1、電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應 繼發(fā)性惡性腫瘤和放射相關(guān)癌的發(fā)生 ric研究的困難 ric的生物學基礎 ric的遺傳學背景 ric的相關(guān)因素 電離輻射誘發(fā)的癌腫 電離輻射誘發(fā)的肉瘤輻射 致癌危險性的對策smn second malignant neoplasmric radiation-induced carcinogenesis radiation-induced cancerstanford 醫(yī)學中心boston聯(lián)合治療中心ia-iiia hd, rc, 15-20年追蹤死于 hd 41%-45% 心血管疾病12%-16% smn 26%-29%流行病學證據(jù)流行病學證

2、據(jù)臨床證據(jù)臨床證據(jù) 照射后25年中，smn的發(fā)生幾率為2.6%-12.1% 乳腺癌放射治療后對側(cè)乳房ric rr 3.0-5.8 青春期女性hd，mf， ric乳腺癌 rr 75 肺非目的性照射后 10年，同側(cè)ric肺癌 rr 8.1 15年，對側(cè)ric肺癌 rr 2.8 stanford 1507例hd 15年，smn 17.63.1% 其中實體瘤smn 13.23.1%1.電離輻射是一種弱致癌性因素2.誘導發(fā)生smn的潛伏期很長 白血病 4-9年皮膚癌25年頭頸部癌20-25年甲狀腺癌超過15年乳腺癌15年軟組織肉瘤10-20年ric研究的困難研究的困難3.對較自然發(fā)生率稍高一些的ric

3、危險度推測的相對性4.生存狀態(tài)中同時存在的其他致癌因素使ric長期觀測復雜化5.患者基因型可能存在的先天遺傳學缺陷和療后機體免疫狀態(tài)不同程度的改變成為ric研究的重要背景6.腫瘤患者生理病理狀態(tài)中同時存在的其他異常和合并癥可能掩蓋了smn的表現(xiàn)。7.影響ric危險度的宿主及物理因素很多，但所知不多。8.回顧性研究普遍存在有方法學上的缺欠，結(jié)論相對紛紜。ric的生物學基礎的生物學基礎1.ric的發(fā)生是一個多因素、多步驟的復雜轉(zhuǎn)化過程功能表現(xiàn)性突變gain of function mutation 功能喪失性突變loss of function mutation ric機制主要是抑制子的失能2.電

4、離輻射可能通過loh而成為ric的促發(fā)因素loh提示癌癥發(fā)生的一種區(qū)域易感性放射誘發(fā)loh wtp53乳腺上皮細胞，照射2gy/次15次 p53 表達() dna序列檢驗等位基因喪失loh細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 移植上述細胞于小鼠，100%誘發(fā)腫瘤3.ric機制可理解為低幾率誘導轉(zhuǎn)化效應和高幾率細胞殺滅效應復合的結(jié)果c3h/10t1/2細胞，1.5gy照射 劑量的分割和延時，導致轉(zhuǎn)化的幾率的上升ric的遺傳學背景的遺傳學背景 某種意義上來說，基因型的遺傳學缺某種意義上來說，基因型的遺傳學缺 陷與陷與ric的發(fā)生有更重要的相關(guān)性的發(fā)生有更重要的相關(guān)性1.遺傳學缺陷導致腫瘤高危發(fā)生的易感性f pids

5、惡性腫瘤幾率15%-25%f aids 16000例腎移植患者資料 nhl 32倍 肝膽癌 30.4倍 膀胱癌 5.5倍宮頸癌 4.7倍 肺癌 2.4倍f kinlen報告 腎移植nhl rr 58.6(尤cns)鱗癌23惡性黑色素瘤8基底細胞癌1.22.遺傳學缺陷導致smn發(fā)生率的上升f美國多所醫(yī)療中心 視網(wǎng)膜母細胞瘤(rb) smn5年累積發(fā)生率非遺傳型 rb 5.03.0%遺傳型 rb51.06.2%曾放射治療者58.38.9%未放射治療者26.510.7%f hawkins報告 兒童腫瘤放射治療后存活者累積骨肉瘤的發(fā)生率遺傳型rb患兒 7.2%非rb兒童腫瘤 0.5%f 9170例兒童

6、腫瘤治療后存活20年累積骨smn發(fā)生率 2.8rb患兒 14.1ewing肉瘤 22.13.遺傳易感性基因致體細胞突變 隱性癌癥基因 乳腺癌 brca-1 brca-2 結(jié)腸癌 msh-1 msh-2 apc dcc 惡性黑色素瘤 cdk2 腎細胞癌 rcc4.腫瘤相關(guān)基因遺傳缺陷的沿續(xù)傳遞f乳腺癌家族攜帶突變brca-1(定位17q21) 70歲時乳腺癌累積危險度85%f遺傳型rb(40%)，常染色體隱性遺傳，攜帶 rb基因(定位13q141)缺失或突變fwilms瘤兒童，攜帶有11p13(wt1)和11p15基因突變li報告 療后 20年 累積smn幾率 66%breslow報告15年后

7、累積smn發(fā)生率1.6%ric的相關(guān)因素的相關(guān)因素fry推測每照射一個cgy劑量 可能使ric的危險度上升 0.024-0.05潛在發(fā)生ric危險的相關(guān)因素宿主因素輻射物理因素同期暴露的其他致癌因素宿主因素宿主因素1.年齡年齡 兒童或青少年腫瘤，成功治療25年存活者累積smn發(fā)生率為2.6%-12.1%年齡因素的生物學含義年齡因素的生物學含義：機體組織和器官需要順應機體不同生理發(fā)育階段的內(nèi)分泌環(huán)境而進行增殖和分化，但也因此成為相應組織發(fā)生轉(zhuǎn)化和癌變在不同階段差異性的依據(jù)。ric乳腺癌的乳腺癌的rr隨受到照射時年齡的上升而下降從青春期到30歲年齡段女性hd患者放射治療后 有最高ric乳腺癌發(fā)生的

8、危險性bhatia報告 483例16歲女性hd，rtchemochemo.smn乳腺癌rr 10歲 1 1 0 - 1 6 歲 6.7hancock. 885例 15歲 rr 136 30歲 rr0.7aisenberg 女性hd 19歲 rr 56 20-29歲 7.0 30歲 0.9swerdlow. 2085例 ric乳腺癌rr 2.5 其中25歲者 14.42.性別性別 ric有相似的病理類型分布和危險度 parker 頭頸部照射后ric的分布，59為男性3.基因型基因型 已發(fā)生過一個癌癥的患者有更高于普已發(fā)生過一個癌癥的患者有更高于普通人群再患同一種癌或另一惡性腫瘤的可能性通人群再患

9、同一種癌或另一惡性腫瘤的可能性 buiatti 追蹤19252例肺、胃、乳腺、結(jié)直腸癌患者，463例(2.4%)發(fā)生了另一惡性腫瘤4.組織體積組織體積 ric最常見的組織型為軟組織肉瘤5.照射后時間的延續(xù)照射后時間的延續(xù) hd治療后發(fā)生ric乳腺癌的平均時間為15（4-20）年hancock 女性hd照射后，ric乳腺癌 追蹤 15年 rr 2.015年 rr 13.66.宿主同時暴露于其他致癌因素宿主同時暴露于其他致癌因素 hancock hd放射治療ric乳腺癌 rr 0.8 加用加用mopp化療者化療者 rr 6.3肺非目的性照射后10年 ric肺癌 rr 8.1 其中吸煙者其中吸煙者

10、16.6 不吸煙者 6.7 放射物理因素放射物理因素1.總照射劑量 低let射線 低劑量水平 相應于高危ric隨總劑量的增加，射線的殺滅效應趨于主導boice 41109例乳腺癌 放射后4年 對側(cè)ric乳腺癌幾率 2.7 照射量 2gy rr 1.54 4gy rr 2.35女性女性hd， mf照射，照射，ric乳腺癌危險度乳腺癌危險度 tinger報告40gy rr 2.6 40gy rr 6.2bhatia報告20-40gy 相對于20gy rr 5.92.照射的劑量方式 低低let射線射線 劑量的分割和延時，使ric的危險度下降 但很低劑量時，ric誘導效應上升 高高let射線射線 劑量

11、的分割和延時使ric危險度上升3.劑量率 低低let射線射線 n c r p 輻 射 率 由 112cgy/hr. 降到1.75cgy/hr. ric效應曲線的斜率逐步下降 高高let射線射線 劑量率效應不明顯4.劑量體積和劑量分布5.放射線質(zhì) 不同質(zhì)射線與ric效應相應的 rbe尚未建立電離輻射誘發(fā)的癌腫電離輻射誘發(fā)的癌腫 幾乎可致各種受照射組織發(fā)生轉(zhuǎn)化 幾乎可誘導發(fā)生各種類型的腫瘤 最常見的是結(jié)締組織肉瘤 上皮型以乳腺癌和肺癌常見 ric實體腫瘤的幾率為ric白血病的5倍 ric較同型自然發(fā)生的腫瘤具有更高的致死性 某些特征表現(xiàn)某些特征表現(xiàn) 自然發(fā)生乳腺癌 ric乳腺癌位于中央?yún)^(qū) 20%

12、40%-50%同期兩側(cè)罹病0.3%-3.0%21%異期雙側(cè)罹病7%-12%29%頭頸部照射后頭頸部照射后ric 潛伏期10-25年，照射劑量可以很低(2-6gy) seydel 1464例 ric幾率 1.6% parker 2151例 smn危險度 2.5/年1000人 boysen 714例 smn幾率11.3% 相對危險度 2.4 lawson 喉部照射后，ric幾率 10% 腦組織照射后，常見ric腦脊膜瘤和高分級 星形細胞瘤睪丸惡性腫瘤療后追蹤睪丸惡性腫瘤療后追蹤可發(fā)生食道、肺、結(jié)直腸、膀胱等多種smnglanzmann報告，發(fā)生率5.5%moller報告，危險度1.2-2.3 其中

13、 白血病2.4 軟組織肉瘤3.0骨髓受到低于失活劑量的照射可致惡性轉(zhuǎn)化骨髓受到低于失活劑量的照射可致惡性轉(zhuǎn)化潛伏期10年，10年后rr下降，15年回復常態(tài)storm報告，放射相關(guān)anll rr 3.5curtis報告，放射相關(guān)anll rr 2.4smn白血病的發(fā)生，化療是更強的誘發(fā)因素化療是更強的誘發(fā)因素swerdlow報告 hd治療相關(guān)白血病 rr 16.0 其中僅接受放射治療rr 2.5hd療后療后smn的發(fā)生的發(fā)生 swerdlow 2846例，療后15年 smn發(fā)生率，兒童9，成人11-12 rr 其中 結(jié)腸 3.2 肺3.8 甲狀腺 9.4 骨15.2 tucker 1507例，療

14、后15年 smn發(fā)生率 17.63.1% 其中 實體腫瘤 13.23.1% 白血病 10年 3.30.6% nhl15年 1.60.7%乳腺癌治療后乳腺癌治療后對側(cè)對側(cè)ric乳腺癌的危險性乳腺癌的危險性 文獻報告，rr 3.0-5.8 lavey 無轉(zhuǎn)移乳腺癌 療后10年資料 arrrs407例8.74.2s+c226例1.71.1s+r140例3.32.1s+r+c308例1.40.5電離輻射誘發(fā)的肉瘤電離輻射誘發(fā)的肉瘤ras radiation-associated sarcomaris radiation-induced sarcomaprs postradiation sarcomar

15、is發(fā)生的年齡域很寬 (3-81歲)ris的發(fā)生率，一般報告1%兒童腫瘤療后25年 smn累積發(fā)生率 12% 其中接受過放射治療者 17%storm 19470例原位癌，24970例宮頸癌30年 smn幾率 64/年10000人，rr 1.9 照射范圍內(nèi)smn， 42為肉瘤 ris常見組織型為高分級骨肉瘤 和惡性纖維組織細胞瘤(mfh) 潛伏期 cahan 1948年提出5年以上的判斷標準 robinson 1.2年 murray 1.9年，最長50年 kim ris軟組織肉瘤 12(3-40)年 ris骨肉瘤 11(4-27)年 huvos ris骨肉瘤 10.5(3.5-33)年 ris的

16、發(fā)生與照射劑量相關(guān) 高量高高量高危危 lesg報告 9170例癌癥，療后2年ris骨肉瘤0.7%其中 10gy rr 0.6 60gy rr 38.3murray報告，ris平均劑量 48gy ris的臨床預后，明顯為差ris診斷依據(jù)診斷依據(jù)1.ris發(fā)生區(qū)域，于照射前病理學和/或影像學均無已存在肉瘤的證據(jù)2.ris明確為與原治療腫瘤不同的病理診斷3.ris發(fā)生于5%等劑量線范圍以內(nèi)4.有相對為長(10-20年)的潛伏期，但不拒絕暫短潛伏期(2年)的可能ris危險性的對策總則危險性的對策總則 嚴格放射線的應用 消除各種協(xié)同因素 對于潛在smn的長期存活者進 行適宜的醫(yī)療監(jiān)視hd治療后治療后ri

17、c乳腺癌的監(jiān)視乳腺癌的監(jiān)視 乳房自我檢查的意義 積極的影像學檢查和必要的活檢 hd治療后8年，每6個月一次的體檢，每年一次影像學檢查；或25歲時拍攝 乳腺基線片，每6個月一次的體檢，每 2-3年一次影像檢查，40歲以后每年一次化學預防的嘗試化學預防的嘗試 成熟期前誘導閉經(jīng)狀態(tài) tamoxifen， raloxifene hd治療期間實施卵巢激素阻斷 口服避孕藥物 lhrh/gnrh“陰影問題陰影問題”的普遍存在的普遍存在 化療藥物有更強的smn潛在危險 乳腺癌根治術(shù)后，局部結(jié)構(gòu)的淋巴水腫是 誘發(fā)血管肉瘤的原因 膀胱外翻癥，實施輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù), 致吻合位置結(jié)腸腺癌 潛伏期22年 幾率 9.9/1000 自然發(fā)生率 9.9/100，000 ziffren報