抗菌藥物在ICU的應(yīng)用原則,2,要點(diǎn),ICU合理使用抗菌藥物的重要性抗菌藥物PK-PD參數(shù)與臨床指導(dǎo)意義抗菌藥物的應(yīng)用原則,3,抗菌藥物,抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過(guò)去50年來(lái)細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來(lái)的一個(gè)潛在問(wèn)題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。,4,耐藥菌的出現(xiàn),MRS耐苯唑西林，對(duì)Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬(wàn)古霉素的腸球菌VRSA耐萬(wàn)古霉素的金葡菌ESBL產(chǎn)生超廣譜-Lac酶的KPN和EcoAmpC持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動(dòng)桿菌,5,不合理應(yīng)用抗菌藥的后果,另?yè)?jù)報(bào)告：我國(guó)每年約20萬(wàn)例死于藥物不良反應(yīng)，其中40%系濫用造成；我國(guó)每年約3萬(wàn)兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95%以上由于應(yīng)用了氨基糖苷類藥；1998年統(tǒng)計(jì)我國(guó)僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費(fèi)RMB7億。,6,警惕,濫用抗生素使用不當(dāng)無(wú)指征預(yù)防使用抗生素窄譜還是廣譜抗生素療程的影響用藥劑量、次數(shù),合理應(yīng)用抗生素！,7,治療勝算概率,病情的分層?起始正確?把握使用時(shí)間?,8,臨床抗感染治療,經(jīng)驗(yàn)性治療（初始治療）針對(duì)性治療（抗病原微生物治療）,9,初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則,ICU患者的特殊狀況區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)聯(lián)合治療的必要性,10,ICU患者的特殊狀況,原發(fā)病的治療與控制；伴隨有器官功能不全存在；免疫抑制；激素治療；感染的嚴(yán)重程度；既往抗生素使用。,11,抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化,藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD),12,抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)知識(shí),藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的基本概念藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原則PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義,13,藥代學(xué)特點(diǎn),藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時(shí)變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律(ADME)；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時(shí)間感染部位,時(shí)間-血漿濃度變化曲線,14,血藥濃度-時(shí)間曲線,15,藥物分布的參數(shù),表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度（Co）計(jì)算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結(jié)合率。,16,藥物分布的特點(diǎn),藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結(jié)合程度對(duì)藥物Vd會(huì)產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。,17,蛋白結(jié)合率與藥物的毒性,當(dāng)抗菌藥物血濃度過(guò)高時(shí)，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會(huì)降低。兩種藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。血清白蛋白過(guò)低(22.5g)時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會(huì)降低。,18,藥效學(xué)特點(diǎn),盡管藥物動(dòng)力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時(shí)間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對(duì)病原菌的影響。這個(gè)缺點(diǎn)被80年代發(fā)展起來(lái)的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學(xué)。藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。,19,評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的主要指標(biāo),評(píng)價(jià)抗菌藥物療效時(shí)，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān),20,抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù),血藥濃度-時(shí)間曲下面積（AUC）；藥物的達(dá)峰濃度（Cmax）；AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值；TMIC；AUCMIC；抗生素后效應(yīng)（PAE）。,21,PK/PD原則根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類,第一大類：時(shí)間依賴型一旦濃度達(dá)到一個(gè)閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對(duì)穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍處此類代表藥物：內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬(wàn)古霉素。,22,與時(shí)間依賴型有關(guān)的PK/PD參數(shù),與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是TMIC，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。,23,PK/PD原則根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類,第二大類：濃度依賴型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長(zhǎng)，而這個(gè)延長(zhǎng)的傾向也與其濃度相關(guān)。此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,24,24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint,Antibioticconcentration,MIC,Time,PK/PD原則濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),25,PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義,提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性,26,根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值,27,舉例,氨基糖苷類的傳統(tǒng)給藥方案將日劑量分2次-3次，根據(jù)PAE理論改為1次給藥，既可提高峰濃度，又可顯著降低谷濃度及其在體內(nèi)的蓄積，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，這種新方案既可提高療效，又可減輕其耳、腎毒性。治療指數(shù)較窄的藥物，應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以使治療更安全、有效。,28,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。不能有效控制的混合感染。不能有效控制的嚴(yán)重感染。需長(zhǎng)時(shí)間治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌感染。降低毒性大的抗菌藥物劑量。,29,聯(lián)合用藥注意事項(xiàng),聯(lián)合用藥時(shí)宜選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合，抗菌譜應(yīng)盡可能廣，如青霉素類、頭孢菌素類等其他內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合，兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合。聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。,30,療程,抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小時(shí)。但是，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、骨髓炎、深部真菌感染、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。,31,病歷討論,患者，男，31歲，因一天前飲酒后突發(fā)左上腹部劇烈疼痛2小時(shí),伴惡心、嘔吐一次,于2008年4月5日入消化內(nèi)科，入院查體：心肺（），腹部肌緊張，上中腹偏左處壓、叩痛明顯，反跳痛（+），腸鳴音弱。X線：心肺（），血常規(guī)：WBC13.8109/L，中性粒細(xì)胞85%;血尿淀粉酶正常。,32,病歷討論,入院后予禁食、解痙、制酸等對(duì)癥處理。經(jīng)處理患者腹部疼痛無(wú)緩解，次日體溫持續(xù)升高，最高達(dá)39.3，給予頭孢匹胺抗感染治療。第二天患者病情加重，發(fā)熱腹痛仍無(wú)好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)呼吸淺快，鼻塞吸氧SpO290%。查體：左肩胛下角第8肋以下叩診呈濁音，左肺呼吸音減弱。血常規(guī)WBC23.2109/L，中性粒細(xì)胞91.6%。轉(zhuǎn)ICU。,33,問(wèn)題,病人的診斷？下一步的檢查項(xiàng)目？抗感染的初始治療？,34,胸部CT,左肺可見(jiàn)滲出病灶及支氣管征，左側(cè)壓縮性肺不張；腹部盆部CT僅提示脂肪肝。,35,胸部CT,雙側(cè)胸腔積液（以左側(cè)為著）。,36,病人體溫,37,目前診斷,肺部感染;胸腔積液(原因待查)。,38,初始抗生素治療,莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療。血尿淀粉酶反復(fù)檢查均為陰性，腹部體征不明顯，除外急腹癥可能，開(kāi)始少量進(jìn)食流質(zhì)飲食。,39,病例討論,7號(hào)病人體溫高達(dá)39，左側(cè)胸痛，無(wú)咳嗽、咳痰。雙肺未聞干濕羅音X光片示：左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液。胸腔中等量積液的原因？,40,X光片示,左肺感染，左側(cè)胸腔中等量積液，胸腔中等量積液的原因？,41,4月8日CT,42,目前診斷,肺部感染;胸腔積液(原因待查);肺血管栓塞不能排外。,43,核磁血管造影成像,44,胸腔穿刺,10號(hào)體溫37.3-38.8,血象仍高.雙肺未聞干濕羅音.為減輕患者氣促癥狀，明確病因，在B超引導(dǎo)下行胸腔穿刺引流，引出棕色膿性液體，胸水常規(guī)示渾濁（有沉淀）、李凡它（+）、細(xì)胞數(shù)9.22109/L（中性63%淋巴37%），胸水生化示總蛋白36.6g/L葡萄糖0.5mmol/L氯92.4mmol/L。,考慮膿胸，自發(fā)性食管破裂可能,45,食道碘油造影（自發(fā)性食管破裂）,46,治療的調(diào)整,莫西沙星0.4gQd、頭孢哌酮舒巴坦鈉2gQ12h治療；嚴(yán)格禁食；TPN+EPN；經(jīng)治療調(diào)整后，患者發(fā)熱有所好轉(zhuǎn)，體溫波動(dòng)于36.538.5，血WBC逐漸降低，疼痛有所減輕。,47,治療的調(diào)整,經(jīng)過(guò)上述處理后，患者于14號(hào)體溫恢復(fù)正常，左側(cè)胸腔引流液減少，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC10.38109/L，中性粒細(xì)胞71%。,48,4月9日細(xì)菌學(xué)報(bào)告,胸水：未檢出抗酸桿菌；血培養(yǎng)：72小時(shí)培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。藥敏:環(huán)丙沙星、頭孢哌酮敏感。T體溫波動(dòng)于36.538.5，WBC13.2109/L，中性粒細(xì)胞85.3%。疼痛有所減輕。,49,4月18日細(xì)菌學(xué)報(bào)告,胸水：口腔鏈球菌（氨芐青霉素、萬(wàn)古霉素、頭孢吡肟、頭孢噻肟、青霉素鉀敏感）；14日-19日體溫、血象正常；20日停用莫西沙星。23日將頭孢哌酮舒巴坦鈉調(diào)整為1gQ8h，并加用大扶康0.4Qd預(yù)防真菌感染。,50,4月25日細(xì)菌學(xué)報(bào)告,26日患者出現(xiàn)低熱