始應(yīng)頗受爭議，1944年試圖建立該體系的第一個法案因違反澳大利亞憲法而在高等法院未能通過，其主要反對者為醫(yī)務(wù)人員。隨著憲法的修改，在1947年試圖建立該體系的第二個法案獲得通過，1948年即正式實(shí)施了藥品受益項(xiàng)目(PBS)。根據(jù)1953年的全民健康法案建立了藥品受益咨詢委員會(PBAC)，來為衛(wèi)生部就何種藥物能列入PBS提供建議，而衛(wèi)生部將作出最后的決策。PBAC的

9、人員構(gòu)成在1970年前一直是保密的，其對何種藥物可列入PBS或何種藥物不可列入PBS的原因也不被公開。盡管PBAC提供相應(yīng)的建議，但其不用考慮費(fèi)用。藥廠提供給PBS的藥品價格由衛(wèi)生部與藥廠談判后決定。由于那時的藥廠主要為英國藥廠，因此主要采用英國的藥品價格。因此與英國一樣，澳大利亞藥品價格上漲較快，這就促使其在1963年，成立了藥品報銷定價管理局(PBPB)。經(jīng)過20余年的努力，澳大利亞的藥品價格在發(fā)達(dá)國家中處于較低水平。醫(yī)藥行業(yè)一直在努力表達(dá)其對價格和價格對行業(yè)生存影響的看法，同時由于PBS費(fèi)用的總體上升(圖1)，因此在1987-1992年間，醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域進(jìn)行了一定的改革。首先是對全民健康法

10、案的修改，要求PBAC在向衛(wèi)生部作推薦時應(yīng)同時考慮藥品的費(fèi)用和療效；二是在PBAC的成員組成上，衛(wèi)生部任命了一些對成本效益分析感興趣的學(xué)術(shù)界人士；三是為PBAC建立了二個分委員會，以協(xié)助其對藥物的評價，這二個分委員會分別為藥品利用委員會(DUC)和經(jīng)濟(jì)學(xué)分委員會(ESC)；四是建立藥品報銷定價管理機(jī)構(gòu)(PBPA)代替了藥品報銷定價管理局(PBPB)，以在制定藥品價格時充分考慮醫(yī)藥行業(yè)對澳大利亞經(jīng)濟(jì)發(fā)展所作出的貢獻(xiàn)。3. PBS藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的發(fā)展(1) 初始階段：1987-1994年澳大利亞在申請PBS藥品目錄過程對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的要求，首先是在1987年對法律和法規(guī)進(jìn)行了部分修改，其次是

11、建立相應(yīng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南。最初的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南于1991年提出草案，于1992年8月正式出臺，在1993年1月正式實(shí)施。在1991-1992年間，雖然沒有強(qiáng)制要求，但卻鼓勵藥廠提供藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報告。自1993年正式實(shí)施后，就開始強(qiáng)制性要求醫(yī)藥企業(yè)必須根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南提供相應(yīng)的資料，來申請其藥品列入PBS藥品目錄。1993年，PBAC在藥物利用分委員會(DUC)的基礎(chǔ)上，又成立了其第二個技術(shù)性分委員會(經(jīng)濟(jì)學(xué)分委員會，ESC)，來協(xié)助評價成本效益的數(shù)據(jù)。經(jīng)濟(jì)學(xué)分委員會成員主要包括臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家，醫(yī)藥行業(yè)也有一個代表在這個分委員會中，澳大利亞在1993年突然實(shí)施的藥

12、物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南在開始階段產(chǎn)生了一系列的問題：一是醫(yī)藥行業(yè)沒有能力根據(jù)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南來準(zhǔn)備含有足夠信息的申請；二是缺乏費(fèi)用信息，但這隨著指南中費(fèi)用手冊的出版而有所緩解；三是醫(yī)藥企業(yè)中缺乏衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的專家，同時衛(wèi)生部在這方面的專業(yè)人員也相對缺乏。(2) 鞏固階段：1995年在1992-1995年間，醫(yī)藥企業(yè)和衛(wèi)生部雙方都逐漸在經(jīng)濟(jì)學(xué)評價上取得了一定的經(jīng)驗(yàn)，但兩者之間的關(guān)系也因此而變得更加對立。在1995年11月，指南出版了第二版。盡管在修改過程中已征求了醫(yī)藥企業(yè)的意見，但第二版被認(rèn)為比第一版更加嚴(yán)格。第二版的變化在很大程度上依賴于PBAC和ESC及衛(wèi)生部工作人員的經(jīng)驗(yàn)，特別強(qiáng)調(diào)了隨機(jī)對照臨床

13、試驗(yàn)(特別是配對對照試驗(yàn))的使用，而對觀察法和專家法則不提倡。第二版要求企業(yè)對所有的生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，識別出最好的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，并對該臨床試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，如果可能的話，則對臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。由于這些數(shù)據(jù)主要來自臨床試驗(yàn)過程中收集的，因此第二版也加強(qiáng)了對資料來源的要求。第二版之所以作此修改是因?yàn)椋S著指南的實(shí)施，PBAC注意到了觀察研究所產(chǎn)生的偏倚，以及過度依賴臨床意見和假設(shè)很難作出判斷第二版指南沒有對經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法進(jìn)行清晰的描述，這主要是由于決策者認(rèn)為臨床評價是許多決策的最主要方面。這與其他許多國家同時期建立的指南恰恰相反，特別是在加拿大剛修改過的指南，因此這招致了企業(yè)的

14、強(qiáng)烈批評。這實(shí)際上也反映了指南是重視經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的技術(shù)，還是反映委員們根據(jù)試驗(yàn)為基礎(chǔ)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果決策時的經(jīng)驗(yàn)和偏好。以試驗(yàn)為基礎(chǔ)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價重視試驗(yàn)的結(jié)果，雖然減少了效益和增量成本效益比測算時的不確定性，但卻無法外推至整個社會 和人群，無法進(jìn)行成本效用評價。同時，在1995年，也產(chǎn)生了一個新問題，就是衛(wèi)生部內(nèi)部對藥廠提出申請進(jìn)行處理的人員極少(4人)。隨著申請的增加和申請復(fù)雜程度的加重，其工作負(fù)荷日益加重，這直接導(dǎo)致了第一個外部評價機(jī)構(gòu)的出現(xiàn)。第一個外部評價機(jī)構(gòu)建立在澳大利亞紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)內(nèi)，名稱為紐卡斯?fàn)栐u價組(NEG)，其人員主要大學(xué)科研人員組成，包括臨床藥理學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)和生物統(tǒng)計學(xué)

15、等方面的專家。(3) 評估和修改階段 1996年-目前第二版指南出版后，有許多文章從各方面對評價指南進(jìn)行了介紹和評價，這實(shí)際上標(biāo)志著對指南的系統(tǒng)評價的開始。同時，根據(jù)對指南全方位的評估，包括技術(shù)和進(jìn)程等問題，第二版指南作了一些微小的調(diào)整，如在2000年4月就進(jìn)行了一些調(diào)整，強(qiáng)調(diào)了需要列出所有的臨床隨機(jī)試驗(yàn)和尋找隨機(jī)臨床試驗(yàn)的方法。3. PBS藥品目錄的申請過程在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南出臺以前，藥廠通過PBAC申請PBS藥品目錄，然后PBAC向衛(wèi)生部和藥品報銷價格管理機(jī)構(gòu)(PBPA)提供建議，然后衛(wèi)生部再根據(jù)PBAC的建議進(jìn)行決策，PBPA則通過與藥廠談判來決定價格。但在指南出臺后，這里增加了兩個環(huán)

16、節(jié)，即PES和ESC(圖2)。在指南出臺后，藥廠如想讓其藥品列入PBS藥品目錄，就必須按照一系列綜合性的指南(包括藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南)準(zhǔn)備相應(yīng)的資料，并將要求增列入PBS藥品目錄(或替代目錄上現(xiàn)有藥品)的申請書遞交到衛(wèi)生部。衛(wèi)生部中的藥物評價部門(PES)將對申請的技術(shù)報告進(jìn)行詳細(xì)的評價，評價主要包括文獻(xiàn)檢索的綜述，治療的相對性推薦提出簡要的建議 對申請的詳細(xì)評述意見 申請藥 廠PESESCPBAC衛(wèi)生部PBPA價格和費(fèi)用影響決策目 錄圖2 藥物列入PBS的審批過程以確定是否忽略了相關(guān)的試驗(yàn)，重新分析試驗(yàn)結(jié)果，核實(shí)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中所使用要素的費(fèi)用。偶爾，也會重新擬合模型并進(jìn)行進(jìn)一步的敏感度分析以檢

17、驗(yàn)其結(jié)果的可靠性。PES的詳細(xì)評價和藥廠的申請書，將一起被遞交給經(jīng)濟(jì)學(xué)分委員會(ESC)。ESC將對每個申請藥品的臨床效果比較、數(shù)據(jù)質(zhì)量、假設(shè)合理性、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型等方面提出簡要的意見，并上報給PBAC。ESC特別喜歡使用邊際來進(jìn)行決策，即確定新產(chǎn)品產(chǎn)生更多效益所需的邊際成本。PBAC將根據(jù)ESC的意見和其自身的討論結(jié)果，對聯(lián)邦衛(wèi)生部作出建議，聯(lián)邦衛(wèi)生部再決定該藥是否可被列入PBS的報銷范圍。PBAC在其提出建議時，不僅需要考慮藥物間相互比較的成本和效益，還應(yīng)考慮一種新藥的市場需求、治療疾病的重要性及流行程度。當(dāng)然，PBAC在作出建議時，也要盡量避免藥物可及的不公平性。例如，雖然一種藥雖然未能

18、列入PBS報銷目錄，但由于已經(jīng)取得注冊證，從而使部分人因?yàn)橹Ц兜闷鸲苁褂眠@種藥物，但另一些人則不能，這就會導(dǎo)致藥品可及的不公平。最后是價格的制定，PBAC在提供給衛(wèi)生部建議的同時，也向PBPA提供治療的相對性的資料。PBPA將通過與藥廠談判確定價格，并向衛(wèi)生部提出價格及其對PBS費(fèi)用所造成的影響。最終確定價格的依據(jù)之一是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中所使用的價格，因此藥品價格與其臨床療效有關(guān)，而不是與生產(chǎn)商的成本或藥物的可得性以及利潤相關(guān)。一旦一種藥物被批準(zhǔn)列入PBS中，臨床醫(yī)生就可以處方這種藥物，政府在減去病人的自付后支付藥品的費(fèi)用。一種藥物從提出申請到被列入到處方集中常需要32個星期，其中從提出藥廠申

19、請到ESC向PBAC提出建議階段常需約11周，其余時間主要用來管理進(jìn)程、價格談判，以及處方集公布的準(zhǔn)備。大多數(shù)經(jīng)濟(jì)學(xué)評價常與注冊的最后階段同時進(jìn)行，以避免拖延時間。三、PBS的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南的特點(diǎn)由于澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南是規(guī)范藥廠向PBAC提供申請時的文件準(zhǔn)備指南，因此實(shí)際上澳大利亞藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南是PBAC的指南，而PBAC則是指南的權(quán)力主體，有權(quán)對指南的要求作出合理解釋。從總休上看，第二版藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南有以下特點(diǎn)(詳細(xì)描述見第四部分)：1. 試驗(yàn)設(shè)計 由于第一版指南對數(shù)據(jù)的收集沒有特別明確的限制，從而使在收集數(shù)據(jù)時帶來一定的傾向性。因此，在第二版指南中，配對隨機(jī)臨床試驗(yàn)被首

20、推，其次是二個隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，但其對照相同，第三才是非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，這在美國可能包括利用大型病人數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的研究，而專家的意見組成了第四層次的數(shù)據(jù)來源。當(dāng)然，申請中也可以包括多個層次的數(shù)據(jù)來源。 配對隨機(jī)臨床試驗(yàn)被首推，是因?yàn)槠溆幸粋€隨機(jī)化過程，可以消除偏倚和混雜，以避免臨床評價和經(jīng)濟(jì)學(xué)評價時的不確定性。在某些情況下，無法進(jìn)行配對隨機(jī)臨床試驗(yàn)，這時可以進(jìn)行二個隨機(jī)的臨床試驗(yàn)，但選擇同一個對照。但很明顯的，在對二個藥品進(jìn)行評價之前，應(yīng)首先分析這二個隨機(jī)臨床試驗(yàn)的可比性。在沒有隨機(jī)臨床試驗(yàn)的情況下，則在二種藥品間進(jìn)行區(qū)別相對較難。因此這時，可采納非隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括傳統(tǒng)的流行病學(xué)研究(如隊(duì)列研究和

21、病例對照研究)、準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(如前后對照研究和準(zhǔn)目標(biāo)研究)等。而在沒有任何數(shù)據(jù)的情況下，只能利用專家的意見。2. 分析方法 第二版指南特別強(qiáng)調(diào)“以治療為目的”(Intention to Treat)的分析方法?！耙灾委煘槟康摹笔且环N分析方法，它包括用于分配至某一特定治療上的所有方面資源，而不管其接受了處方制度或是否接受了研究的整個隨訪過程，它包括了所有隨訪項(xiàng)目以預(yù)測缺損值的可能結(jié)果。另外，指南中也對何時適合使用和如何進(jìn)行薈萃分析(meta-analysis)提出了建議。3. 對結(jié)果的測量 第二版指南在結(jié)果的測量上較為重視病人相關(guān)產(chǎn)出(Patient-revelant outcome)的測量。病人

22、相關(guān)結(jié)果是一個廣泛的含義，可包括所有對病人有意義的健康產(chǎn)出，所有作為病人疾病繼續(xù)治療的資源，所有非直接產(chǎn)出或無形產(chǎn)出。最常見的病人相關(guān)結(jié)果可包括：初步臨床產(chǎn)出、生命質(zhì)量或效用衡量，以及經(jīng)濟(jì)投入和產(chǎn)出。對每一個定義后的病人相關(guān)結(jié)果，應(yīng)注意描述其自然單位，報告其作用大小，并提供95%可信區(qū)間。同時，應(yīng)說明是否在分析中應(yīng)用了“以治療為目的”。如果沒有，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可用“以治療為目的”來進(jìn)行分析。另外，也應(yīng)討論一些臨床上重要差異的定義。在試驗(yàn)結(jié)果為陰性時，是否計算了“試驗(yàn)效力”(即試驗(yàn)證實(shí)治療有效性的能力)，并提供相應(yīng)結(jié)果。當(dāng)計算了多個產(chǎn)出指標(biāo)時，應(yīng)討論是否要對分析中的多個比較進(jìn)行校正，以及如何進(jìn)

23、行校正。4. 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法在第二版中最引人爭議的是對二種經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的要求，即對以臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)的初步評價，和以模型模擬為主的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評價。雖然仍承諾對經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評價進(jìn)行評價，但第二版卻試圖以在隨機(jī)試驗(yàn)中測量的增量成本和產(chǎn)出來進(jìn)行初步評價，如果經(jīng)過初步評價，藥品的經(jīng)濟(jì)價值已經(jīng)明確，就不一定要進(jìn)行模型評價。PBCA提倡初步評價的原因是基于以下二點(diǎn)：(1)由于經(jīng)濟(jì)學(xué)評價涉及到因果關(guān)系，因此應(yīng)盡量縮小研究過程中的偏倚(系統(tǒng)誤差)和機(jī)遇(隨機(jī)誤差)，而一個設(shè)計得很好的隨機(jī)試驗(yàn)就能做到這一步。相反的，在模型評價過程中，要減少偏倚是不可能的，而只能對原先的假設(shè)進(jìn)行作出客觀而清楚的判斷。(2)提倡以證據(jù)為

24、基礎(chǔ)的初步評價也可以使決策從經(jīng)驗(yàn)型向循證決策轉(zhuǎn)變。但在第二版中也提出，在某些情況下，以證據(jù)為基礎(chǔ)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價可能仍是不夠的。如果隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)考慮進(jìn)行模型評價。² 從中間結(jié)果推到最終結(jié)果，或?qū)⑼馔飘a(chǎn)出的范圍；² 將試驗(yàn)期間或治療期間得到的結(jié)果外推到可能的使用期限；² 為了檢驗(yàn)試驗(yàn)中不同主題、不同病人，以及試驗(yàn)的不同環(huán)境和PBS的社區(qū)環(huán)境間的差異；² 為了修改試驗(yàn)中測量到的資源利用方式，以使其更接近于在澳大利亞真正的資源利用模式；² 為了包括所有在試驗(yàn)中沒有測量到的資源提供的相對差異，或排除由于因進(jìn)行試驗(yàn)而過度利用資源的影響。

25、但在最小成本分析方法、成本效益分析、成本效果分析和成本效用分析方法的選擇上，澳大利亞第二版指南并沒有限制那種方法的使用，只是不贊成建立在眾多假設(shè)之上的成本效益分析。四、 指南對利益各方產(chǎn)生的影響1. 制藥業(yè)指南對制藥業(yè)的影響主要體現(xiàn)在二個方面，首先是對藥廠準(zhǔn)備資料的影響，其次是指南的產(chǎn)生對整個醫(yī)藥行業(yè)的影響。(1) 對藥廠準(zhǔn)備資料的影響指南給制藥業(yè)帶來一定的實(shí)際問題，首先是對于研究藥品而言，對照療法的選擇是否恰當(dāng)。指南要求的對照應(yīng)是研究藥品最廣泛使用的療法，但問題是選擇目前最廣泛使用的療法，還是選擇三年后研究藥品上市時最常用的療法。另外，由于研究藥物往往可能替代不止一種常用療法，只選擇一種常用

26、療法有時可能會出現(xiàn)錯誤的結(jié)論。其次，藥廠現(xiàn)有的臨床資料可能并不適合作經(jīng)濟(jì)評價。如有些研究只能測量到中間產(chǎn)出，而無法測量到最終產(chǎn)出，而無法進(jìn)行增量的成本效益分析。第三，有些新藥的優(yōu)勢如完全按照指南可能很難得到確實(shí)，如患者依從性的提高和醫(yī)生工作效率的提高等。 因此，澳大利亞國家監(jiān)測辦公室(ANAO)在1996-1997年出版的監(jiān)測報告中認(rèn)為，雖然一個藥物列入PBS的時間自1991年以來已有所下降，但申請藥品被批準(zhǔn)的比例由于引入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的要求而出現(xiàn)下降。(2) 對醫(yī)藥行業(yè)的影響在1995年，澳大利亞行業(yè)協(xié)助委員會曾對PBS的整個申請過程對醫(yī)藥行業(yè)的影響作為一個評價，在1996年正式發(fā)表了評價報

27、告行業(yè)委員會報告1996。報告除了評價藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指南外，同時也對PBS藥品目錄的整個申請過程進(jìn)行了詳細(xì)評價，主要有以下結(jié)果：(1)PBS是阻礙澳大利亞醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的主要因素；(2)PBS由于引入了低價格、用量控制和列入報銷目錄的滯后，因此明顯影響了醫(yī)藥企業(yè)在澳大利亞的投資；(3)PBS藥品目錄申請過程急需改革；(4)嚴(yán)重影響了澳大利亞居民將來對藥品的可及性。同時，報告據(jù)此提出了以下兩個主要建議，一是藥廠應(yīng)有機(jī)會將成本效益分析報告的遞交日期滯后二年，以使其在實(shí)際使用的基礎(chǔ)上有足夠時間來收集資料；二是對PBS藥品目錄申請過程進(jìn)行全面的回顧。但行業(yè)委員會報提出的建議并沒有真正得到采納，其原因之一是政

28、府的更迭，同時也由于其提出的政策將完全改變政府的整個衛(wèi)生政策而無法實(shí)施。如將成本效益分析報告資料遞交日期滯后二年的政策，就會使澳大利亞目前的“將門關(guān)閉”(“holding the gate shut”)政策轉(zhuǎn)變?yōu)槿缤鴩倚l(wèi)生服務(wù)采納的逆選目錄(”negative list”)政策。由于醫(yī)藥行業(yè)對PBS藥品目錄申請的關(guān)注，在1999年下半年，又進(jìn)行了一次評價。由于這次評價以參議員Grant Tambling為主席，因此出版的報告名為Tamling評價，評價的主要推薦策略為增加PBS申請過程的透明度。2. 政府指南對政府的直接影響是如何確保評價所需的資金。藥物評價部門在不斷擴(kuò)大，而且經(jīng)濟(jì)分委員

29、會和PBAC工作人員也花費(fèi)了大量時間。另外，藥物經(jīng)濟(jì)的外部評價也需要投入一定的資源，因此政府面臨著如何精簡程序的辦法。政府所面臨的另一個問題是提高決策的透明度，這在1999年出版的Tabmling評價中尤為明顯。但澳大利亞國家監(jiān)測辦公室(ANAO)在1996-1997年出版的監(jiān)測報告中卻認(rèn)為由于在1995年引入了循證方法來評價申請，要求藥廠提供臨床試驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的資料，提高了藥品申請進(jìn)程的管理效率。五、PBS指南中藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的詳細(xì)內(nèi)容 在澳大利亞的指南中，對經(jīng)濟(jì)學(xué)評價有較詳細(xì)的說明，這里對指南中用紅字打印的第三部分的問題和要求列出，而其對紅字部分的說明和相應(yīng)的附錄則相應(yīng)省略。1. 申請藥

30、品及使用范圍的詳細(xì)說明1.1 藥理學(xué)分類和作用給出申請藥的商品名、在澳大利亞被批準(zhǔn)使用的名字及治療上的分類，主要的藥理作用是什么？要求列入PBS的藥物劑型（安瓿、瓶裝、緩釋片等）、濃度及包裝大小。 1.2 適應(yīng)征 列出TGA批準(zhǔn)的適應(yīng)征（或ADEC推薦的適應(yīng)征），申請PBS的適應(yīng)征。如果范圍狹窄，建議要準(zhǔn)確地表達(dá)限制的范圍，如果范圍較廣則要指明針對的主要適應(yīng)征。詳細(xì)說明澳大利亞藥物評價委員會(ADEC)推薦申請藥物所申請的適應(yīng)癥。如果TGA還沒有作最后的批準(zhǔn)，則根據(jù)ADEC的推薦進(jìn)行進(jìn)行申請。如果是這樣，則廠商必須立即提醒PBAC秘書處在推薦和最后批準(zhǔn)的適應(yīng)癥上可能會有差異。如果申請藥物不是由

31、ADEC來考慮的，則提供澳大利亞治療藥物注冊癥，并且指出TGA評價報告是否可以拿到。如果PBAC的經(jīng)濟(jì)學(xué)分委會成員對申請?zhí)岢龅倪m應(yīng)征不熟悉，則提供一份供外行看的疾病介紹將非常有必要。如果這樣做，對相關(guān)特征、疾病的后果、目前的狀況和使用方法的敘述不要超過2頁。1.3 治療方法采用怎樣的治療程序？列出劑量、每天頻率、療程和在TGA注冊資料中推薦的療程次數(shù)。1.4 協(xié)同用藥和替代療法是否還有其他藥物可以和申請藥一同作為治療的一部分，如果有，是什么藥？如果申請藥被列入PBS，是否可能減少目標(biāo)人群其他藥的用量？如果有，是什么藥？這些目標(biāo)人群人包括：(a)具有相同適應(yīng)癥的人群，或者；(2)目前治療副作用的

32、相同治療的人群。1.5 主要對照藥品在替代療法中找出主要對照藥品，并說明理由。1.6 申請藥與主要對照藥品的不同點(diǎn)申請藥和主要對照在指征、禁忌癥、注意事項(xiàng)和副作用方面的差異。2. 主要適應(yīng)癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)2.1 描述相關(guān)數(shù)據(jù)的研究策略描述臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)資料的收集方法，包括已發(fā)表的文獻(xiàn)和藥廠中未公開發(fā)表的數(shù)據(jù)。2.2 列出所有的隨機(jī)對照試驗(yàn)列出所引用的申請藥與主要對照藥品在主要適應(yīng)癥方面直接比較的隨機(jī)試驗(yàn)(配對試驗(yàn))。如果沒有，則給予說明，并列出所引用的申請藥與其它治療方法(包括安慰劑)在主要適應(yīng)癥方面的所有隨機(jī)試驗(yàn)，并且提供主要對照藥品與其它治療方法在主要適應(yīng)癥方面的所有隨機(jī)試驗(yàn)。如果申請藥

33、或主要對照藥品沒有隨機(jī)試驗(yàn)，則給予說明，并列出所有與主要適應(yīng)癥相關(guān)的非隨機(jī)試驗(yàn)研究資料。2.3 評價研究者為減少偏倚在隨機(jī)對照試驗(yàn)中所采取的措施根據(jù)2.2的內(nèi)容，列出對每一個隨機(jī)對照試驗(yàn)中減少偏倚方法的評價。2.4 隨機(jī)對照試驗(yàn)的特征根據(jù)2.2的內(nèi)容，列出每一個隨機(jī)試驗(yàn)的特點(diǎn)。2.5 隨機(jī)對照試驗(yàn)的分析根據(jù)2.2的內(nèi)容，列出每個隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果是如何分析的。2.6 隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果在申請藥和主要對照藥的自然單位下，分別列出每個試驗(yàn)（或Meta分析）中與每種患者相關(guān)產(chǎn)出的結(jié)果，以描述申請申請藥和主要對照間的差異程度。2.7 隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果的解釋根據(jù)2.6中所列的試驗(yàn)結(jié)果，指出哪一類能更好地描述申請

34、藥。A 申請藥比主要對照有明顯的臨床優(yōu)勢1) 在臨床效果上有明顯優(yōu)勢且毒性與主要對照相似或更小2) 與目前療法的效果相似但毒性更小3) 比目前療法在效果上有明顯優(yōu)勢，但毒性更大B 申請藥在療效和副作用方面都不比對照療法更差C 申請藥沒有對照療法效果好，但毒性也小將申請藥品作以上分類，有助于決定經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的適宜方法。2.8 以隨機(jī)對照試驗(yàn)為基礎(chǔ)的初步經(jīng)濟(jì)評價根據(jù)2.6中隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果，對申請藥和主要對照進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)的初步評價。3 對主要適應(yīng)癥的經(jīng)濟(jì)模型評價3.1 模擬評價的需要說明采用模擬評價的合理性。在許多場合，隨機(jī)試驗(yàn)常不能提供足夠的信息，來作為試驗(yàn)藥品對整個臨床和經(jīng)濟(jì)學(xué)表現(xiàn)判斷的依據(jù)。在

35、這種情況下，模擬經(jīng)濟(jì)學(xué)評價對PBAC將較為有用。附錄J包括了在那種情況下進(jìn)行模擬經(jīng)濟(jì)學(xué)評價能提供有用信息的建議。一個不包括模擬經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的申請將省略3中的其他內(nèi)容。3.2 在模擬評價中使用的方法描述經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的模擬類型(參見附錄H)和使用的方法。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的模擬方法并不相同，以下的方法雖然并不詳盡，但可能包括有一張或數(shù)張電子表格、決策樹分析、馬爾科夫模型、蒙特卡羅法模擬。在一個復(fù)雜的分析中，一個技術(shù)報告或申請的附件必須提供詳細(xì)的計算(包括申請主體對其的交叉引用)和使用的計算機(jī)模型的拷貝(電子表格的模型應(yīng)保存了Microsoft Excel version 5.0 格式或者保存了該軟件能讀的其他

36、格式)。藥廠也應(yīng)提供在模型中所使用的原始數(shù)據(jù)的拷貝，同時也應(yīng)作好準(zhǔn)備向藥品評價部門(PES)論證模型。這些單獨(dú)的資料將由評價人員進(jìn)行評價，但當(dāng)委員會成員要求時，也可以轉(zhuǎn)給他們。3.3 在模擬評價中的人群以多少人群為基礎(chǔ)來計算費(fèi)用和產(chǎn)出。這可能僅僅是一個假設(shè)的人群(如100個有心絞痛的典型病人，1000個年齡在40-60歲間的男性病人)。應(yīng)證明人群的定義與PBS目標(biāo)人群和臨床試驗(yàn)人群的關(guān)系是合理的。3.4 在模擬評價中的資源投入和產(chǎn)出對以上定義的人群，界定：² 投入資源的相應(yīng)類型；² 治療的最終產(chǎn)出(如有不同，則是模擬的結(jié)果)，以及² 隨訪的合適時間范圍；對于投入資

37、源和最終產(chǎn)出，要說明與第二部分內(nèi)提供的有何差異。對每一項(xiàng)不同的項(xiàng)目，應(yīng)以技術(shù)報告或附件的形式提供以下內(nèi)容：² 說明住處的來源；² 說明并證明資源利用預(yù)3.5 每一種模型評價的結(jié)果對每一種方法表述以下的模型評價結(jié)果：² 以自然單位測量的投入和產(chǎn)出；² 以錢來衡量的投入和產(chǎn)出(參見附錄I);² 投入適當(dāng)?shù)膮R總和折舊，如果包括有間接效益，則分別列出包括或不包括間接效益的結(jié)果(參見附錄I)；² 產(chǎn)出適當(dāng)?shù)膮R總和折舊。3.6 模型評價中增量分析的結(jié)果與主要對照者相比，利用試驗(yàn)藥品要取得一個增量產(chǎn)出所需的增量成本。如果試驗(yàn)藥品費(fèi)用既貴而臨床又較為

38、有效，分析將有助于掌握增加一個增量產(chǎn)生所需的成本，這一增量率(也稱為邊際率或凈率)的計算是兩種治療方法的凈費(fèi)用差異除以凈產(chǎn)出差異。 增量率的例子包括有：(1)每增加一個細(xì)菌學(xué)治療所增加的費(fèi)用；(2)每增加一個質(zhì)量調(diào)節(jié)生命年(QALY)所增加的費(fèi)用；(3)每增加一個潰瘍病人治療年所增加的費(fèi)用；(4)血壓維持在一特定水平所需增加的費(fèi)用。3.7 模型評價的敏感度分析敏感度分析在什么基礎(chǔ)上進(jìn)行？因?yàn)樵诮?jīng)濟(jì)學(xué)模型評價中必須進(jìn)行假設(shè)，因此對評價中應(yīng)用的參數(shù)進(jìn)行變動來判斷評價的敏感性就較為重要，以證明這一變動對增量成本效益率改變的影響。必須說明試驗(yàn)中每一參數(shù)和多向的敏感度分析所選擇的變動范圍的合理性，如何種

39、情況下多種參數(shù)會同時變動。對于一些結(jié)果預(yù)測擴(kuò)展的關(guān)鍵假設(shè)的模型的敏感性必須經(jīng)過較長時間的檢驗(yàn)或以最終結(jié)果為檢驗(yàn)。如果必須要考慮折舊，則可以檢驗(yàn)在不同折舊率(包括零折舊率)情況下，結(jié)論的穩(wěn)定性。如果模型中運(yùn)用的專家意見也有差異(見附錄O)，則對于不同專家的意見所引起結(jié)論的穩(wěn)定性也應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)。4. 預(yù)測利用的程度和對費(fèi)用的影響上述部分將有助于PBAC以健康收益和凈費(fèi)用的比較為依據(jù)，從全社會的角度來決定一個藥品是否能得到補(bǔ)償，但聯(lián)邦衛(wèi)生部則需要為成功的申請者提供必要的資金。因此，這一部分從政府衛(wèi)生預(yù)算的角度來幫助衛(wèi)生部考慮這些費(fèi)用上的影響，這也使PBS將其他政府費(fèi)用的影響排除在外。4.1 預(yù)測試驗(yàn)藥

40、物的利用程度預(yù)測一旦試驗(yàn)藥物被列入PBS報銷目錄后，開始2年內(nèi)的處方量。利用流行病學(xué)方法來預(yù)測適用于試驗(yàn)藥品及其對照藥品的可能病人數(shù)。如一種藥品是治療急性病的情況下，預(yù)測疾病的流行就更為合適。如果存活性可能會延長，則需要對流行率作適當(dāng)提高。分別預(yù)測PBS中每個適應(yīng)的可能病人數(shù)量并對之進(jìn)行合并，以此作為預(yù)測開始2年內(nèi)PBS處方量的依據(jù)。這些預(yù)測可以隨著市場份額的變化和市場總量的增長而進(jìn)行調(diào)整，但要說明作出這些調(diào)整的方法是合理的，同時應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)來源，包括已列入目錄或已在海外市場上市的同類藥物的市場研究數(shù)據(jù)或藥物效益數(shù)據(jù)。如果申請是屬于最小成本分析，對費(fèi)用影響最主要的考慮面是，這類藥物的總的市

41、場價值是否會增長(或者目前的增長率會加大)。4.2 預(yù)測其他藥物的替代程度預(yù)測利用其他藥物對結(jié)果的影響程度4.3 預(yù)測對PBS的費(fèi)用影響對PBS費(fèi)用的影響為：(d*sd)-(ci*si)+(ej*sj)-(fk*sk)其中：d=試驗(yàn)藥物的預(yù)計銷售量sd=PBS對試驗(yàn)藥物的每單位補(bǔ)償程度ci=導(dǎo)致試驗(yàn)藥物在PBS中競爭產(chǎn)品i的銷售量的減少si=PBS對藥物i的補(bǔ)償程度ej=與試驗(yàn)藥物合并處方并被列入PBS的藥物j的銷售量;sj=PBS對藥物j的補(bǔ)償程度;fk=用于治療藥物i的副作用的藥物k(列入PBS目錄)的銷量的減少sk=PBS對每單位藥物k的補(bǔ)償程度對每一種藥物，根據(jù)病人的共付最多有三種補(bǔ)償

42、方案：一般共付、普通安全網(wǎng)和累退共付、累退安全網(wǎng)共付。因此，根據(jù)每種共付類型的使用程度，可以對每一種藥物的不同補(bǔ)償方案給出權(quán)重。給藥物i的權(quán)重同時也應(yīng)給予藥物d，如果要給予不同權(quán)重，則必須對此有所陳述。藥物j和i應(yīng)包括1.4中陳述的一些項(xiàng)目，但如果藥品d沒有競爭對手或其主要是用來替代一個治療方案，則將沒有藥品i。如果試驗(yàn)沒有明顯的副作用或者試驗(yàn)藥品與其對照品的副作用相同，則可以省略副作用的分析。如果臨床試驗(yàn)提供的信息不足以分析副作用對PBS費(fèi)用的影響，則必須注明。分析時間范圍應(yīng)一直確定到試驗(yàn)藥品能達(dá)到一個穩(wěn)定的市場份額為止，分析在此時間期限或至少兩年內(nèi)對PBS的費(fèi)用影響，這一分析須使用同一價格

43、，不需考慮通脹因素他零折舊率。4.4 預(yù)測對政府衛(wèi)生預(yù)算的費(fèi)用影響在上述計算的基礎(chǔ)上加上以下計算預(yù)測對預(yù)算的影響：(1)加上治療藥物副作用所需的醫(yī)療費(fèi)用，如門診費(fèi)、住院費(fèi)和治療費(fèi)等；(2)減去因治療對照藥物副作用所需的醫(yī)療費(fèi)用；(3)減去治療費(fèi)，如試驗(yàn)藥品可替代的手術(shù)費(fèi)等；(4)減去試驗(yàn)藥物因減少疾病負(fù)擔(dān)所致的醫(yī)療費(fèi)用節(jié)省，如抗高血壓藥導(dǎo)致中風(fēng)的減少等。這一分析須使用統(tǒng)一的價格，使用在2.8和3.5中提出的折舊率5%，而不用考慮通脹因素。如果其時間范圍與3.4中描述的不一樣，應(yīng)陳述理由。在這部分和以往部分中的費(fèi)用應(yīng)根據(jù)實(shí)際的支付或政府意識到的實(shí)際節(jié)省費(fèi)用來計算。附錄1 藥廠向藥品報銷委員會提交

44、申請的指南摘要第一部分 PBAC的作用和責(zé)任第二部分 準(zhǔn)備PBAC申請的基本信息第三部分 申請的書寫指南1. 申請進(jìn)入PBS的藥物的詳細(xì)情況及用途；2. 對主要適應(yīng)癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)；3. 對主要適應(yīng)癥的經(jīng)濟(jì)學(xué)模型評價；4. 對使用范圍和費(fèi)用影響的預(yù)測第四部分 關(guān)于指南附：A. 對已發(fā)達(dá)文獻(xiàn)搜索的描述；B. 研究者為減少試驗(yàn)中的偏倚所采取的方法；C. 涉及到的每個試驗(yàn)的特點(diǎn)；D. 對每個試驗(yàn)結(jié)果的分析；E. 對生活質(zhì)量和效用的測量，對質(zhì)量調(diào)整生命年的估計；F. 對經(jīng)濟(jì)投入及產(chǎn)出的劃分和定義G. Meta分析方法的使用H. 經(jīng)濟(jì)評價的類型I. 估計目前的成本值和健康產(chǎn)出J. 由于不確定因素存在，可能需要建立的模型K. 中間結(jié)果和最終結(jié)果的關(guān)系L. 非隨機(jī)研究數(shù)據(jù)的使用M. 對非隨機(jī)研究的描述N. 研究者為減少非隨機(jī)研究的偏倚而采取的方法O. 專家意見附錄2 文中涉及到的縮寫索引ANAO: Australian