心血管系統(tǒng)疾病的生物化學(xué)檢驗(yàn) 1 掌握 心血管系統(tǒng)疾病常用生物化學(xué)檢驗(yàn)指標(biāo) 臨床生化檢驗(yàn)指標(biāo)在心血管疾病診治中的應(yīng)用熟悉 心臟的結(jié)構(gòu)與功能 心血管疾病的病理生理機(jī)制了解 心型脂肪酸結(jié)合蛋白 缺血修飾性白蛋白 本章教學(xué)要求 2 第一節(jié)概述 3 心血管系統(tǒng)的主要功能是通過心臟周期性的收縮和舒張 推動(dòng)血液在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)沿著一定的方向周而復(fù)始的流動(dòng) 以便將氧氣 營養(yǎng)物質(zhì) 激素等運(yùn)送到機(jī)體各器官組織 同時(shí)將組織器官的代謝產(chǎn)物及二氧化碳運(yùn)送到適當(dāng)?shù)钠鞴?如肝 腎 肺 進(jìn)行處理或排出體外 心臟和血管一旦出現(xiàn)問題 就會給病人帶來嚴(yán)重后果 甚至危及生命 4 一 心臟的結(jié)構(gòu)和功能 5 冠狀動(dòng)脈 供給心臟血液的動(dòng)脈 起于主動(dòng)脈根部 分左右兩支 行于心臟表面 心絞痛 心肌梗死 6 血液循環(huán) 7 8 肌絲滑行理論 肌凝蛋白 心肌的收縮通過粗細(xì)肌絲在肌節(jié)內(nèi)的相互滑動(dòng)而發(fā)生 9 10 11 心臟功能分級 I級 患者患有心臟病 體力活動(dòng)不受限制 平時(shí)一般活動(dòng)不引起疲乏 心悸 呼吸困難或心絞痛 級 心臟病患者的體力活動(dòng)稍受限制 休息時(shí)無自覺癥狀 但一般體力活動(dòng)出現(xiàn)上述癥狀 級 心臟病患者體力活動(dòng)顯著受限 小于平時(shí)一般活動(dòng)即引起上述的癥狀 級 心臟病患者體力活動(dòng)能力完全喪失 休息狀態(tài)下出現(xiàn)心衰的癥狀 體力活動(dòng)后加重 12 二 心血管疾病的病理生理機(jī)制 一 動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病 動(dòng)脈粥樣硬化 atherosclerosis AS 多因素導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚 變硬 彈性減弱和管腔縮小 病變動(dòng)脈壁內(nèi)層形成很多黃色粥樣的斑塊 局部出現(xiàn)脂質(zhì) 復(fù)合糖類的積聚 易形成血栓 纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著 動(dòng)脈的退化和鈣化 AS的病理機(jī)制 AS是多因素綜合作用的復(fù)雜過程 脂質(zhì)深入學(xué)說血管內(nèi)膜損傷學(xué)說血栓形成學(xué)說 13 14 急性冠脈綜合征 acutecoronarysyndrome ACS UAP和AMI統(tǒng)稱 UAP 血栓部分阻塞AMI 血栓完全阻塞冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定 繼而破裂導(dǎo)致血栓形成 二 急性冠脈綜合征 15 三 心力衰竭 心力衰竭 HF 是由心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病所導(dǎo)致的心室充盈和射血功能受損的一組臨床綜合征 屬于心功能不全 臨床表現(xiàn)為呼吸困難 疲乏和水腫 在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的過程當(dāng)中 大量的體液調(diào)節(jié)因子參與其中 重要的有 1 精氨酸加壓素2 內(nèi)皮素3 細(xì)胞因子4 鈉尿肽 包括心房鈉尿肽 ANP 腦鈉尿肽 BNP 和C型鈉尿肽 CNP 心衰時(shí) 血漿ANP和BNP水平升高 其升高程度與心衰嚴(yán)重程度正相關(guān) 可作為評定心衰進(jìn)程和判斷預(yù)后的指標(biāo) 16 四 心肌病 由各種原因引起的一組非均質(zhì)的心肌病變 主要表現(xiàn)為心臟不適當(dāng)?shù)姆屎窕驍U(kuò)張 心肌病常伴隨心肌損傷 最終可導(dǎo)致心衰或死亡 cTn ANP等標(biāo)志物水平在一定程度上反映了疾病的嚴(yán)重程度 17 五 高血壓 是一種以體循環(huán)動(dòng)脈收縮期和 或 舒張期血液持續(xù)升高為主要特點(diǎn)的全身性疾病 長期高血壓可導(dǎo)致心肌肥厚 小動(dòng)脈壁 腔比增加 高血壓常伴隨一系列的代謝功能紊亂 包括腎功能異常 脂代謝異常 血糖 電解質(zhì)異常 18 六 心肌再灌注及再灌注損傷 P245 血流灌注 單位時(shí)間內(nèi)流入器官內(nèi)的血液量 再灌注 AMI發(fā)生后采取緊急的溶栓和介入治療 目的是及時(shí)恢復(fù)血液灌注 減輕心肌損傷 稱為再灌注 再灌注損傷 有時(shí)再灌注反而會加重心肌損傷和功能障礙 稱為再灌注損傷 19 再灌注及再灌注損傷的生化檢驗(yàn)指標(biāo)Mb cTnT cTnI CK MB的變化 溶栓或介入治療90分鐘后 再灌注成功者由于恢復(fù)血液供應(yīng) 缺血區(qū)積聚的標(biāo)志物迅速?zèng)_洗入血 因此會觀察到心肌損傷生物標(biāo)志物提前出現(xiàn)迅速上升和下降的沖洗峰 若實(shí)施再灌注后 心肌損傷標(biāo)志物出現(xiàn)顯著而持續(xù)的新升高 表明再灌注損傷 20 21 第二節(jié)心血管疾病的生化檢驗(yàn) 一 心肌酶 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST乳酸脫氫酶LD及其同工酶肌酸激酶CK及其同工酶 22 一 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 人體內(nèi)AST分子量約100kD 在心肌中含量最高 因此而具有相對心肌分布特異性 AMI發(fā)生后6 12h血液中AST始出現(xiàn)升高 24 48h達(dá)峰值 若無再損傷發(fā)生 5 7d恢復(fù)正常水平 23 因其體內(nèi)分布廣泛 多種器官病變均可致血中水平升高 特異性不高 此外 紅細(xì)胞亦富含AST 輕度溶血即可致AST水平非病理性顯著升高 AST診斷AMI的特異性僅53 AST分子較大 AMI發(fā)生6 12h后血清AST水平才出現(xiàn)升高 24h左右才達(dá)峰值 遠(yuǎn)不能滿足盡早干預(yù) 恢復(fù)有效血液灌注的要求 現(xiàn)在建議不再用AST作為心肌損傷標(biāo)志 臨床意義及評價(jià) 24 二 乳酸脫氫酶及其同工酶 羥丁酸脫氫酶 HBDH 其活性相當(dāng)于LD1和LD2 25 臨床意義 由于分子較大 AMI等心肌損傷發(fā)生后 8 12h血中LD及LD1始出現(xiàn)升高 3d左右達(dá)峰值 8 12d緩慢恢復(fù)正常 LD1主要分布于心肌 因此 心肌損傷時(shí)血中LD以LD1為主 并由此導(dǎo)致LD2的相對比例下降 出現(xiàn)LD1 LD2 1的比值反轉(zhuǎn) flippedLDisoenzymeratio 特點(diǎn) 26 評價(jià) 不能滿足AMI早期診斷需要 血中升高出現(xiàn)時(shí)間較遲 同工酶譜檢測周期較長 特異性低 分布廣泛 紅細(xì)胞LD同工酶譜與心肌相似 溶血亦可表現(xiàn)為LD1 LD2 1比值反轉(zhuǎn) LD活性診斷AMI的特異性僅53 LD1 LD2反轉(zhuǎn)特異性亦僅85 90 不適宜用作再灌注標(biāo)志 不提倡以LD及其同工酶作為心肌損傷標(biāo)志 27 三 肌酸激酶及其同工酶 CK及其同工酶的組織分布組織總酶活性 U g CK MMCK MBCK BB骨骼肌250098 9 1 1 0 06 腦5550 2 7 97 3 心臟47378 7 20 1 3 骨骼肌里幾乎都是CK MM腦中CK BB含量明顯高于其他組織心肌是唯一含CK MB較多的器官 28 AMI后4 6h血清CK水平可增高于參考范圍上限 約24h達(dá)峰值 若無再梗死或其他損傷 2 3天恢復(fù)至正常水平在診斷AMI上 CK及CK MB廣泛應(yīng)用 診斷性能優(yōu)于AST和LD及其同工酶 為避免漏診現(xiàn)推薦入院時(shí) 3 6 9h各測定一次 臨床意義及評價(jià) 29 AMI發(fā)生后6 36h CK MB敏感性為92 96 在無典型心電圖改變和 或梗死性心絞痛的患者 約80 可觀察到CK及CK MB升高 有助于診斷 其升高幅度和梗死面積有一定相關(guān)性 可用于再灌注和再梗死的判斷 紅細(xì)胞中無CK及CK MB 不受溶血干擾 臨床意義及評價(jià) 30 二 心肌蛋白 心肌肌鈣蛋白T心肌肌鈣蛋白I肌紅蛋白心型脂肪酸結(jié)合蛋白B形利鈉肽及B型利鈉肽原N端肽 一 心肌肌鈣蛋白 cTn 31 心肌肌鈣蛋白 cardiactroponin cTn 為心肌細(xì)肌絲上結(jié)合Ca2 觸發(fā)興奮 收縮耦聯(lián)的調(diào)節(jié)蛋白 cTn由3種亞單位蛋白組成 Ca2 結(jié)合亞單位C cTnC cTn抑制亞單位I cTnI 與細(xì)肌絲原肌球蛋白聯(lián)結(jié)的cTn亞單位T cTnT cTnI和cTnT分子量較小 主要構(gòu)成細(xì)肌絲的結(jié)構(gòu)蛋白成分存在 僅少量 3 6 游離存在于胞漿中 心肌損傷后3 6h血中始可檢測到有診斷意義的升高 可能為胞漿中的游離部分逸出 隨著細(xì)肌絲結(jié)構(gòu)破壞 cTnI cTnT持續(xù)釋放至血中 約24 48h達(dá)峰值 cTnT約在5 10d恢復(fù)正常 而cTnI則因?yàn)樵谘写蟛糠忠詂TnI cTnC或cTnI cTnC cTnT二或三聚體形式存在 消除緩慢 需10 14d恢復(fù)正常 32 33 心肌肌鈣蛋白T cTnT 血清cTnT分子量為37kD 大多數(shù)在細(xì)胞質(zhì)中以復(fù)合物的形式存在于細(xì)肌絲上 只有6 8 以游離的形式存在于心肌細(xì)胞的胞質(zhì)中 當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí) cTnT便釋放入血 因此cTnT濃度變化對診斷心肌缺血損傷的嚴(yán)重程度有重要價(jià)值 34 檢測方法 化學(xué)發(fā)光免疫法 參考區(qū)間 cTnT 0 1ug L 35 臨床意義 1 cTnT是目前公認(rèn)的診斷急性心肌梗死的最佳確定性標(biāo)志物 2 在判斷微小心肌損傷方面也有價(jià)值3 用于溶栓后再灌注的判斷 90分鐘優(yōu)于CK MB和Mb 4 用于判斷急性心肌梗死大小 36 心肌肌鈣蛋白I cTnI TnI有三種 慢骨骼肌TnI sTnI 快骨骼肌TnI fTnI 和血清TnI cTnI cTnI分子量為22kD 在心肌細(xì)胞胞漿中約3 以游離的形式存在 97 與心肌結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合 當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí) 游離型cTnI迅速釋放入血 隨后結(jié)合型緩慢釋放入血 因此cTnI在血中較早出現(xiàn)并維持較長時(shí)間 37 檢測方法 化學(xué)發(fā)光免疫法 參考區(qū)間 cTnI 0 03ug LAMI診斷的out off值為0 5ug L 38 臨床意義 1 cTnI是一個(gè)十分敏感和特異的AMI標(biāo)志物 2 用于溶栓后再灌注的判斷 30 60分鐘優(yōu)于CK MB和Mb 3 可敏感地測出小灶可逆性心肌損傷的存在 39 應(yīng)用評價(jià) cTnT和cTnI的共同特點(diǎn) 1 cTnT和cTnI為心臟特有 特異性和敏感度高于CK 不僅能檢測出AMI 而且能檢測微小損傷 如不穩(wěn)定性心絞痛 心肌炎 2 有較長的窗口期 在血清中存在的時(shí)間 有利于診斷遲到的AMI和不穩(wěn)定性心絞痛 心肌炎的一過性損傷 40 應(yīng)用評價(jià) cTnT和cTnI的共同特點(diǎn) 3 雙峰的出現(xiàn) 易于判斷再灌注成功與否 4 肌鈣蛋白血中濃度和心肌損傷范圍有較好的相關(guān)性 如胸痛發(fā)作 小時(shí)后 血中肌鈣蛋白濃度正?？膳懦毙孕募」Ｋ?在損傷發(fā)生6小時(shí)內(nèi)敏感度較低 對確定是否早期使用溶栓療法價(jià)值較小 6 由于窗口期長 診斷近期發(fā)生的再梗死效果較差 二 肌紅蛋白 Mb 41 Mb為存在于橫紋肌 骨骼肌和心肌 胞漿中的一種氧轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 約占橫紋肌細(xì)胞中蛋白的2 分子量僅17 8kD 因Mb在心肌中含量較豐富 存在于胞漿中 分子量較小 故心肌損傷早期即可大量漏出入血 在AMI發(fā)生2h后 血中Mb水平即可增高于參考范圍上限 6 9h達(dá)峰值 如無再梗死發(fā)生約24 36h內(nèi)即降至正常 42 檢測方法 化學(xué)發(fā)光免疫法等 參考區(qū)間 Mb 男性28 72ug L女性25 58ug L 43 臨床意義 1 Mb是至今出現(xiàn)最早的AMI標(biāo)志物 2 用于判斷再灌注是否成功 3 能用于判斷再梗死4 胸痛發(fā)作2 12小時(shí)內(nèi) Mb陰性可排除AMI 5 特異性差 但如結(jié)合碳酸酐酶III 可提高特異性 6 窗口期太短 AMI發(fā)作16h后測定易出現(xiàn)假陰性 44 三 B型鈉尿肽及B型鈉尿肽原N端肽 BNP和NT proBNT由前BNP BNP原 在血中等摩爾生成 均可反映BNP分泌狀況 但BNP半壽期僅20min 血中濃度低 易降解失去抗原性 導(dǎo)致假性降低 因此 提倡檢測NT proBNT 檢測方法 化學(xué)發(fā)光免疫法等 45 參考區(qū)間 BNP 100pg LNT pro BNP 75歲450pg L 臨床意義 BNP NT pro BNP 是預(yù)測心力衰竭發(fā)生危險(xiǎn)性及判斷心力衰竭的單個(gè)較佳的標(biāo)志物 BNP NT pro BNP 正常可排除心力衰竭的存在 46 三 其他 一 C 反應(yīng)蛋白 C 反應(yīng)蛋白 CRP 是一種能與肺炎鏈球菌的細(xì)胞壁C多糖發(fā)生反應(yīng)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白 超敏C 反應(yīng)蛋白 hs CRP 是檢測靈敏度更高的CRP檢測試驗(yàn) hs CRP最低檢測限達(dá)0 1mg L hs CRP多采用其特異性單克隆抗體的定量免疫學(xué)檢測方法 包括免疫濁度法 ELISA法 放射免疫法等 2 0mg L 47 檢測方法 參考區(qū)間 hs CRP可用于AS危險(xiǎn)性評估 3 0mg L為高危 若hs CRP 10mg L 則可能存在其他急性炎癥 應(yīng)在控制后重新測定 48 臨床意義 目前大多認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用hs CRP與TC HDL C值預(yù)測未來冠狀事件發(fā)生的相對危險(xiǎn)性是目前進(jìn)行冠心病危險(xiǎn)評估的最佳模型 高敏C反應(yīng)蛋白與血脂聯(lián)用提高對冠心病危險(xiǎn)的預(yù)測 49 50 二 同型半胱氨酸 HCY HCY是蛋白質(zhì)代謝過程中的代謝產(chǎn)物 正常時(shí) 血液中的HCY在酶和維生素B6 葉酸存在下參與機(jī)體轉(zhuǎn)硫基 轉(zhuǎn)甲基過程 并被降解為半胱氨酸 轉(zhuǎn)換為部分蛋白質(zhì) 當(dāng)機(jī)體新陳代謝出現(xiàn)障礙時(shí) HCY因無法降解而在體內(nèi)聚集 導(dǎo)致同型半胱氨酸