白血病的分類與診斷 概述Introduction 白血病是一類起源于造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病其克隆中白血病細(xì)胞失去進(jìn)一步分化成熟的能力而停滯在細(xì)胞發(fā)育的不同階段 特征 骨髓中異常的原始細(xì)胞大量增生 阻礙正常血細(xì)胞的生成 導(dǎo)致貧血和血小板減少 在形態(tài)學(xué)上有多種變異 每種亞型均有獨(dú)特的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征 分類Classification 急性和慢性白血病是由發(fā)病的時(shí)間來(lái)決定嗎 急性白血病 細(xì)胞生長(zhǎng)快速通常還伴有分化障礙 其中的惡性腫瘤細(xì)胞往往是非常原始的細(xì)胞 慢性白血病 增殖池中的細(xì)胞能夠成熟和分化 但是有凋亡障礙 其中的惡性腫瘤細(xì)胞往往是比較成熟 起病時(shí)間的早晚不能決定白血病的性質(zhì) 某些急性白血病起病隱匿 例如淋巴細(xì)胞性白血病 發(fā)病情況Epidemiology 白血病占癌癥發(fā)病率的5 在我國(guó)白血病發(fā)病率約為2 76 10萬(wàn)在惡性腫瘤死亡率 居第6位 M 第八位 F 在兒童及35歲以下的成人居第一位急性白血病比慢性白血病約5 5 1 發(fā)病情況Epidemiology 性別及年齡 男性發(fā)病率略高于女性 1 81 1 成人急性白血病以AML多見 80 兒童中以ALL較多見 80 85 CML隨著年齡的增長(zhǎng)而發(fā)病率逐漸升高 CLL發(fā)病在50歲后才明顯增多區(qū)域及人種 我國(guó)發(fā)病率與亞洲國(guó)家相近 低于歐美國(guó)家 我國(guó)慢淋少見 而歐美常見 占白血病25 骨髓增生異常綜合征 淋巴瘤 多發(fā)性骨髓瘤最后可能會(huì)進(jìn)展至白血病 其它因素 病因和發(fā)病機(jī)制Etiology Pathogenesis 病毒感染電離輻射化學(xué)物質(zhì)遺傳因素其他血液病 染色體畸變機(jī)體免疫功能缺陷 惡性細(xì)胞增殖 白血病 急性白血病 定義Definition 急性白血病是造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病 發(fā)病時(shí)骨髓中異常的原始細(xì)胞 Blast 大量增殖并廣泛浸潤(rùn)肝 脾 淋巴結(jié)等各種臟器 使正常造血抑制 主要表現(xiàn)為肝脾和淋巴結(jié)腫大 貧血 出血 繼發(fā)感染和多種臟器受壓迫或功能異常等 正常骨髓中含有各系的原始細(xì)胞 它們是造血的祖細(xì)胞 progenitor 或前體細(xì)胞 precursor 各系的子細(xì)胞或成熟均來(lái)源這些細(xì)胞 白細(xì)胞的原始細(xì)胞 Blast 在概念上不同于正常的原始細(xì)胞實(shí)質(zhì)上應(yīng)該稱之為白血病細(xì)胞 Leukemiccell 無(wú)論形態(tài)上還是在功能上均不同于正常原始細(xì)胞 他們均有腫瘤細(xì)胞的一般特性 轉(zhuǎn)移性和無(wú)限制生長(zhǎng)性 急性白血病的FAB分類 M5 M6 急性非淋巴細(xì)胞白血病 急性淋巴細(xì)胞白血病 L1 M3 M4 L2 Sub01 M1 M2 L3 M7 M0 免疫學(xué)標(biāo)志 髓細(xì)胞早期分化抗原 CD34 CD33 CD13 HLA DR髓細(xì)胞晚期分化抗原 CD15 CD14 CD11b CD11cT細(xì)胞標(biāo)志 CyCD3 CD7 CD2及CD5 CD3非T細(xì)胞標(biāo)志 CyCD22 CD19 CD10 CD20 CD24 白血病的MIC分型 M 形態(tài)學(xué) morphology I 免疫學(xué) immunolgy C 細(xì)胞遺傳學(xué) cytogenetics M 分子生物學(xué) molecularbiology 做到MIC或MICM分型已經(jīng)是現(xiàn)代白血病診斷和治療的基本要求 M0 微分化型 UndifferentiatedLeukemia 骨髓象 原始細(xì)胞在光鏡下類似L2型細(xì)胞 核仁明顯 胞漿透明 嗜堿性 無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體 髓過(guò)氧化物酶 MPO 及蘇丹黑B陽(yáng)性細(xì)胞 3 在電鏡下MPO M0 微分化型 UndifferentiatedLeukemia 免疫表型 可表達(dá)髓系分化抗原CD13 CD33 CD11b的一種 淋巴系抗原通常為 但有時(shí)表達(dá)無(wú)系列特異性未成熟標(biāo)志CD34 TdT HLA DR遺傳學(xué) 常見5q 7q 注意 該亞型僅憑形態(tài)學(xué)診斷誤診率較高 M1 未分化型 AcutemyeloblasticLeukemiawithimmaturecells 未分化原粒 型 型 占骨髓非幼紅細(xì)胞的90 以上 至少3 細(xì)胞為MPO 免疫表型 CD13 CD33 染色體核型 8 5 7 M2 部分分化型 AcutemyeloblasticLeukemiawithsomematurecells 原粒細(xì)胞占骨髓非幼紅細(xì)胞的30 89 單核細(xì)胞 20 其他粒細(xì)胞 10 M2a型即M2型M2b型 特點(diǎn)為骨髓中原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多 但以異常的嗜中性中幼粒細(xì)胞為主 其核常有核仁 有明顯的核漿發(fā)育不平衡 此類細(xì)胞 30 染色體核型 t 8 21 q22 q22 AML1 ETO M2a 部分分化型 M2b 中幼粒細(xì)胞白血病 M3 急性早幼粒細(xì)胞白血病 AcutepromyelocyticLeukemia 骨髓中以多顆粒的早幼粒細(xì)胞為主 此類細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中 30 M3a 粗顆粒 M3v 變異型 細(xì)顆粒免疫表型 CD13 CD33 HLA DR 染色體核型 t 15 17 t 11 17 t 5 17 分子標(biāo)記 PML RARa M3 早幼粒細(xì)胞白血病 M4 急性粒 單核細(xì)胞白血病 AcutemyelomonocyticLeukemia 骨髓中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30 以上 各階段粒細(xì)胞占30 80 各階段單核細(xì)胞 20 M4a 原始和早幼粒細(xì)胞為主 原幼單 20 M4b 原幼單細(xì)胞為主 原始和早幼粒細(xì)胞 20 M4c 原始細(xì)胞既有髓系 又有單核系特征M4EO 粗大而圓的嗜酸顆粒及染色較深的嗜堿的細(xì)胞 占5 30 NEC 染色體核型 inv del 16 q22 CBFB MYH11 M4a 原粒和早幼粒細(xì)胞為主型 M4b 原幼單核細(xì)胞為主型 M4c 原粒 單核細(xì)胞難分型 M4EO 伴嗜酸粒細(xì)胞增多型 M5 急性單核細(xì)胞白血病 AcuteMonocyticLeukemia 骨髓中非紅系細(xì)胞中原單 幼單及單核細(xì)胞 80 M5a 原始單核細(xì)胞 80 M5b 原始單核細(xì)胞 80 免疫表型 CD13 CD33 HLA DR CD14 染色體核型 11q23 MLL M5a 急性單核細(xì)胞白血病 M5b 急性單核細(xì)胞白血病 骨髓中幼紅細(xì)胞 50 非紅系細(xì)胞中原粒 或原始單 幼稚單核細(xì)胞 30 免疫表型 glycophorin M6 急性紅白血病 AcuteErythroleukemia M7 急性巨核細(xì)胞白血病 AcuteMegakaryoblasticLeukemia 骨髓中原始巨核細(xì)胞 30 電鏡下PPO 免疫表型 CD41a CD42 CD61 ALL L1 原始和幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞 直徑 12 m 為主 原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞 直徑 12 m 為主 ALL L2 原始和幼淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主 大小均一致 細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡 胞漿嗜堿性 染色深 ALL L3 臨床表現(xiàn) 起病急緩不一四大主要表現(xiàn) 貧血 Anemia 正細(xì)胞正色素性發(fā)熱 Fever 口腔炎 牙齦炎 咽峽炎常見 G 最常見出血 Hemorrhage 為死亡的主要原因之一 以皮膚粘膜為主器官和組織浸潤(rùn) Infiltration 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病以ALL最常見 實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryFeatures 血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)免疫學(xué)檢查染色體和基因改變CNS L的實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)檢查在白血病診斷中的作用典型血象顯示貧血 血小板及白細(xì)胞質(zhì)與量的改變?cè)谥車谐霈F(xiàn)急性白血病細(xì)胞是診斷急性白血病的重要依據(jù) 血常規(guī)能診斷白血病嗎 血象PeripheralBlood 血象PeripheralBlood WBC 數(shù)量可增多 減少和正常 疾病晚期多增高高白細(xì)胞性白血病非白血性白血病 外周血白細(xì)胞不增高 沒有原幼細(xì)胞RBC 不同程度的正常細(xì)胞性貧血 少數(shù)可以紅細(xì)胞大小不等 可找到幼紅細(xì)胞BPC 約50 的患者血小板低于60 109 L 晚期血小板往往極度減少 增生度 多數(shù)病例骨髓象有核細(xì)胞顯著增多 低增生性急性白血病 10 AML形態(tài)學(xué) 胞體較大 核漿比例增加 核的形態(tài)異常 如切跡 凹陷 分葉等 染色質(zhì)粗糙 排列紊亂 核仁明顯等 Auer小體較常見于急粒白血病細(xì)胞漿中 M4和M5細(xì)胞漿中有時(shí)亦可見到 但不見于ALL診斷標(biāo)準(zhǔn) 白血病性原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞的30 以上 骨髓象MorphologyofBoneMarrow 常見白血病的細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)Histochemicalstaining 免疫學(xué)檢查Immunology 區(qū)別急淋與急非淋白血病區(qū)別T細(xì)胞和B細(xì)胞急淋白血病急淋白血病的亞型確診雙表型或雜合型白血病 免疫學(xué)檢查在白血病診斷和治療中的作用 常見染色體和基因特異改變Cytogenetics MolecularMarks 腦脊液壓力增高 20cmH2O白細(xì)胞數(shù) 0 01 109 L蛋白質(zhì) 450mg L糖定量減少涂片中可找到白血病細(xì)胞 金標(biāo)準(zhǔn) CNS L的實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷 癥狀和體癥 BRT 骨髓檢查 增生活躍 增生低下 BMBiopsy 幼紅細(xì)胞 ANC 50 50 Blast ANC Blast NEC 30 30 30 30 AML MDS M6 NEC M1M2M4M5 骨髓增生異常綜合征某些感染引起的白細(xì)胞異常巨幼細(xì)胞貧血再生障礙性貧血及特發(fā)性血小板減少性紫癜 鑒別診斷 MDSRAEB RAEB T 共同點(diǎn) 外周血中有原始和幼稚細(xì)胞 全血細(xì)胞減少和染色體異常鑒別點(diǎn) 兩系以上病態(tài)造血骨髓中原始細(xì)胞不到30 某些感染引起的白細(xì)胞異常 類白血病反應(yīng) 共同點(diǎn) 白細(xì)胞增高 可有幼稚細(xì)胞鑒別點(diǎn) 原發(fā)病 重癥感染的表現(xiàn)白細(xì)胞一般低于50 109 L 幼稚細(xì)胞為中晚幼粒傳染系單核細(xì)胞增多癥 EB病毒感染 血中有異淋 但形態(tài)與原始細(xì)胞不同血清中嗜異性抗體效價(jià)逐步上升病程短 可自愈 巨幼細(xì)胞貧血 共同點(diǎn) BM中幼紅細(xì)胞增多特點(diǎn) 巨幼樣變 幼核漿老 鑒別點(diǎn) 骨髓中原始細(xì)胞不增多幼紅細(xì)胞PAS反應(yīng)常為陰性 AA ITP 共同點(diǎn) 血象與白細(xì)胞不增多性白血病和非白血性白血病可能混淆鑒別點(diǎn) 再障有造血系統(tǒng)萎縮現(xiàn)象 骨髓象檢查有明確診斷 治療 急性白血病的治療已有顯著進(jìn)展 成人AML和ALL完全緩解率分別達(dá)60 85 和72 77 5年無(wú)病生存率分別達(dá)30 45 和50 原因支持治療的完善 感染的防治 血制品的使用發(fā)病機(jī)制的逐漸明確 聯(lián)合化療 髓外白血病的預(yù)防及治療 殘余病灶的檢測(cè)和治療 新藥的開發(fā)與應(yīng)用 抗耐藥治療等新的治療措施的應(yīng)用 HSCT 免疫治療 靶向治療等 慢性粒細(xì)胞血病 臨床表現(xiàn) 各年齡均可發(fā)病 以中年最多見男性略多于女性起病緩慢 早期常無(wú)自覺癥狀癥狀代謝亢進(jìn) 乏力 低熱 多汗或盜汗 體重減輕左上腹墜脹 器官浸潤(rùn)脾大常最為突出 治療后病情緩解時(shí) 脾往往縮小 但病變發(fā)展會(huì)再度增大 約半數(shù)患者有肝腫大部分患者有胸骨中下段壓痛和骨骼疼痛當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時(shí)可以眼底靜脈充血及出血 病程演變 慢性期 可持續(xù)1 4年加速期 加速期可維持幾個(gè)月到數(shù)年急性變期 為慢性白血病的終末期 預(yù)后極差 往往在數(shù)月內(nèi)死亡 加速期 臨床表現(xiàn) 發(fā)熱 虛弱 體重下降 脾迅速腫大 胸骨和骨骼疼痛 逐漸出現(xiàn)貧血和出血 對(duì)原來(lái)有效藥物變?yōu)闊o(wú)效實(shí)驗(yàn)室檢查血或骨髓原始細(xì)胞 10 外周血嗜堿性粒細(xì)胞 20 不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增高除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常 急性變期 原始細(xì)胞危象 臨床表現(xiàn) 與急性白血病相似實(shí)驗(yàn)室檢查血或骨髓原始細(xì)胞或原淋 幼淋或原單 幼單 20 一般為30 80 外周血中原粒 早幼粒細(xì)胞 30 骨髓中原粒 早幼粒細(xì)胞 50 出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)多數(shù)病例的急性變向急粒變發(fā)展 20 30 為急淋變 偶有單核細(xì)胞 巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變 實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryFeatures 血象骨髓象細(xì)胞化學(xué)免疫學(xué)檢查染色體和基因改變CNS L的實(shí)驗(yàn)室檢查 血象PeripheralBlood WBC數(shù)量 明顯增高 常超過(guò)20 109 L 疾病早期多在50 109 L以下 晚期明顯升高分類 粒細(xì)胞增多 可見各階段粒細(xì)胞 以中性中幼 晚幼和桿狀核細(xì)胞居多 原始細(xì)胞一般為1 3 不超過(guò)10 嗜酸嗜堿性粒細(xì)胞增多 疾病早期血小板多在正常水平 部分患者增多 晚期血小板漸減少 并可出現(xiàn)貧血 增生度 明顯至極度活躍分類 以粒細(xì)胞為主 粒紅比例可增至10 50 1 中性中幼 晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增多 原粒細(xì)胞不超過(guò)10 嗜酸 嗜堿性粒細(xì)胞增多 紅系細(xì)胞相對(duì)減少 巨核細(xì)胞正?；蛟龆?晚期減少組化 NAP活性減低或呈陰性反應(yīng) 治療有效時(shí)NAP活性可恢復(fù) 疾病復(fù)發(fā)時(shí)又下降 合并細(xì)菌性感染時(shí)可稍升高 骨髓象MorphologyofBoneMarrow CML慢性期 出現(xiàn)大量未成熟的粒細(xì)胞 CML特征性標(biāo)志是出現(xiàn)Ph染色體 占90 以上 t 9 22 q34 q11 形成BCR ABL融合基因 其編碼的蛋白為P210 P210具有較強(qiáng)的酪氨酸活性 導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖 Ph染色體可見于粒 紅 單核及巨核細(xì)胞中 慢粒白血病急變過(guò)程中可有其它異常 如 8 額外的Ph染色體或17號(hào)染色體長(zhǎng)臂的等臂染色體等 細(xì)胞遺傳學(xué)改變 診斷 根據(jù)脾大 血液學(xué)改變 Ph染色體陽(yáng)性可診斷對(duì)于臨床上符合C