1、大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病發(fā)展現(xiàn)狀摘要阿糖胞昔作為治療兒童急性髓性白血病的化學治 療藥物的主要藥物之一，其作用機制得到深入研究。近年來, 隨著大劑量阿糖胞昔在急性髓性白血病化療過程中的廣泛 應用，其高濃度依賴性毒副作用日益嚴重。如何選用最佳劑 量及療程是大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病的關 鍵問題。本文將對大劑量阿糖胞昔治療兒童急性髓性白血病 的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。關鍵詞急性髓性白血??；兒童；大劑量阿糖胞昔中圖分類號r733. 71：文獻標識碼a 文章編 號1673-7210 (2011) 08 (a) -008-02current situation of high-dose c

2、ytarabine inmyeloid leukemiatreatment of children with acutehu jingwen, yu yalian, huang jiazhenchina medical universityclinical medicineliaoning province,department (sevenyears system),shenyang 110004, chinaabstract cytarabine is used as one of the main durgs to treat the acute myeloid leukemia and

3、 its mechanism of action has been investigated further the superiority of high-dose cytarabine has been thought highly in the recent years, but the adverse effects can not be avoided. this paper will review the current situation of high-dose cytarabine in treatment of children with acute myeloid leu

4、kemia._key words acute myeloid leukemia； childhood； high-dose cytarabine白血病是兒童最常見的惡性血液腫瘤，我國15歲以下 小兒每年患白血病的發(fā)病數(shù)估計有15 000例，90%為急性 白血病，其中急性髓性白血?。╝ml）占兒童白血病的30%1。 隨著近30年醫(yī)學的進步，通過長期序貫聯(lián)合化療，大多數(shù) 患兒可以獲得完全緩解（cr）,其中aml的長期無病生存率 可以40%以上2。大劑量阿糖胞昔（hd-ara-c）是目前治 療aml有效手段之一。現(xiàn)將hd-ara-c治療兒童急性髓性白 血病的發(fā)展現(xiàn)狀作一綜述。1 aml診斷標準aml

5、確診主要依靠骨髓涂片檢查和細胞組織化學2。多 數(shù)患兒骨髓有核細胞增生活躍，明顯活躍或極度活躍，原始 和幼稚細胞30%, 一般多在50%以上，極個別可能增生低下 或不見幼稚細胞，再結合臨床表現(xiàn)和病史進行綜合分析。血 象、骨髓象、細胞免疫學等實驗室檢查有助于進一步確診aml 及aml分型。2 aml治療手段目前治療aml以化療和干細胞移植為主。aml的化療方 案的選擇要依據(jù)患兒年齡、全身狀況、既往病史和既往藥物 治療史而定。目前各家公認的兒童aml誘導緩解化療方案為 ia、dae、ma、ta、ha、vm26+ara-c、hd-ara-c 等。緩解 后治療目前主要采用hd-ara-c單用或聯(lián)合蔥環(huán)類

6、，m-amsa, vp-16d等化療方案。對于aml的干細胞移植治療，多數(shù)人主 張cr后進行骨髓移植，其中異基因骨髓移植效果最好，但 hla配型限制，難以尋找合適的供髓者。而自體骨髓移植用 于沒有合適hla的患兒，但自體骨髓移植復發(fā)率較高。3 hd-ara-c在aml治療中的作用阿糖胞昔(ara-c)是嚨唳抗代謝藥，是治療兒童急性 白血病使用的藥物之一。目前對于ara-c作用機制的研究表 明，ara-c的抗細胞代謝作用在于其活性代謝產物ara-ctp (三磷酸阿糖胞昔)能夠抑制脫氧核糖核酸聚合酶的活性， 為s期特異性藥物。hd-ara-c與常規(guī)劑量ara-c相比，主要通過提升藥物血 濃度，提高

7、兒童難治型惡性血液腫瘤的遠期療效。常規(guī)劑量 的ara-c靜脈應用時，所達血漿峰濃度為0.51.0 umol/l, 而hd-ara-c血漿濃度可高達20200卩mol/l0當ara-c血 漿濃度510 umol/l時還可通過單純彌散機制進入細胞 內。殘留白血病細胞對常規(guī)劑量的ara-c耐藥是因其存在跨 膜轉運障礙，使ara-c進入細胞內減少和增加使ara-c轉化 為阿糖尿昔的胞囉噪/脫氧胞11 密唳脫氨酶活性，致使其在血 液中分解加速，影響其細胞毒作用。hd-ara-c通過產生滲透 濃度增加白血病細胞的攝入，并激活胞囉噪/脫氧胞11 密噪激 酶使細胞內的磷酸化濃度增加，達到克服耐藥的目的4-5

8、o 國外的臨床藥理學實驗表明ara-c進入體內后在肝臟脫氨酶 的作用下失活，在使用hd-ara-c后，肝臟脫氨酶活性達到 飽和狀態(tài)，這就使ara-c失活減少，從而使ara-c達到有效 藥物濃度6 omorra等7報道hd-ara-c也可通過血腦屏障, 使腦脊液中ara-c的濃度明顯提高，且腦脊液中的脫氨酶活 性低，可以是長時間維持ara-c的濃度穩(wěn)定，起到防治cnsl 的作用。4 hd-ara-c在治療過程中的使用aml的化療過程分為初始誘導治療和緩解后治療。其中, 初始誘導治療又分為誘導化療和鞏固治療兩個階段。目前臨 床使用ara-c治療aml,在誘導化療階段，仍采用紅比霉素 (daunor

9、abicin) 2與常規(guī)劑量ara-c聯(lián)合應用，然后在 鞏固階段采用hd-ara-c化療方案。鞏固治療全部結束后，獲得緩解的患兒，頭2年內建議 每月檢查全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)，其后的5年內建議每 3個月檢查1次。一般不推薦定期行骨髓檢查，若發(fā)現(xiàn)血細 胞計數(shù)異常時可再行骨髓檢查8。5 hd-ara-c在aml治療中的問題患兒因存在不良核型以及骨髓增生異常的較多，多藥耐 藥的發(fā)生率也相對較高，所以增大ara-c用量可以解決耐藥 問題。但是當hd-ara-c在體內達到有效治療時，其細胞毒 性和髓外毒性也相應增加，例如骨髓抑制，并發(fā)感染，神經 系統(tǒng)毒性，消化道反應，藥物熱，皮疹，腎毒性，角膜炎和 阿

10、糖胞昔綜合征5, 9-10等各種毒副作用隨之出現(xiàn)，并嚴 重影響aml的預后療效和長期無病生存率。6目前國內外對hd-ara-c在aml治療問題的解決方法ara-c在化療過程中，常規(guī)使用劑量是100300 mg/m2o hd-ara-c在aml治療中的使用劑量及相應使用療程是解決問 題的關鍵，王耀平等11和祝輝等6報道每次1 g/m2, 1 次/12 h的大劑量ara-c可達到有效濃度，且能降低藥物的 毒副作用。國外曾有報道，其大最耐受劑量是3 g/m2, 1次 /12h,而衛(wèi)鳳桂等12報道應用的ara-c總劑量達108 g/m2,是目前國內外報道的最大劑量。也有研究表明，由 于初治時原發(fā)耐藥的

11、白血病細胞少，故hd-ara-c誘導緩解 治療效果并不優(yōu)于常規(guī)劑量ara-c,但在完全緩解后的長期 治療過程中，體內產生獲得性耐藥的白血病細胞亞群，因而 hd-ara-c在全緩解后的強化治療過程中使用更加合理13。7展望在臨床上治療aml廣泛使用以dae作為誘導方案，以大 劑量ara-c鞏固治療為主。使用hd-ara-c治療aml的最佳 劑量并降低藥物毒副作用是目前研究的重點。如何科學合理 地利用分子生物學等檢測手段監(jiān)測aml個體化治療時 hd-ara-c藥物血濃度，也是解決藥物所引起不良反應的主要 方法之一。近年來有關研究猜想ara-c的相關代謝酶dck和 cda的活性表達，可以作為調整hd

12、-ara-c藥物血濃度有效參 考指標14 o針對個體差異，來制訂合適的臨床ara-c用藥 劑量，發(fā)揮最好療效，減少或避免藥物的毒副作用。同時， 人們也應注重患兒的生存質量及心理健康?？傊谥委焹?童aml過程中，如何在合適的化療階段使用hd-ara-c的最 佳劑量是我們亟待解決的課題。參考文獻1 王躍平兒童急性白血病診治進展j.實用醫(yī)院臨 床雜志,2007,4(6):33-38.2 竺曉凡，陳曉娟.對兒童白血病化療的再認識j.國 際兒科學雜志,2009, 36 (5): 443-445.3 臧晏.兒童急性白血病的化學治療j.臨床藥物治 療雜志,2004,2(4):1-3.4 peters w

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