1、會(huì)計(jì)學(xué)1替莫唑胺的臨床應(yīng)用替莫唑胺的臨床應(yīng)用生理生理 pH 條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化自發(fā)轉(zhuǎn)化為5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺 （MTIC）Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045AIC: 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽(yáng)離子 DNA甲基化甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮陽(yáng)離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Denny BJ et al. Biochemistry 1994;33:9045SPRI, data on file口服方便，

2、生物利用度接近口服方便，生物利用度接近100%Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.重復(fù)用藥，無(wú)蓄積性毒性重復(fù)用藥，無(wú)蓄積性毒性Newlands Es et al Br J Cancer 1992;65:287-291.該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度Buclin T, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:3728-3736.Neslands ES Cancer treat Rev 1997;23:35-61.有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，有效透過(guò)血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶直達(dá)

3、腫瘤病灶 SPRI, data on fileSPRI, data on fileStupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究：研究：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗(yàn)期試驗(yàn)替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益輔助化療具有長(zhǎng)期生存獲益Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2

4、009;10(5):459-66. Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Taphoorn MJB et al. http/ published online november 17,2005. 替莫唑胺替莫唑胺同步放化療同步放化療鞏固化療鞏固化療隨機(jī)隨機(jī)單獨(dú)放療單獨(dú)放療替莫唑胺替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共天，口服，共6周；隨后周；隨后150 200 mg/m2，第，第1 5天，每天，每28天重復(fù)天重復(fù)06 10 14 18 22 26 30周周放療放療: 每天每天 30 x 200 cGY，總劑量，總劑量 60 GY研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)St

5、upp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.單獨(dú)放療單獨(dú)放療n=286替莫唑胺同替莫唑胺同步放化療步放化療n=287平均年齡平均年齡,歲歲57(2371)56(1970)男男/女女 (%)61/3964/36PS 01 vs 2 (%)88/1287/13基線使用皮質(zhì)激素基線使用皮質(zhì)激素(%)7

6、567切除手術(shù)切除手術(shù)8483僅僅活檢僅僅活檢1617Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療替莫唑胺聯(lián)

7、合放療單獨(dú)放療單獨(dú)放療n A組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0級(jí)的患者，級(jí)的患者，B組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)體力狀態(tài)為為1至至2級(jí)或大于級(jí)或大于50歲的患者，歲的患者，MMSE評(píng)分大于等于評(píng)分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的，兩組患者均為預(yù)后較好的患者患者n 兩組數(shù)據(jù)表明：兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效最大療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol.

8、2009;10(5):459-66.n C組患者為大于組患者為大于50歲，歲，MMSE評(píng)分小于等于評(píng)分小于等于26分的患者，對(duì)于此類患者來(lái)說(shuō)，預(yù)后通常不好分的患者，對(duì)于此類患者來(lái)說(shuō)，預(yù)后通常不好n 圖中圖中Kaplan-Meier曲線表明：曲線表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效患者仍有顯著療效Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet

9、Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+輔助化療的輔助化療的2年、年、3年、年、4年、年、5年年的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療的生存率均顯著優(yōu)于單獨(dú)放療n 對(duì)參加對(duì)參加EORTC 26981研究的研究的573名患者中的名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評(píng)估）的隨訪評(píng)估n 圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時(shí)，并未影響患者的生活質(zhì)量，其活質(zhì)量，其HRQOL總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變總體評(píng)分自基線無(wú)顯著改變Stupp

10、 R et al. Lancet Oncl 2005;6:937-44.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.單獨(dú)放療單獨(dú)放療n=286%替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療n=287%貧血貧血01白血球減少癥白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01血小板減少癥血小板減少癥03疲勞疲勞/ /體力狀況體力狀況69皮疹皮疹/ /皮膚科皮膚科11惡心惡心/ /嘔吐嘔吐11感染感染23視力視力11血液學(xué)

11、毒性血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R et al. N

12、Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案(5 days / 28 days)治療復(fù)發(fā)治療復(fù)發(fā)GBMWKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.s組織學(xué)證實(shí)組織學(xué)證實(shí) GBMs放療放療 亞硝基亞硝基脲化療失敗脲化療失敗sKPS 評(píng)分評(píng)分 70s無(wú)立體定向或無(wú)立體定向或近距離放療近距離放療（n=179）替莫唑胺200 mg/m2/天或150 mg/m2/天6 個(gè)月無(wú)進(jìn)個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期展生存期

13、 甲基芐肼 150 mg/m2/天或125 mg/m2/天隨隨機(jī)機(jī)化化WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.泰道（替莫唑胺）顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存泰道（替莫唑胺）顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000;83(5):588-593.WKA Yung et al,British Journal of Cancer 2000

14、;83(5):588-593.Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括（其中包括64例例GBM、9例例AA、2例例AO 、9例例LGG） TMZ 150mg/m2/d d 1-7, d 15-21,q28天天 12個(gè)周期個(gè)周期 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): GBM患者的患者的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率、總體人群的毒性個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率、總體人群的毒性Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.Antje Wick

15、et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.（95% CI,17-26周）周）Antje Wick et al.Journal of Clinical Oncology 2007;25(22):3357-3361.l 無(wú)機(jī)會(huì)性感染和毒性死亡無(wú)機(jī)會(huì)性感染和毒性死亡l 總計(jì)總計(jì)1313名（名（14.4 %14.4 %）患者出現(xiàn)）患者出現(xiàn)4 4 級(jí)血液學(xué)毒性級(jí)血液學(xué)毒性l 4 4 級(jí)血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋級(jí)血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋 巴細(xì)胞減少和巴細(xì)胞減少和血小板減少，未見血小板減少，未見4 4 級(jí)貧血級(jí)貧

16、血血液學(xué)毒性發(fā)生情況血液學(xué)毒性發(fā)生情況 SPRI, data on fileStupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.n A組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)為體力狀態(tài)為0級(jí)的患者，級(jí)的患者，B組為小于組為小于50歲、歲、WHO體力狀態(tài)體力狀態(tài)為為1至至2級(jí)或大于級(jí)或大于50歲的患者，歲的患者，MMSE評(píng)分大于等于評(píng)分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的，兩組患者均為預(yù)后較好的患者患者n 兩組數(shù)據(jù)表明：兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到與單獨(dú)放療相比，替莫唑胺同步放化療對(duì)預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效最大療效Stupp